药物制剂工作认知认知一药物剂型、制剂与生产.ppt

模块一 药物制剂工作的认知 制剂工艺与操作技术制剂工艺与操作技术 盐城卫生职业技术学院1 知识目标 l明确剂型、制剂、物料、辅料、药物传递系统的含义； l明确制剂处方、及其溶解性、引湿性、粉体等基本特性； l熟悉药品生产的质量管理、卫生管理和生产安全。 技能目标 l学会剂型的分类方法 l学会制剂工作的基本方法。 素质目标 l通过合作学习，培养学生良好的职业素养、道德素养及团 队协作精神，树立药品生产的质量、卫生和安全意识。 模块一 药物制剂工作的认知 认知一 药物剂型、制剂与生产 认知三 药品生产的工艺布局 认知一 药物剂型、制剂与生产 认知二 药物制剂的处方工作 一、药物剂型和制剂 药物剂型的重要性 药物剂型的分类、药物制剂的发展 二、药品生产的质量管理 药典与药品标准、药品生产质量管理规范 药品生产的卫生管理、药品的生产安全 三、药物制剂设计的基本要素 认知一 药物剂型、制剂与生产 认知一 药物剂型、制剂与生产 一、药物剂型和制剂 药药物剂剂型（dosage form）就是适合于疾病的诊断 、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简 称剂剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射 剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、 气雾剂等。药物根据使用的目的和药物的性质不 同，可制备与人体给药途径相适应的不同剂型， 如茶碱可制成片剂、胶囊剂，供口服给药；制成 栓剂，用于直肠给药 ；制成注射剂，可用于注射 给药。 认知一 药物剂型、制剂与生产 根据药典、药品标准或其他适当处方，将具体原 料药物按某种剂型制成具有一定规格的药剂称为药物 制剂,简称制剂(pharmaceutical preparation) ，如阿司匹 林片等。另外，把制剂的研究过程也称为制剂。有时 也用于总称，如医院制剂、灭菌制剂。 成药则是按疗效确切、应用广泛的处方，将原料药物 加工制成一定剂型和规格的药剂，并在其包装标签上 及其说明书中详细注明，包括：药品监督管理部门批 准文号、品名、规格、成分、含量、应用范围、适应 症、用法、用量、禁忌症、注意事项等。 一、药物剂型和制剂 认知一 药物剂型、制剂与生产 药剂学(pharmaceutics)：研究药物制剂的基本理理 论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用等 内容的综合性应用技术科学。 制剂学(pharmaceutical engineering)：研究制剂的 生产工艺和理论的科学。 方剂：按医师处方专为某一病人配制的或为治疗某 种疾病的，并明确指出用法和用量。 调剂学：研究方剂调配、理论、应用的有关技术和 理论的科学。 一、药物剂型和制剂 认知一 药物剂型、制剂与生产 （一）基本任务 将药物制成适于临临床应应用的剂剂型，并能批量生产安全、 有效、稳定的制剂，以满满足医疗卫疗卫 生的需要。 （二）主要内容以及发展趋势 1. 药剂学的基本理论与生产技术。 2.开发新剂型，新制剂。 3.积极研究和开发新辅料。 4.制剂的新机械和新设备。 5.开发中药新剂型。 6.生物技术药物制剂的研究和开发。 药剂学的任务 药剂学分支学科 l物理药剂学(理论药剂学) 以物理化学原理揭示药 物与制剂的共性，指导药剂实践。如固相性质、物态 、不均匀分散系、溶液、溶解度、化学动力学、微粉 学、流变学、热力学、界面现象。 l生物药剂学(biopharmaceutics) 研究药物、剂型和 生理因素与药效间关系的科学。研究药物在制剂中施 于体内的量变规律及其影响，以及影响这些规律的因 素。 l 药物动力学 (pharmacokinetics) 研究药物吸收、分 布、代谢与排泄的经时过程，研究体内为药物的存在 位置、数量(或浓度)的变化与时间的关系。 工业药剂学 l药物制成稳定制剂的规律和生产设计。 l主要内容： (1)具体药物制剂大量生产的质量保证、稳定性 。 (2)疗效的提高 。 (3)生产技术的改进 。 l目的：为了使药物通过剂型的大量生产，向病员 提供理想疗效，副作用和毒性小、无危害性、成 本低廉和服用方便的药剂。 一、药物剂型和制剂（一）药物剂型的重要性 （一）适应临床需要，便于使用、贮存、保管 （二）剂型影响药效 1、剂型可改变药物作用的性质。 2、剂型能调节药物作用速度。溶出度、释放度 。 3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用。 4、某些剂型具有靶向作用。 5、剂型可直接影响药效。