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干燥综合征 冯修高 南京军区福州总医院 风湿科 概述 o 干燥综合征(Sjogrens Syndrome ，ss) 是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身 免疫病。临床表现除外分泌腺功能障碍外，还 包括由外分泌腺功能障碍引起的其他一系列表 现，以及其他器官的免疫性损伤。 概述 o本病分原发性干燥综合症（primary Sjogrens Syndrome,pSS） 和继发性干燥综合症（secondary Sjogrens Syndrome,sSS）。 o原发性干燥综合症原因未明。继发性干燥综合症指发生于另一诊 断明确的CTD，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA) 等。 o免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身 免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌腺病。 o血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。 流行病学 opSS属全球性疾病。 o在我国人群的患病率为0.29-0.77,国外老年人群中患病率为 3%-4%。 o抗SSA/SSB抗体阳性率0.3%. o本病女性多见，男女比为l:9-1:20。 o发病年龄多在40-50岁也见于儿童。 病因- 遗传与感染 o家族史：家族中患SS和SLE的危险性为正常人的2-3倍，HLA- DR和DQ抗原频率较正常人明显提高。 oHLA基因与SS的自身抗体的产生和临床表现亦相关，如HLA- DR,DQ/DQ的SS病人中具有高滴度抗SS-A,SS-B抗体。 o感染特别是病毒感染。 疱疹病毒：如EB病毒，人类疱疹病毒IV型（HAV-6）， C型 肝炎病毒(HCV)。 发病机理 o（一）细胞免疫异常 淋巴细胞： 周围血T、B淋巴细胞存在明显的分化，成熟功能异常。 局部 器官和涎腺中有大量的淋巴细胞聚集成灶，其中活化的 T辅助细胞占优势。 NK细胞：周围血NK细胞异常，功能下降，外分泌腺中的淋巴细 胞浸润灶中缺乏NK细胞。 o（二）体液免疫异常 B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。 高球蛋白血症，多种自身抗体。 病 理 o 主要有两种病理改变： 外分泌腺体有大量聚集的（灶性）淋巴细胞浸润是 本病特征性的病理改变；如发生在腺体外，则称为 假性淋巴瘤。 o 血管炎：由冷球蛋白，高球蛋白血症和免疫复合物 沉积引，是一些系统表现的病理基础。 外分泌腺生理与功能-唾液腺 o唾液腺：大唾液腺：腮腺、颌下腺、舌下腺； o 小唾液腺：唇腺、舌腺、頬腺、腭腺等。 o正常人每天分泌唾液1000-1500毫升。按分泌唾液量的多少，顺序为颌下 腺(60%-65%)、腮腺(22%-30%)、舌下腺(2%-4%)、小唾液腺( 10%)。 o临床上常用1-2%柠檬酸刺激唾液腺的分泌，根据唾液分泌多少来协助某些 唾液腺疾病的诊断。 o常采用唇腺活检来诊断干燥综合症 o用同位素扫描，判断腮腺及腮腺导管的功能。 外分泌腺生理与功能-唾液腺 o润滑作用：唾液与食物混合为光滑的团块，很容易沿食管下送。也使食物不易粘附于唇 、口腔粘膜、牙齿。 o保护作用：唾液中的糖蛋白在牙面上能形成一层保护性护膜，保护牙釉质，这层护膜的 形成还能防止口腔中各种酸性物质对牙齿的影响。 o缓冲作用：唾液中所含的重碳酸盐系磷酸盐和蛋白质，具有调节酸碱平衡、离子交换和 渗透作用。 o清洁作用：唾液能将口腔中的外来物质如食物残渣冲洗出去。 o抗菌作用：唾液中具有抗菌物质如溶菌酶、分泌型免疫球蛋白A、乳铁传递蛋白、乳过 氧化物酶等，具有溶菌抗菌作用，是第一道防线。 o消化作用：有唾液淀粉酶、麦芽糖酶、ATP酶、5-核苷酸酶 。 o营养作用： 外分泌腺生理与功能-泪腺 o 泪腺是由泪腺腺体和导管组成， 在正常情况下，泪腺在白天大约 分泌0.5-0.6ml的泪液，而在人 睡觉时，则停止分泌泪液。 o 功能： n湿润保护作用：结膜、角膜。 n抗菌作用： 外分泌腺是表达情感的器官 o 激动伤心-流泪 o 高兴-露齿大笑 o 闻到美食 -流口水 消化系统腺体组织 o胃腺体组织：主要由主细胞和壁细胞 组成。主细胞分泌胃蛋白酶元， 壁细胞分泌盐酸和内因子。 o小肠腺体：分泌大量的消化液、分解食物、吸收营养物质。 o结肠腺体：结肠主要吸收水分与钠，但结肠腺体含有许多分泌粘液的 杯状细胞，分泌粘液，保护肠粘膜和润滑粪便 。 