《肾性骨病基础知识》PPT课件.ppt

罗盖全产品培训 肾性骨病 罗盖全产品培训（肾性骨病） n疾病背景知识 n罗盖全的临床应用 n罗盖全肾科市场现状 n罗盖全肾科推广策略 疾病背景知识-肾性骨病 n肾性骨病的定义、分类 n肾性骨病的病因及发病机理 n肾性骨病的临床表现 n肾性骨病的诊断 n肾性骨病(甲旁亢SHPT骨病)的处理原则 肾性骨病又称 肾性骨营养不良 （Renal Osteodystrophy ROD) n是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病 是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。 n当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。 当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD nROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型 骨病。 肾性骨病-分类 n高转化骨病又称甲旁亢骨病，主要以甲状旁腺分泌 亢进及骨形成增加为特征，其骨细胞增生活跃，骨转 化率增高。 n低转化骨病包括软骨病和动力缺陷性骨病，其特点 是骨转化率和矿化率均降低。 n混合性骨病由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可 正常或降低，交织骨样组织与板层骨样组织共存，总 骨量变化不定。 肾脏病变 GFR 1羟化酶活性 肾小管排PO43- 1，25（OH）2D3 血PO43- 肠道钙吸收 血Ca 骨矿化不良 PTH 骨软化病 继发性甲旁亢 动员骨Ca入血 肾性骨营养不良 肾性骨病-病因及发病机理 维生素D代谢异常 磷酸盐代谢异常 肾性骨病-临床表现 软骨病骨疼痛，肌无力 纤维性骨炎 自发性骨痛，PTH持续升高 皮肤搔痒皮内钙沉积，尿毒症毒素 迁徙性钙化 钙磷乘积70 肾性骨病-临床表现 n血钙：血钙浓度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低 转化骨病中则正常或正常偏高。 n血磷：晚期肾衰患者的血磷升高。 n血碱性磷酸酶：包括总血碱性磷酸酶和骨特异性血碱性磷酸酶两 种，前者主要反映骨骼与肝脏碱性磷酸酶的活性，在高转化和混 合性骨病中明显升高，低转化骨病患者多正常，但易受肝功能影 响。后者由成骨细胞分泌，在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作 用，对诊断各型骨病具有很高的价值。 n血清骨钙素：反应成骨细胞活性； n血PTH：全段PTH分泌后分解成氨基（N）端和羧基（C）端片段 ，测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大。 n血1.25-(OH)2D3：肾衰时血1.25-(OH)2D3浓度下降。 肾性骨病-诊断 n慢性肾衰患者合并骨痛等临床症状 n血液检查 n低钙 n高磷 niPTH nAKP nX-线检查 n骨活检 肾性骨病-自然病程 n透析前骨病： 透析前肾性骨病主要类型是混合性骨病，并且甲旁亢骨病是肾性骨病的最 早表现之一。 n血液透析 肾性骨病随血液透析而加重，严重骨病的发生率随血透时间延长而增高。 长期血透患者混合性骨病发生率为45-80%，甲旁亢骨病发生率为5-30% ，低转化骨病为5-25%。 n持续性非卧床性腹膜透析 持续性非卧床性腹膜透析与血液透析在骨病的演化方面无显著差异。 n肾脏移植 肾移植成功后骨病的表现有赖于移植前的骨代谢状态，移植及其治疗造 成的新因素。 甲旁亢（SHPT）骨病的处理原则 n控制血磷 n维持血钙在正常水平，减少钙磷，防止高血钙 n控制甲状旁腺过度增生与分泌VitD3的合理使用 n甲状旁腺手术切除与局部注射治疗 肾性骨病-治疗原则 降低血磷 1、限制饮食中磷的摄入：每日摄入量控制于800-1000mg以内 2、磷的结合剂的使用：主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标 范围者 n含钙的磷结合剂，如碳酸钙、醋酸钙等，并于餐中服用，以最大程度发 挥降血磷的作用。（为防止高血钙，由含钙的磷结合剂提供的总钙量不 应超过1500mg，包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg。） n有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂，有条件可选择不含钙的磷结合剂 ，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸镧等。 n如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷（7mg/dl）,可短期（3 4周）使用含铝的磷结合剂，然后改用其它制剂。 3、充分透析：增加透析对磷的清除，有助于控制透析间期的血磷水平 。 纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙 n低血钙 n补充含钙制剂 nVitD3 n相对高的含钙透析液 n高血钙： 当血钙10.5mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗 n减少钙盐摄入 n减少与停用含钙制剂 n减少与停用活性VitD制剂 n使用低钙透析液（1.25mmol/L） 活性维生素D的合理应用 nSHPT应早期监测，早期治疗 nCKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要 选用不同的治疗方法。 n以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合 适的目标范围，避免不良反应。 