生物利用度、生物等 效性。 认知一 药物剂型、制剂与生产 一、药物剂型和制剂 1安全性 2有效性 3可控性和均一性 4稳定性 5顺应 性 药药物制剂剂的基本要求 制剂设计 、生 产时还应 考虑 降低成本，简化 制备工艺。 认知一 药物剂型、制剂与生产 理想制剂：高效、速效、长效，定时、定位、定量。 一、药物剂型和制剂 现代制剂的发展 1843年：模印片 1847年：硬胶囊剂 德国药师莫尔的第一本药 剂学教科书药剂工艺学 1876年：发明压片机 - 机械化生产 1886年：发明安瓿 - 注射剂 1947年：缓释制剂 1970年：缓释靶向制剂 认知一 药物剂型、制剂与生产 一、药物剂型和制剂 药物的传递系统 缓释制剂、控释制剂、透皮药物的传递系统 、粘膜给药系统、脉冲给药系统、择时给药 系统以及以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米 囊、纳米球等作为药物载体的靶向制剂，不 仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少 毒副作用，提高了患者的顺应性（compliance ）。 认知一 药物剂型、制剂与生产 一、药物剂型和制剂 认知一 药物剂型、制剂与生产 （二）药药物剂剂型的分类类 一、药物剂型和制剂 （二）药药物剂剂型的分类类 （1）经胃肠道给药剂型 （2）非经胃肠道给药剂 型 （1）溶液型 （2）胶体溶液型 （3）乳剂型 （4）混悬型 （5）气体分散型 （6）微粒分散型 （7）固体分散型 （1）浸出制剂 （2）无菌制剂 按分散系统分类 按形态分类 按制法分类 （1）液体剂型 （2）气体剂型 （3）固体剂型 （4）半固体剂型 按给药途径分类 认知一 药物剂型、制剂与生产 一、药物剂型和制剂 药物制剂的沿革和发展 第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等，约 在1960年前建立。 第二代：缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释 放速度为目的的第一代DDS。 第三代：控释制剂、利用单克隆抗体、脂质 体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为 第二代DDS。 第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的 给药系统，为第三代DDS。 现代药物制 剂分为四个 时代 认知一 药物剂型、制剂与生产 方向： 群体化给药 、个体化给药 The progress of dosage forms 1800s extract, tincture ,dispensing 1800s 1900s conventional 1900s 1960s CR, SR, MR 1960s 1980s Targeting, 1980s Transdermal, Inhaler 2000s 2000s Assembling,Nano-,Bio- 二、药品生产的质量管理 一般制剂生产的工作过程： 接受生产指令，确定制剂生产任务 制定生产方案（处方工艺制法） 实施生产 质量检查 包装、贮存 认知一 药物剂型、制剂与生产 现代药品生产的特点 原料、辅料品种多，消耗大； 采用机械化生产方式，比较复杂 的技术装备； 药品生产系统的复杂性、综合性 ； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。 药品生产的质量管理 二、药品生产的质量管理 国家通过药品标准和有关法律、法规对药 品质量进行严格控制，以保证公众用药的安 全性和有效性。 （一）药典与药品标准 （二）药品生产质量管理规范 （三）药品生产的卫生管理 认知一 药物剂型、制剂与生产 二、药品生产的质量管理 （一）药典与药品标准 中国药典是国家为保证药品质量可控、确保人民用 药安全有效而依法制定的药品法典，是药品研制、生产 、经营、使用和管理都必须严格遵守的法定依据，是国 家药品标准体系的核心，是开展国际交流与合作的重要 内容。 药典(pharmacopoeia)：国家记载药品规格、 标准的法典。由国家组织的药典委员会编写， 并由政府颁布实施，具有法律的约束力。 认知一 药物剂型、制剂与生产 药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的 常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求 、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产 、检验、供应与使用的依据。 