(备注版)2015ADAGLP-1新进展.pptx

2015 ADA GLP-1新进展 GLP-1存在多重生理作用 Meier JJ. Nat Rev Endocrinol.2012 Dec;8(12):728-42. 肝脏 糖原储存 大脑 神经保护 神经再生 记忆力 心脏 心肌收缩力 心率 心肌糖摄取 缺血引起的心肌受损 脂肪细胞 葡萄糖摄取 脂肪分解 肾脏 尿钠排泄 血管 内皮依赖性血管扩张 胰腺 新细胞生成 细胞调亡 胰岛素合成 骨骼肌 葡糖糖摄取 GLP-1依旧是ADA关注的热点 15% 20% 18% 35% 12% *糖尿病部分包括1型，2型糖尿病及相关新药研究 l2015年ADA共有2,900多篇摘要，GLP-1 相关的约占6% 内容 GLP-1减少内脏脂肪的新机制 GLP-1对心外膜脂肪组织作用初探 上身皮下 脂肪 下身皮下 脂肪 异位 脂肪* 心包脂肪 大腿皮下 脂肪 网膜脂肪 肠系膜脂肪 人体脂肪的分布 Tchkonia T,et al. Cell Metab. 2013 May 7;17(5):644-56. Iacobellis G,et al. J Am Soc Echocardiogr.2009 Dec;22(12):1311-9; Iacobellis G,et al. Nat Rev Endocrinol.2015 Jun;11(6):363-371. *大部分异位脂肪是内脏脂肪 内脏脂肪 生活方式干预无法明显减少内脏脂肪 BMI30kg/m2; 糖尿病前期或 初诊T2DM患者; 经Met治疗; 利拉鲁肽 1.8mg QD 生活方式干预 直到患者体重降低7% 生活方式干预组 3.0K 2.0K 1.5K 治疗前治疗后 5.5K 4.5K 4.0K 3.5K 2.5K P=0.001 -11.5% 2015 ADA-1117 基线BMI ：36.3kg/m2 基线腰围：111.5cm n=14 n=12 治疗前治疗后 P=0.112 -8.5% 3.0K 2.0K 1.5K 5.5K 4.5K 4.0K 3.5K 2.5K 皮下脂肪(cm2) 内脏脂肪(cm2) 一项意大利的研究 GLP-1RA 抑制食欲 减少热量摄入 减少胃排空 白色脂肪棕色化 产热增加 降低体重，减少内脏脂肪，缩减腰围 GLP-1RA减少内脏脂肪的作用机制 Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939 Beiroa D,et al. Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58. 稳定型自然杀伤T(iNKT)细胞 iNKT细胞：invariant natural killer T cells 细胞因子 自然杀伤细胞 树突细胞 B细胞 巨噬细胞 Treg细胞 细胞毒性 T细胞 l先天免疫系统的重要细胞之一 l占循环中T细胞的0.1%1%左右 l但在脂肪组织中，占T细胞比例多 达10% l主要通过分泌细胞因子来调节其他 免疫细胞和免疫应答 Brennan PJ,et al. Nat Rev Immunol.2013 Feb;13(2):101-17. iNKT细胞对脂肪组织具有调节作用 l在肥胖人群中，iNKT细胞在外周和脂肪组织中明显减少 l动物研究中，iNKT细胞缺失会引发严重肥胖和代谢疾病 l将iNKT细胞移植到肥胖糖尿病鼠体内，可以明显降低其 体重和改善血糖控制 liNKT细胞通过IL-10和IL-4*调节脂肪组织中的巨噬细胞 ，调节脂肪组织的代谢和内稳态 Lynch L,et al. Immunity.2012 Sep 21;37(3):574-87. Brennan PJ,et al. Nat Rev Immunol.2013 Feb;13(2):101-17. *IL-4和IL-10是抗炎细胞因子 iNKT细胞 GLP-1RA可以调节iNKT细胞和巨噬细胞 l2011年，研究人员偶然发现一位T2DM伴银屑病患者在使用 GLP-1RA后，银屑病有所改善 l进一步研究发现，GLP-1RA： 可以增加银屑病患者血液循环中iNKT细胞数量，但明显减少银屑 病斑块中的iNKT细胞数量 可以减少糖尿病患者体内的M1巨噬细胞数量 可以降低全身和脂肪组织炎症水平(TNF, IL-1等) Hogan AE,et al. Diabetologia.2011 Nov;54(11):2745-54. Hogan AE,et al. Diabetologia.2014 Apr;57(4):781-4. 研究人员提出新的问题： iNKT细胞是否在GLP-1对血糖和体重的影响中存在一定的作用？ GLP-1明显增加肥胖糖尿病小鼠体内的iNKT细胞数量 外周血液循环脂肪组织 胸腺 *P102cm，女性腰围88cm 内脏脂肪极多：男性腰围120cm，女性腰围100cm 正常体重：BMI 20-24kg/m2 超重：BMI 25-29.9kg/m2 肥胖1：BMI 30-34.9kg/m2 肥胖2：BMI 35-39.9kg/m2 肥胖3：BMI 40kg/m2 Iacobellis G,et al. Obesity (Silver Spring).2008 Apr;16(4):887-92. *P 102cm，女性88cm TG： 150mg/dL HDL：男性88 cm（女性）；102 cm（男性）; c腰围100 cm（女性）；120 cm（男性）; d胰岛素抵抗稳态模型评分2.7-7; e胰岛素抵抗稳态模型评分7; f冠状动脉造影显示1冠状动脉狭窄程度50%; g根据超 声心动图定义冠脉血流储备2; h根据超声C-IMT检查定义 l研究背景： 心外膜脂肪垫(EAT)是一种特殊的内脏脂肪，其厚度是一种衡量内脏脂肪的精确指标，可以通过标 准超声进行测量 相比正常人群，肥胖人群和2型糖尿病患者的心外膜脂肪垫明显增厚 利拉鲁肽可以改善血糖并降低体重，但这些作用是否来自于内脏脂肪的减少尚不得而知 该研究希望探索利拉鲁肽对超重/肥胖的2型糖尿病患者心外膜脂肪垫的作用 l研究设计： 利拉鲁肽对心外膜脂肪垫的作用 入选标准： 经Met单药治疗的T2DM HbA1c 8% BMI 27kg/m2 利拉鲁肽1.8mg 二甲双胍2000mg 6个月 基线，3个月，6个月 通过心脏超声测量EAT 2015 ADA-104 LB N=35 一项随机对照的美国临床研究 利拉鲁肽组患者心外膜脂肪垫和BMI明显降低 l利拉鲁肽组患者的HbA1c，从基线时6.6%，3个月后降低到5.7%，6个月后降低到5.4% l二甲双胍组的EAT经治疗后无明显改变 2015 ADA-104 LB 利拉鲁肽组患者EAT改变 -42% 利拉鲁肽组患者BMI改变 -7% 心外膜脂肪垫厚度(mm) BMI(kg/m2) 研究小结 l心外膜脂肪垫(EAT)可以作为一种简单而可靠的衡量内脏脂肪改变 的标志，并作为脂肪调节的治疗目标 l利拉鲁肽可快速明显减少超重/肥胖2型糖尿病患者的心外膜脂肪 总结 lGLP-1依旧是2015年ADA的热点，肥胖/内脏脂肪是其中的重要内容 lGLP-1减少内脏脂肪的新机制： GLP-RA作用于iNKT细胞，增加细胞因子释放，促进白色脂肪棕色化和产