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糖尿病降糖药治疗现况 糖尿病正在全球迅速流行 33 15 33 47 36 18 67 42 48 120 71 7 0 20 40 60 80 100 120 140 AfricaAmericasE MeditEuropeSE AsiaW Pacific 糖尿病发病率(/百万人) 20002030 +102% +160% +181%+44% +155% +99% 全球糖尿病患者 20002000年年 , , 已达已达1.71.7亿人亿人 预计预计20302030年年 , , 将达将达3.83.8亿亿 /leading-ngos-call-international-action-combat-epidemic-non-communicable-diseases Medical and Health Annual Encyclopaedia Britannica, 1999 糖尿病: 一种21世纪的 流行病 3 成为仅次于肿瘤和心血管疾 病相当于爱滋病“死亡杀手” “本世纪头20年糖尿病将重蹈爱滋病上世纪 后20年之复辙 ” “11-14联合国糖尿病日” 中国糖尿病现状： l病人剧增 l危害巨大 l可防可治 中国糖尿病患病率快速增加 调查年份研究单位地区样本概况样本量 糖尿病标 化患病率 1980年1 全国糖尿病研究协作组 全国糖尿病研究协作组全国14省市随机抽样30万0.67% 1994年2 全国糖尿病研究协作组 全国糖尿病研究协作组全国19省市25岁随机抽样21万2.28% 1996年3 王克安 中国预防医学科学院糖尿 病防治中心，协和，北大 全国 11省市2074岁人口分 层整群随机抽样 4.3万3.21% 2000年4 Gu D 阜外医院，美国Tulane医 院 全国 10省市3574岁人口分 层整群随机抽样 15.5万6.4% 2002年5 李立明 我国居民营养与健康状况 调查技术执行组 全国 31省多阶段分层整群随 机抽样 27.2万2.69% 2007-2008年6 全国糖尿病研究协作组 全国糖尿病研究协作组全国12省市20-70岁随机抽样4.8万9.7% 1 全国糖尿病防治协作组全国l4省市30万人口中糖尿病调查报告中华内科杂志，1981，20(11)：678-683. 2 全国糖尿病防治协作组1994 年中国糖尿病患病率及其危险因素中华内科杂志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安, 李天麟, 向红丁,等中国糖尿病流行特点研究中华流 行病学杂志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198. 5 李赢明, 饶克勤, 孔灵芝, 等 中国居民2002年营养与健康状况凋查中华流行病学杂志，200526(7)：478-484. 6 Data on file IGT IFG 糖尿病前期 糖尿病 正常人 ？ 干预措施 无 项项目干预预人数干预预方法干预时间预时间 (年 ) 风险风险 减少 DPP3,234生活方式358% Finnish522生活方式658% TRIPOD235胰岛岛素增敏剂剂2.556% DPP3,234二甲双胍331% STOP-NIDDM1，368阿卡波糖331% HOPE9,297雷米普利434% * 逆 转新的糖尿病预防概念 有，但效率低 ，仍有42 72的糖尿病前期患 者发生糖尿病* Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384. 2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷 高血糖 肝脏 胰岛素不足 糖输出过多 胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少) 胰腺 肌肉和脂肪 过多胰高糖素 胰岛 胰岛素减少 胰岛素减少 细胞 产生过多 胰高糖素 细胞 产生胰岛素 减少 2型糖尿病患者Beta细胞功能异常 l功能异常表现在 l胰岛素分泌曲线异常 l胰岛素原水平增加 l胰岛素第一时相反应缺失 l胰岛素第二时相反应异常 l有功能的beta细胞进行性减少 Adapted from Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:12311239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160S163. Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30 2型糖尿病患者(n=16) 800 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照者(n=14) 胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min T2DM的胰岛素分泌特点早相分泌缺失 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝脏产生葡萄糖肝脏产生葡萄糖 内源性胰岛素内源性胰岛素 餐后血糖餐后血糖 空腹血糖空腹血糖 典型糖尿病诊断典型糖尿病诊断 微血管并发症微血管并发症 糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度 数年到数年到 数十年数十年 时间时间 Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA Vol. 26 P771, 1999 无症状期 2型糖尿病的自然史 糖耐量低减糖耐量低减显性糖尿病显性糖尿病 大血管并发症大血管并发症 b-细胞功能随糖尿病进展而减退: UKPDS Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258. 虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势 餐后高血糖IGT2型糖尿病 I期 2型糖尿病 II期 2型糖尿病 III期 诊断后的年数 25 100 75 0 50 -12-10 -6-20261014 -细胞功能 (%) 诊断时50% -细胞仍有功能 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 HDL-C TG 视网膜病 肾脏病变 神经病变 失明 肾衰 CHD 截肢 动脉粥样硬化 高血糖 高血压 糖尿病的分型 l按照1999年WHO公布的报告，将糖尿病分为四 大类型： l1型糖尿病 l2型糖尿病 l其他特殊类型的糖尿病： 共有8个类型数十种 l妊娠期糖尿病： 妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常， 不包括妊娠前已知的糖尿病患者。 糖尿病和糖调节受损的诊断 6.577.58 8.5 99.5 HbA1C (%) FPG 空腹血糖的贡献 餐后血糖的贡献 关注空腹血糖还是餐后血糖取决于A1C水平 Diabetes Care 2003;26:881-885. ADA2010年临床推荐指南 l增加HbA1c作为糖尿病诊断标准（6.5%）。 l取消了“糖尿病前期”的名称，代之于“糖尿病危险增高 类型”，包括IFG,IGT,相应增加了HbA1c 5.76.4%的人群 。 l强调ADA正与美国产科组织讨论采用国际糖尿病妊娠研究 会协会（IADPSG）的标准进行妊娠糖尿病的筛查和诊断。 lIADPSG的诊断标准为75g口服葡萄糖耐量（OGTT）中初始 血糖5.1mmol/L，1小时10mmol/L,2小时 8.5mmol/L，其中 任意点血糖值异常即可诊断为妊娠糖尿病(HAPO)。 2型糖尿病控制目标 理想尚可差 血糖(mmol/L)空腹 非空腹 4.46.1 4.48.0 7.0 10.0 7.0 10.0 HbA1c(%)7.5 血压(mmHg)130/80 4.0 糖尿病的危害 糖尿病在现代社会已成为致残、致死的重 要原因，国外研究结果显示 l 40-50%失明 l 40%的慢性肾功能衰竭 l 50%的心脑血管病 l 60%的截肢是由糖尿病引起 高血糖通过氧化应激导致血管并发症发生 Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004. 细胞浆 高血糖 ROSPARP细胞核 磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH AGE形成 己糖胺通路活性 血管并发症 多元醇通路 活性 PKC激活 NF-B 线粒体 高血糖导致并发症的两条途径 高血糖 血糖总负荷升高 (HbA1c) 餐后血糖峰值升高 慢性糖毒性 即时糖毒性 靶组织损害 糖尿病并发症 大血管病变微血管病变 DECODE: Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe。 