o胰腺：外分泌主要成分是胰液，内含碱性的碳酸氢钠和各种消化酶。 o肝脏：分泌胆汁 o胆囊及胆管： 呼吸系统腺体组织 o粘膜层：由纤毛细胞、杯状细胞、刷细胞、基细胞和小颗 粒细胞构成。 n纤毛细胞的纤毛摆动可清除吸人空气中的尘埃颗粒； n杯状细胞的分泌物在管腔面形成粘液性屏障； n小颗粒细胞分泌物可调节呼吸道平滑肌的收缩和腺体分泌 。 n粘膜固有层内的浆细胞分泌 IgA，释放入管腔内，可抑制 细菌繁殖和病毒复制。 o 粘膜下层：疏松结缔组织，含有混合性腺体，其分泌物与 杯状细胞分泌的粘液一起形成粘液层，可粘附异物和细菌 等。 临床表现 o 本病起病多隐匿。大多数患者很难说出明确的起病时间。 o 临床表现多样，病情轻重差异较大。 o 临床表现主要包括 n外分泌腺炎症反应：受累腺体增大，如腮腺肿大。 n外分泌功能障碍：唾液及泪液等分泌减少，口干眼干等。 n外分泌功能障碍继发效应：猖獗齿、间质性肺炎、胃肠功能 障碍等。 n免疫性炎症或高球蛋白血症临床表现：关节炎、血管炎、皮 疹。 n淋巴细胞反应性增生：反应性淋巴结炎，多发性骨髓瘤、坏 死性淋巴结炎、非何杰金淋巴瘤。 临床表现-口干燥症 o口干：70-80患者，也有患者没有口干症状。 1，平时口舌发粘，讲话时需频频饮水； 2，吞咽困难，进固体食物时必需伴水或流食送下； 3，有时夜间需起床饮水。 o猖獗性龋齿：指出现多个不易控制的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑 ，继而小片脱落，最终只留残根，是本病的特征之一。约占50 的患者。猖獗性龋齿发生是由于唾液分泌减少所致。 o腮腺炎，50患者。间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。 o舌病变：舌面干，有皲裂，舌乳头萎缩，舌面暗红光滑壮。 临床表现-眼干燥症 o 泪腺肿大。 o 泪液分泌功能下降，出现眼干涩，异物感， 泪少，无泪。 o 反复结膜炎、角膜炎、溃疡等。 情感表达困难 o 邻家阿妹好可怜 o 相思未尽泪已干（眼干无泪） o 千言万语难启齿（猖獗齿，不敢露牙） o 爱你在心口难开（口干、说话需饮水） 临床表现-其他外分泌腺表现 o呼吸道腺体受累：痰少、干咳、间质性肺炎、肺间质纤维化、胸腔积 液、胸膜肥厚、肺动脉高压。 o消化系统腺体受累： 1.胃：萎缩性胃炎，胃酸分泌减少，上腹胀。 2.小肠：吸收障碍，腹泻。发生率低。 3.结肠：便秘，发生率高。 4.胰腺：慢性胰腺炎，纤维化，吸收障碍。 5.胆囊：胆汁分泌减少。 6.肝脏损害，部分患者合并自身免疫性肝炎或原发性胆汁性肝硬化。 o生殖系统腺体受累：阴道干涩。 o汗腺受累 临床表现-其他器官表现 o乏力，。 o发热，低热或高热 o雷诺现象，发生率低。 o关节炎 o神经经系统：累及神经系统的发生率约为5%。以周围神经损害为多见 ，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。 o抑郁症较其他风湿病多见（省协和医院） 。 o血液系统： 1.白细胞减少。 2.血小板减少。 3.淋巴肿瘤：血管免疫母细胞性淋巴结病(伴巨球蛋白血症)、非霍奇 金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等报道。 临床表现-其他器官表现 o皮肤：过敏性紫癜样皮疹，多为高球蛋白血症所致，。 o甲状腺功能异常，或甲状腺抗体阳性。 o肾： 1.约30-50患者有肾损害。主要累及肾间质，常影响远端肾小管 ，近端肾小管损害较少见。发生I型肾小管酸中毒，临床表现为多饮 、多尿并出现低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石及软骨 病。 n氯化铵负荷试验：约50患者有亚临床型肾小管酸中毒。 n小部分患者出现较明显的肾小球损害，临床表现为大量蛋白尿、低白 蛋白血症甚至肾功能不全。 实验室检查 o血常规：可见白细胞减少，血小板减少。 o血沉：多升高。 o生化：肝功能异常、血淀粉酶升高、低钾血症、酸中毒（RTA). o尿常规：可有碱性尿，pH6.0（RTA)，有时轻度蛋白尿. o免疫学指标： 1.免疫球蛋白升高。 2.C反应蛋白升高。 3.抗核抗体，SSA/SSB抗体阳性。 Ds-DNA抗体升高（13%），但结合 率5 mm5 min)； 2. 角膜染色(+)：双眼各自的染点10个； 3. 泪膜破碎时间(+)：即10 s(健康人10 s)。 o口腔： 1. 唾液流率(+)：即15 min内收集到自然流出涎液15 ml(健康人1.5 m1)； 2. 腮腺造影(+)：可见末端腺体造影剂外溢，呈点状、球状的 阴影； 3. 涎腺核素检查(+)：即涎腺吸收、浓聚、排出核素功能差； 4. 