HO OH CH2 CH3 CH3 H CH3 CH3 OH 25 1 罗盖全的化学结构 （-）维生素D的来源 化学成分：1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇 分子式：C27H44O3 分子量：416,65 维生素D的来源 罗盖全_化学结构带来的优势 罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D3 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3 （罗盖全） 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3 25羟化酶1羟化酶 1 ,(OH) D3 普通VitD3 25-(OH)D3 吸收 （二）罗盖全 药代动力学特性 口服后很快被吸收, 2-6小时达血药 浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高 9-10 小时 1,24,25(OH)2D3 , 其他 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出 半衰期 代谢产物 排泄 罗盖全药代动力学特性 6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 -(OH) D3后药代动力学比较 罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po 罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度 半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1 -(OH) D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40% h 1，25（OH）2D3对SHPT治疗作用机制 n直接作用 降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合 成与分泌 增加甲状旁腺维生素D受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性， 恢复钙调定点正常 n间接作用 促进肠钙吸收 ，纠正低钙血症，反馈抑制PTH分泌 n对骨作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗， 调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛 nCKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围 （3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） n治疗前纠正钙、磷水平异常，使CaXP180umol/L PTH：平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml) n患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：0.25ug -0.5ug /天 n观察个月 n定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等 Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936 血清Ca，PTH，AKP和P浓度变化 罗盖全组安慰剂组 参考范围起始结束起始结束 Ca(mmol/l ) 2.2-2.62.30 (2.20-2.40) 2.50 (2.40-2.63) 2.40 (2.30-2.40) 2.30 (2.51-2.33)a,b PTH(ug/L) 0.601.33 (0.54-2.39) 0.98 (0.43-1.97)a 0.94 (0.63-1.58) 1.37 (1.06-2.61)a AKP(U/L)60-180201 (151-297) 155 (140-200)c 209 (142-351) 200 (127-291)d P(mmol/L)0.8-1.61.60 (1.38-1.73) 1.60 (1.38-1.90) 1.40 (1.25-1.73) 1.40 (1.20-1.70) 结果 a,c: p 0.01,每组起始与结束值比较； b,c: p 0.01,比较罗盖全组结束时相应值 骨活检组织学变化 安慰剂组：任何骨指标无改善，且所有病例骨内纤维化更明显 罗盖全组：骨内膜纤维化指数、骨形成、骨重吸收指标均有改善 骨矿化指标（四环素荧光带）增强 类骨质容量减少，骨密度增加 未见无力型骨病发生 结论 在密切监控血清钙的情况下，低剂量罗盖全能保持或恢在密切监控血清钙的情况下，低剂量罗盖全能保持或恢 复透析前复透析前CRFCRF患者的骨代谢而对肾功能无损害效应患者的骨代谢而对肾功能无损害效应 透析前早期罗盖全治疗对移植前后肾性骨病的影响 n目的 评价罗盖全在肾衰患者透析前早期应用的临床价值 n方法 入选者为30名同卵双生肾衰患者 分为两组，共分三个阶段治疗 第一阶段为随机对照研究，分别给予罗盖全0.37ug/日和安慰剂治疗 第二阶段为对照研究结束后直到移植开始，均给予罗盖全治疗，给药总 量分别为224ug和165ug 第三阶段为移植后随访阶段，两组均停止接受罗盖全治疗 研究期间分别检测各时期的血钙、PTH及骨内纤维化评分 Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540 结果（1） 透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者的高甲状旁腺激素水平 