UKPDS: UK Prospective Diabetes Study 循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症: DCCT强化治疗的结果: 1441例 1型DM 6.5年研究,INS强化治疗组: l视网脉病变危险 76% l视网脉病变进展 54% l增殖 性视网脉病变等 47% l尿白蛋白300mg/24h风险 54% l临床神经病变发生率 60% 循证医学研究证实：良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症: 英国UKPDS 结果 5102例2型 DM治疗研究, 强化治疗: lDM任何并发症发生 25%, l微血管病变 25%, P = 0.0099 l心肌梗塞 16%, P = 0.052 l白内障摘除 24%, P = 0.046 l视网膜病变 21%, P = 0.015 l白蛋白尿 33%, P = 0.0006 最新循证医学研究证实： 良好的HbA1c控制显著减少微血管并发症，但未能 明显降低心脑血管疾病的发生 试验 患者数 结束时间 2型糖尿病 患者 平均 治疗 时间 入组时 HbA1c 结束时 HbA1c 死亡率对预后干预 的疗效 常 规 强化常规强化 ACCORD N=10,251 2008 老年CV高 危（62岁 ） 病程10年 3.5+4.05.0 微血管 死亡提前 终止研究 - CV事件 ADVANCE N=11,140 2008 老年CV高 危（66岁 ） 病程8年 5+9.68.9 微血管 - CV事件 VADT N=1,791 2008 老年CV高 危（60岁 ） 病程平均 11.5年 6+1010 ？微血管 轻微CV死 亡 轻微 CV事 件 ACCORD及VADT研究中： 强化治疗死亡率增加可能的原因： l过于激烈的降糖方案？ l与使用的降糖药物有关？ l血糖降低的速度过快？ l低血糖（无意识性低血糖）？ l体重增加的结果？ l高龄？ l病程长？ l已有心血管并发症？ l大血管病变发生机制的复杂性？ l强化降糖的观察时间还不够长? l没有控制餐后血糖？ “记忆效应”早期干预的理论依据 N Engl J Med 1993;329:97786, EDIC: JAMA 2002;287:25639 6.5 7.0 7.5 8.0 9.0 8.5 123546781091112131514 距初诊时间（年） HbA1c（%） DCCT开始EDIC开始 强化 常规 构筑记忆效应 均强化 EDIC研究随访第6年,强化 治疗组颈总动脉平均内膜 中层厚度(IMT,冠脉及脑血 管疾病的预测指标)的增加 值显著小于常规治疗组 (0.032对0.046 mm,P=0.01) ACCORD，ADVANCE 和VADT研究亚组分析 从强化降糖治疗中受益最多的患者具备以 下特征： l较低的基线HbA1c l较短的糖尿病病程 l无心血管疾病 对于大部分新诊断患者而言，强化降糖治疗应尽早开始 主要启示 l进一步证明早期诊断、早期治疗达标的重要性，糖尿病 患者在诊断后尽早治疗达标可能获得更大的益处。 l强化血糖治疗在短时期（10年内）不会导致大血管病变 和死亡的下降，但强化血糖治疗可能带来长期的心血管 益处。 l血糖控制达标的目标为HbA1c 7%较为合理。进一步降低 HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ ADVANCE 、VADT）甚至有害（ACCORD）。 “我们治疗糖尿病，而不只是 治疗高血糖” - Harold E. Lebovitz 手段 目的 降糖 防止和延缓并发症 提高生活质量 减少死亡 2型糖尿病的治疗要求 利用药物作用优势 改善胰岛素抵抗 药物安全性高保护B细胞功能 以血糖控制为基础的多重危险因素干预 合理 联合用药 提高依从性 和耐受性 针对 糖尿病病因 延缓糖尿病 进展 降低并发症危险 糖尿病综合治疗的基础 血糖监测 胰岛素和药物治疗 运动治疗 糖尿病教育 营养治疗 驾 辕 之 马 糖尿病降糖策略 l精细降糖,安全达标,HbA1c小于6.5-7.0% l细胞休息 l早期联合应用降糖药物 l胰岛素应用策略:科学+艺术 l早、巧、灵活、避害 大型循证研究的启示小结 l强化降糖治疗可以降低微血管病变发生风险！ l强化降糖治疗可以降低大血管病变发生风险？ l年龄大，病程长，合并症多的患者 强化降糖治疗在短期内不能带来大血管病变和死 亡率的下降，甚至可能增加风险 l新诊断，病程短的患者 强化降糖治疗确实有可能带来长期的心血管方面 的获益 个体化治疗 控制目标的个体化设定 *2009年/2010年ADA临床指南 HbA1c是血糖控制的最基本目标 l目标设定按照以下因素个体化（individualized） 去设定 l糖尿病病史 l年龄/预期寿命 l共存疾病情况 l已知冠心病或严重微血管并发症 l低血糖昏迷 l患者具体情况 l更严格或者宽松的血糖控制目标适用于个体化的 患者 个体化治疗 l更严格的血糖控制 l适应人群：糖尿病病程短，可预见的生存期长，无严重冠心 病 l控制目标：A1c7.5%） 学龄龄期 （6-12岁岁） 5.0-10.0mmol/L （90-180mg/dl ） 5.6-10.0mmol/L （100-180mg/dl ） 40%的低血糖 感知不到，患儿父母对患儿50%的低血糖感知不 到 老年患者更易发生严重低血糖 年轻患者 老年患者 感知低血糖症状 严重低血糖 老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下 降而且严重低血糖的阈值高于年轻人 