新型口服抗凝药的应用.pptx

新型口服抗凝药的应用新型口服抗凝药的应用 心血管内科心血管内科 2017.092017.09.14.14 目录 引言 正文 小结 文献来源 华法林缺点： 传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血 栓和深静脉血栓药物 华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物的影响 华法林有出血危险性 华法林需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较差， 服用率低 引言 理想抗凝药的特点： 口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小 有特效解毒剂 抗凝药物分类: 新型口服抗凝药代表药物： 达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 1、三种新型抗凝药的发展历程 2、新型口服抗凝药与华法林的作用机制比较 3、新型口服抗凝药与华法林的药动学比较 4、三种新型抗凝药的适应症 5、新型抗凝药的药物转换 6、肾功能不全患者剂量推荐 7、新型抗凝药停止和重启时间 8、新型抗凝药漏服或过量的处理 9、出血并发症的处理 正文 1、三种新型抗凝药的发展历程 2008年，德 国和英国首 次上市，预 防关节置换 患者的血栓 治疗 2010年，美 国FDA批准 用于非瓣膜 房颤患者的 卒中和全身 栓塞预防 2011年4月 ，澳大利亚 药品管理局 批准该药用 于预防非瓣 膜性房颤患 者的卒中和 系统性栓塞 2013年3月 ，我国被批 准用于成年 非瓣膜性心 房颤动患者 的卒中和全 身性栓塞预 防 2008年10月1 日欧盟委员会 许可上市,用 于择期髋关节 或膝关节置换 手术成年患者 ，以预防静脉 血栓形成 2009年6月19 日获得我国食 品药品监督管 理局批准并上 市，用于择期 髋关节或膝关 节置换手术成 年患者，以预 防静脉血栓形 成 2011年7月， 美国 FDA 批 准利伐沙班用 于接受择期 髋、膝关节置 换术的成人患 者，以预防静 脉血栓栓塞发 生 2011年11月美 国批准该药可 在心房颤动患 者中应用，以 预防卒中发生 达比 加群 酯 2007年百 时美施贵宝 /辉瑞公司 研发 2011年5月 ，欧洲药品 监管机构批 准阿哌沙班 用于预防接 受择期髋关 节或膝关节 置换术的成 年患者出现 静脉血栓栓 塞症(VTE) 事件 2012年12， FDA批准阿 哌沙班用于 非瓣膜性房 颤患者卒中 和全身性栓 塞的预防 利伐 沙班 阿哌 沙班 2、新型口服抗凝药与华法林的抗凝机制比较 3、新型口服抗凝药与华法林的药动学比较 项目华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班 前体药否是否否 作用标靶维生素k凝血酶a 因子( fa)a 因子( fa) 半衰期40 h14 17 h 5 13 h 8 15 h 达峰时间7296h2 h2. 5 4 h 3 h 生物利用度90%95%6%66%100%50% 蛋白结合率99%35%92%95%87% 监测INR无需监测无需监测 无需监测 用法用量qd110/150mg qd/bid 20mg qd/bid 5mg bid 代谢排泄途径细胞色素 P450 80%经肾 20% 经胆汁 66% 经肾 33% 经胆汁 25% 经肾 75% 经胆汁 药物相互作用较易发生很少发生很少发生很少发生 出血干预方法或 拮抗剂 维生素 K，FFP， PCC，重组激活 因子 FFP，无拮抗剂FFP，无拮抗剂: PCC FFP，无拮抗剂 FFP: 新鲜冰冻血浆; PCC: 凝血酶原复合物浓缩物 INR: 国际标准化比值 4.三种新型抗凝药的适应症 预防非瓣膜性房颤发生卒中及系统性栓塞 预防骨科关节置换术后发生血栓栓塞症 治疗急性深静脉血栓 ACS 的二级预防？ 4.1预防房颤发生卒中及系统性栓塞 达比加群 RE-LY 证实对阵发性或永久性房颤预防卒中 ，达比加群酯在小剂量时其作用不劣于华法 林，在较大剂量时优于华法林 美国FDA于2010-10 批准较大剂量达比加群酯 ( 150mgBid)可用于预防房颤发生卒中 利伐沙班 ROCKET-AF证实利伐沙班在预防房颤患者发生卒中及 系统性栓塞中的效应不劣于华法林，大出血危险相似 ，颅内出血及致命性出血则较少 阿哌沙班 AVERROES 表明，房颤患者应用阿哌沙班，与阿 司匹林相比，可以降低卒中和系统性栓塞的发生率 而不增加大出血的风险 ARIS-TOTLE 证实与华法林比较，阿哌沙班可使 房颤发生卒中及系统性栓塞显著下降，出血减 少，死亡率下降 2014 AHA/ACC/HRS房颤指南对NOACS的推荐 冠心病合并房颤的长期抗栓治疗 4.2预防骨科关节置换术后发生血栓栓塞症 达比加群酯 RE-NOVATE 1， RE-NOVATE 2， RE-MODEL，RE- MOBILIZE 证实， 达比加群在预防 全髋及全膝关节 成形术后发生VTE 的效应优于或不 劣于LMWH，而 大出血发生率相 似 利伐沙班 RECORD 1-4，证 实利伐沙班比依 诺肝素能更好地 预防术后发生 VTE。