唇腺活检组织学检查(+)：即在4mm2组织内有50个淋巴细 胞聚集则称为1个灶，凡示有淋巴细胞灶l者为(+)。 其他 o 肺部影像学检查：CT或HRCT o 肝脏、胰腺等检查。 o 胃镜 诊断 o 没有猖獗齿 2002年干燥综合征国际分类(诊断)标准 治疗 o 尚无可以根治疾病的方法。 o 目前对pSS的治疗目的主要是缓解患者症状 。阻止疾病的发展和延长患者的生存期。 pSS的治疗包括3个层次 o 涎液和泪液的替代治疗以改善症状； o 增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和 泪液分泌； o 系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保 护患者的外分泌腺体和脏器功能。 口干燥症 o 减轻口干较为困难，人工涎液的效果很不理想； o 实用的措施是保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和 口腔继发感染的可能. o 停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托 品、抗高血压药物、利尿剂、精神类药物等。 o 某些中成药：六味地黄丸,玉泉颗粒等。 干燥性角结膜炎： o人工泪液滴眼可以减轻眼干症状，预防角膜损伤，减少眼部并发症。 o人工泪液，有多种非处方制剂。黏度不同，有的含有透明质酸。我院常用聚乙 二醇滴眼液（思然）、玻璃酸钠。 o应鼓励患者根据自己的情况使用，最大限度地缓解症状。 o在夜间患者还可以使用含甲基纤维素的润滑眼膏，以保护角、结膜。 o国外有人以自体的血清经处理后滴眼。 o含有皮质激素的眼药水对眼干疗效不佳且能引起角结膜上皮细胞的变性和穿孔 ，故不宜应用。 o某些药物如利尿剂、抗高血压药、雷公藤可以加重口、眼干燥，应尽量避免使 用。 钾盐的代替疗法 o 用于肾小管酸中毒合并有低钾血症者； o 有低血钾性瘫痪者宜静脉补充氯化钾； o 缓解期可口服枸橼酸钾或缓释钾片，大部分患者需 终身服用。 o 顽固低钾血症：加用橙子、香蕉，效果明显。 肌肉、关节痛 o 非甾体抗炎镇痛药。 o 羟氯喹：每天最大剂量。400 mg，可用 于缓解患者的疲劳、关节痛和肌痛等症状。 o 短程小剂量糖皮质激素(例如泼尼松5-10 mg)。 刺激外分泌腺体的分泌功能 oM3胆碱能受体激动剂： 刺激外分泌腺分泌。 o目前常用的药物有毛果芸香碱(匹罗卡品)和cevimeline(目前尚无中文名称) 。 o毛果芸香碱是乙酰胆碱类似物，可刺激胆碱能受体，对M3受体作用较强。毛 果芸香碱5mg，每日3次(每日剂量1020mg)可以增加涎液流率。不良反 应包括出汗、频繁排尿、肠激惹，对消化道溃疡、哮喘和闭角性青光眼的患者 禁用。在临床使用的剂量范围内，患者的不良反应并不多，耐受性良好。 oCevimeline较毛果芸香碱更特异地作用于外分泌腺体中的M3受体。 Cevimeline 2030 mg，每日3次，治疗干燥综合症患者的口、眼干燥症 效果良好，不良反应与毛果芸香碱相似。 o此外，环戊硫酮片(正瑞)、溴己新片(必嗽平)和盐酸氨溴索片(沐舒坦)等也 可以增加外分泌腺的分泌功能。 免疫抑制和免疫调节治疗 o 对于有重要脏器受累的患者，如间质性肺炎 ，应使用糖皮质激素治疗。 o 对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环 磷酰胺、硫唑嘌呤等。 o 出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合 化疗。 糖皮质激素 o对合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、 血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等要给予糖皮质激素治疗 。 o糖皮质激素剂量应根据病情轻重决定,剂量与其他结缔组织病治 疗用法相同。 o肾小管酸中毒的患者主要是替代疗法，但如果是新发病例，或 者肾脏病理显示为小管及其周围以炎性病变为主的，也可以考 虑激素疗法或加免疫抑制剂的治疗，泼尼松0.5-1 mg/kg/d 。 羟氯喹 o 羟氯喹200-400 mg可以降低ss患者免 疫球蛋白水平。 o 在一些研究中也可以改善涎腺功能。 o 对关节肌肉疼痛、乏力以及低热等全身症状 时，是一个合理的治疗选择。 免疫抑制剂 o 甲氨蝶呤，10-20mg/周 o 硫唑嘌呤 l2 mg/kg/d， o 环孢素 2.5-5mg/kg/d o 环磷酰胺 大剂量免疫球蛋白 o对于出现神经系统受累或血小板减少的患者可静脉用大剂 量免疫球蛋白0.4g/kg/d，连用3-5 d，需要时可以重复 使用。 o