0.00.2p0.007 0.80.1 动脉血糖（mmol/L） 2.5 3.0 3.5 4.0 发生低血糖的根本原因 治疗方法没有完全纠正发生糖尿病 的病理生理学异常 l糖尿病是一种多系统的进展性疾病，其特点为： l细胞功能进行性下降 l血糖逐渐升高 l心血管病风险增加 (包括高血压和冠心病) l体重增加 l由于需要不断强化糖尿病治疗以控制血糖，医生 和患者将面临以下问题： l低血糖风险增加 l体重增加 l治疗方案复杂化 (每日多次服药和自我监测血糖) 2型糖尿病的关键挑战 现有治疗常常无法使血糖达标 现有治疗的缺点: l无法改善细细胞功能进进行性下降 药物疗效不持久 l治疗所带来的问题 体重增加 低血糖 治疗方案复杂化 耐受性 Gaede et al. NEJM 2003;348:38393 0 10 20 30 40 50 60 70 80 强化组 胆固醇 4.5 mmol/L 收缩压 130 mmHg HbA1c 6.5% p=0.06 p0.0001 p=0.001 常规组 8年后达到治疗目标的患者 (%) Steno-2 研究 ADA 32(1):193-203. a.除了格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。 b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。 注：每次就诊强调生活方式干预和每3个月检测A1C直到A1C7%，然后至少每6个月检测一次，A1C7%时干预方式应该改变。 生活方式干预 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式干预 + 二甲双胍 + 吡格列酮 无低血糖、水肿/CHF、骨丢失 生活方式干预 + 二甲双胍 + GLP-1激动剂b 无低血糖、体重减轻、恶心呕吐 生活方式干预 + 二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类a 的治疗 尚未充分验证 次选 一经诊断： 生活方式干预 + 二甲双胍 生活方式干预 + 二甲双胍 + 强化胰岛素 生活方式干预 + 二甲双胍 + 磺脲类a 生活方式干预 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 第一步 第二步 第三步 核心治疗 充分验证的 首选 糖尿病药物分类及作用途径 血糖 食物 双胍类- （二甲双胍、苯乙双胍） -糖苷酶抑制剂- （阿卡波糖、伏格列波糖） 胰岛素- （短、中、长效及其 短、长效类似物） 磺脲类- （格列本脲、格列齐 特、格列喹酮、格列 吡嗪、格列美脲） GLP-1 类似物 DPP-4 抑制剂 GLP-1 DPP-4 噻唑烷二酮- （罗格列酮、吡格列酮） 格列奈类- （那格列奈、瑞格列奈 ） SGLT2抑制剂 SGLT2=钠依赖性葡萄糖转运蛋白2， GLP-1=胰高血糖素样肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶-IV 糖尿病的治疗药物 动物胰岛素 双胍类 纯化胰岛素 人胰岛素和 半合成胰岛 素 磺脲类 甲磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲 Lispro Aspart Glargine -糖苷酶抑 制剂 阿卡波唐 米格列醇 噻唑烷二酮类 罗格列酮 匹格列酮 DPP-4 胰高血糖素 样肽1（ GLP1） 氯茴苯酸类（苯甲酸 衍生物） 瑞格列奈 那格列奈 二甲双胍 1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 什么是GLP-1? l 一种由31个氨基酸组成的肽链 l 由胃肠道L-细胞分泌 l 通过进食反应分泌 (直接腔内刺激和间接神经刺激) l 肠促胰素家族成员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调节肽 GIP 是另一种肠促胰素 Lys His AlaThrThr SerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu Ile Ala Trp LeuGlyValGly Arg Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483. 肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用调节 葡萄糖稳态 活性的 GLP-1 和 GIP 胃肠道肠促胰岛 素激素释放 胰腺 血糖控制 胃肠道 Alpha 细胞 alpha细胞分泌 的胰高糖素 (GLP- 1) 葡萄糖依赖性 增加的胰岛素和减少的 胰高糖素降低肝糖输出 Beta 细胞 葡萄糖依赖性 beta细胞分泌 的胰岛素 (GLP-1 