其安全性相 似 阿哌沙班 DVANCE 1，2 证 实，阿哌沙班与 依诺肝素比较， 可使膝关节成形 术后 VTE 相似或 减少，出血减 少。 ADVANCE 3 证实 ，阿哌沙班可使 髋关节成形术后 VTE 明显减少， 出血不增多 4.3 治疗急性深静脉血栓 证明利 伐沙班 治疗急 性DVT 的疗效 不劣于 LMWH + VKA ，持续 治疗的 疗效明 显优于 安慰 剂。 表明利 伐沙班 治疗肺 栓塞， 其疗效 不劣于 标准疗 法。 EINSTEIN EINSTEIN-PE 4.4 ACS 的二级预防 ATLAS ACS 2-TIMI 51 研究( 2012) ，此试验具有 里程碑意义，表明极小剂量的新型口服抗凝药利 伐沙班( 2. 5 mg，一日 2 次) 预防 ACS后的残余风 险心血管死亡、MI 或卒中有较佳的疗效，而出 血风险相对较小，从而为 ACS 的二级预防开启了 新纪元。 5、新型抗凝药的药物转换 原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险。 VKAs NOACsINR2.0，立即起始NOACs 2.0INR2.5，立即起始NOACs INR2.5，监测INR，待INR降至2.5以下时使用 NOACs VKAsVKAs与NOACs合用直至INR达标 合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR 停用NOACs24h后监测INR确保抗凝效果 注射抗凝药 NOACs普通肝素：停药后立即起始NOACs 低分子肝素：下次注射时起始NOACs NOACs 注射抗凝药下次服用NOACs时起始注射抗凝药 阿司匹林/氯吡格雷 NOACs 阿司匹林或氯吡格雷停药后立即起始NOACs NOACs NOACs下次服用NOACs时起始其他NOACs 6、肾功能不全患者剂量推荐 需评估CKD患者卒中和出血风险，至少一年监测一次肾功能 CrCl 60ml/min：一年随访一次；30ml/min CrCl 60ml/min：6个月随 访一次； CrCl 30ml/min：3个月随访一次 项目华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班 CrCl50ml/min调整剂量， INR为23 150mg bid20mg qd5mg或2.5mg bid CrCl:30- 49ml/min 调整剂量， INR为23 110mg bid15mg qd5mg bid，如合并年 龄80岁或体重 60kg或合并用药； 2.5mg bid CrCl:15- 29ml/min 调整剂量， INR为23 不推荐15mg qd不推荐 CrCl15ml/min ，透析或不透析 调整剂量， INR为23 不推荐不推荐不推荐 7、新型抗凝药停止和重启时间 经导管射频消融：术前12-24h停用NOACs，术中ACT监测下进行肝素化，手 术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOACs。 急诊外科：应停用NOACs，若手术可以推迟，最好在末次给药12h（最好为 24h）后进行手术；若手术不能推迟，术前需要评估出血风险和手术紧急性。 何时停止NOACs何时重启NOACs 没有临床大出血和/或局部止血：最后 一次服药后12-24h 手术若能完全止血：术后6-8h即可重 启 轻微出血：最后一次服药24h多数手术在术后48-72h重启NOACs， 需考虑出血风险，再次手术的可能性 ，确定再次给药时间 大出血：最后一次服药48h若术后制动增加DVT风险，术后6-8h 起始LMWH，48-72h后重启NOACs 8、新型口服抗凝药漏服或过量处理 漏服：漏服后不建议剂量加倍。 对于一日一次给药的NOAC 距下次服药时间大于12h ，补服一次剂量 距下次服药时间不足12h，按下次服药时间 服用 对于一日两次给药的NOAC 距下次服药时间大于6h，补服一次 距下次服药时间不足6h，按下次服药时间服 用。 如患者不确定是否服药：对于一日一次给药的 NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；对于 一日两次给药的NOAC，按下次服药时间给药。 过量： 每天1次给药的NOAC，次日正常服用 每天2次给药的NOAC，跳过当日第2次剂量 ，次日按原剂量服用 患者误服 双倍剂量 应当根据服药剂量给予相应处理 严重的按出血并发症处理 患者服用 过量药物 9、出血并发症的处理 小结 优势劣势 半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高 固定剂量肾功能不全患者需调整剂量 无需常规监测凝血功能缺少常用的方法评估抗凝强度 颅内出血并发症少无特异性拮抗剂 药物、食物影响小价格较高 参考文献 1心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动：目前的认识和治疗 建议 J.中华心律失常学杂志.2015.19（5）321-367 2宋鑫宇，唐惠芳.非瓣膜性房颤患者新型抗凝药物研究进展 J.现代医药卫生.2015.31(8):1167-1169 3陈松文，刘少稳.心房颤动患者应用新型口服抗凝药物指南解