早期接受罗盖全治疗组，相对于较晚开始罗盖全治疗组，PTH得到显著缓和 并维持在正常范围，且疗效可持续至移植后 Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540 结果（2） 透析前早期应用罗盖全治疗，显著缓和肾衰患者骨内异常纤维化征象 早期接受罗盖全治疗组，骨内纤维化评分低于早期未接受罗盖全治疗组，且 疗效持续至移植后 Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540 结果（3） 透析前早期应用罗盖全，治疗过程无高钙血症发生，血钙水平稳定 在正常范围 结论：透析前及早应用罗盖全治疗，可有效缓解肾衰患者的高 甲状旁腺素水平和骨内异常纤维化征象，有效改善移植前骨病， 并且疗效持续至移植后，整个治疗过程中无高钙血症发生 Dahl E.et al.Journal of Internal Medicine 1996;239:537-540 罗盖全透析前早期应用的疗效 有效抑制甲旁亢 有效缓解骨内异常纤维化，有助于骨矿化，增加BMD 无明显高钙血症 不显著影响肾功能 慢性肾衰患者透析前早期应用罗盖全，疗效更持久， 但需严密监测PTH，避免PTH过度抑制而诱发ABD。 使用方法（2） n大剂量间歇疗法（冲击疗法）： 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者 用法： PTH 300-600pg/ml, 每次0.51.5ug, 每周23次，口服 PTH 600-1000pg/ml,每次14ug，每周23次，口服 PTH 1000pg/ml,每次37ug，每周23次，口服 剂量调整： n如果经治疗48周后，PTH水平没有明显下降，则每周 剂量增加2550%； n一旦PTH降到目标范围， 剂量减少2550，并根据 PTH水平，不断逐渐调整 剂量。最终选择最小的剂量间 断或持续给药，维持PTH在目标范围 罗盖全冲击疗法的生物利用度 罗盖全冲击疗法的疗效（1） 第1月 第2月 第3月 目的：对比常规剂量（0.25ug/天）与两种冲击剂量（2ug每周2次，4ug每周2次） 对继发性甲旁亢的疗效 结论：罗盖全冲击疗法缓和iPTH过度分泌的疗效更显著 杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234 罗盖全冲击疗法的疗效（2） 罗盖全冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小 Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228 罗盖全冲击疗法的安全性（1） 冲击治疗组 常规治疗组 1.Lind L et al nephron 1998;48:29 2.Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241 结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因 与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关 目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率 方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组 冲击治疗组（罗盖全3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（罗盖全0.75ug,Biw,n=8) 结果： 罗盖全冲击疗法的安全性（2） Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250 罗盖全冲击疗法不显著影响血磷 目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响 方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15），冲击治疗 组（罗盖全2.0ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平 冲击治疗组常规治疗组 结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响， 提示安全性良好 注意事项 顽固性症状或iPTH300-500pg/ml时，及时用冲击疗法 用磷结合剂，控制血磷在1.83mmol/l以下 监测血钙浓度，当血钙10.5mg/dl时，停用罗盖全,待血 钙恢复正常后，调整剂量重新开始使用。 甲状旁腺增生过大或结节增生时，首先局部酒精固定或手 术切除 肾科市场现状 产品定位 罗盖全是治疗肾性骨病的一线首选用药 主要竞争对手-阿法D3 罗盖全阿法D3 活性最强大致相当与罗盖全1/2 代谢无需激活，直接起效需经肝脏激活 到达血药浓度峰值时间2-6小时8-24小时 半衰期9-10小时2-4天 抑制PTH分泌作用 + 免疫调节作用 + 推荐剂量0.25-0.5 ug/天0.5-1.0 ug/天 罗盖全与阿法D3的药代动力学比较 罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度 半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1 -(OH) D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40% 罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po 肾科推广策略 n宣传肾性骨病的规范治疗及罗盖全合理 应用 n加强罗盖全产品特点的宣传 n巩固常规应用，推广冲击疗法 n开发肾内