and GIP) 胰岛素促进 外周葡萄糖摄取 摄取食物 GLP-1: 对胰岛细胞作用 血糖依赖性胰岛素分泌 胰高糖素分泌 生长激素抑制素分泌 肝糖输出 胰岛素合成 rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348 胰岛细胞:-细胞-细胞-细胞 二肽基肽酶 4 (DPP-4) Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:1925. DPP-4 是一种prolyl oligopeptidase enzyme 家族的丝氨酸蛋白酶 ，有两种存在形式 膜结合 (广泛表达) 溶解 细胞膜 细胞质 N N C C Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141. 肠肠道 GIP 和 GLP-1 释释放 GIP和GLP-1 发挥发挥 作用 GIP (142) GLP-1 (736) GIP (342) GLP-1 (936) 迅速降解 (分钟) 进餐 DPP-4 DPP-4 抑制剂 DPP-4抑制剂在体内和体外均增加 GLP-1和GIP的生物学活性水平 磺脲类药物 l主要药物 l格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲 l作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 l降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% l不良反应 l使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不 全者 l体重增加 l注意事项 l肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 l依从性不好者建议选择每日一次服用的药物 磺酰脲类降糖药治疗效果 l大多数2型糖尿病患者开始应用时有效 l空腹及餐后血糖可降低 lHbA1c可下降12 l随着疗程延长，效果渐差：磺脲类继发性失效 (效差) 每年约10患者失效(效差)；5年后，约半数 患者还能保持满意血糖控制 UKPDS：第1年，血糖明显下降，血胰岛素明显 升高，以后血糖逐年上升，胰岛素逐年下降， 至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平 控释技术使口服降糖药进入每日 服用一次的时代 什么是最合适血糖控制的 一天一次口服降糖药？ 有效成份按需释放有效成份按需释放 保留快速起效的作用特点，增添一天一次的所 有益处 持续释放剂型 基质剂型 惰性基质 亲水基质 亲脂基质 表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层 动力渗透系统 由动力泵控制的释放 系统 药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放 达美康 缓释 片 第一个亲水基质剂型的口服降糖药 羟丙甲纤维素: 高粘度 低粘度 润滑剂 亲水型基质 颗粒 格列齐特 30 mg 磷酸氢钙二水合物 糊精-麦芽糖复合剂 硬脂酸镁 无水的胶体硅 格列美脲-新型磺脲 类口服降糖药 Am. Pharmacother .1997; 31: 671-6 安慰剂 3 mg 亚莫利，每天2次 (BID) 6 mg 亚莫利，每天1次 (QD) 血糖 (mg/dl) 350 300 250 200 150 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24小时 08.00 进餐 12.00 进餐 18.00 进餐 亚莫利一天一次与每天二次 的降糖疗效相同 双胍类药物 l主要药物：盐酸二甲双胍 l作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出 l降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% l其他作用： l减少肥胖 T2DM心血管事件和死亡率 l防止或延缓IGT向糖尿病的进展 l不良反应: l单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖 l罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒 噻唑烷二酮类药物 l主要药物： l马来酸罗格列酮、盐酸吡格列酮 l作用机制： l促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 l降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5% l其他作