国家药典在一定程度上反映了这个国家药品生产 、医疗和科学技术的水平。 （一）药典与药品标准 二、药品生产的质量管理 认知一 药物剂型、制剂与生产 二、药品生产的质量管理 2010年版中国药典主要特点 药典一部根据中医药理论和中药成分复杂的特点，建立能反 映中药整体特性的方法，将色谱指纹图谱技术应用到药品标 准中，以反映中药内在质量的整体变化情况，保证质量的稳 定均一。 二部化学药品中采用了分离效能更高的离子色谱法和毛细管 电泳法；红外光谱在原料药和制剂鉴别中的应用进一步扩大 ；总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水 等标准中；气相色谱技术被广泛用于检查残留溶剂等。 三部生物制品逐步采用体外方法替代动物试验用于生物制品 活性/效价测定，采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法等。 认知一 药物剂型、制剂与生产 新中国编制的第九版药 典，收载品种4600余种 ，其中新增1300余种。 药典与药品标准药典与药品标准 l新修本草又称唐本草 唐显庆4年(公元659年)颁 布，是世界上最早的一部全国性药典。 l太平惠民和剂局方 我国第一部官方颁布的成方规 范。 l1953年，我国第一部 中华人民共和国药典，简称 中国药典，收载各类药品531种。 l美国药典USP、英国药典BP、日本药局方JP、欧洲药典EP l国际药典PhInt，WHO编纂，对各国无法律约束力，仅 供各国编纂药典时参考。 l药典外标准 国家药监局药品标准、医院制剂规范等。 l药典附属出版物 药品IR集 二、药品生产的质量管理（二）药品生产质量管理规范 GMP的检查对象是：人、生产环境和药品生产 的全过程。 “人”是实行GMP管理的软件，也是关键管理对象 。 “物”是GMP管理的硬件，是必要条件。 GMP认证目的：使人为产生的错误减小到最低 ；防止对医药品的污染和低质量医药品的产生； 保证产品高质量的系统设计，使产品符合所期望 的质量要求与标准，保证公众用药的安全有效。 认知一 药物剂型、制剂与生产 二、药品生产的质量管理（二）药品生产质量管理规范 药品生产过程涉及从原料进厂到成品制造、出厂等许多环 节，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格 。为了保证工序处于受控状态，在一定的时间和一定的条 件下，在产品制造过程中需重点控制的质量特性、关键部 位或薄弱环节，称为质量控制点。在指定的生产阶段中， 对一批质量不合格产品进行再加工，使该产品的质量经过 一次或多次额外操作后，成为合格产品的过程，则称为返 工。生产过程管理包括生产标准文件管理、生产过程技术 管理和批号管理，主要标准文件有生产工艺规程、岗位操 作法和标准操作规程（SOP）等，必须按药品生产质量 管理规范（GMP）规定的要求执行。 认知一 药物剂型、制剂与生产 二、药品生产的质量管理（二）药品生产质量管理规范 （1）生产标准文件管理 “生产工艺规程”为生产一定数量成品所需起始原料和包装 材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产 过程中控制的一个或一套文件。内容包括：品名，剂型， 处方，生产工艺的操作要求，中间产品，成品的质量标准 和技术参数及储存的注意事项，理论收得率、收得率和实 际收得率的计算方法、成品的容器，包装材料的要求等。 制定生产工艺规程的目的是为了药品生产各部门提供必须 共同遵守的技术准则，确保每批药品尽可能与原设计一致 ，且在有效期内保持规定的质量。 认知一 药物剂型、制剂与生产 二、药品生产的质量管理（二）药品生产质量管理规范 （1）生产标准文件管理 “岗位操作法”是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术 、质量等方面所作的进一步详细要求。具体包括：生产操 作法，重点操作复核、复查，半成品质量标准及控制规定 ，安全防火和劳动保护，异常情况处理和报告，设备使用 、维修情况，技术经济指标的计算，工艺卫生等。 “标准操作规程（SOP）”是指经批准用以指示操作的通用 性文件或管理办法。是对某一项具体操作的书面指令，是 组成岗位操作法的基础单元，主要是操作的方法及程序。 生产标准文件不得随意更改，生产过程应严格执行。 认知一 药物剂型、制剂与生产 二、药品生产的质量管理（二）药品生产质量管理规范 认知一 药物剂型、制剂与生产 SOP的格式示例 部门： 题目： 共 页 第 页 文件编码 ： 新订：替代：起草： 审查部门 ： QA审阅：批准：执行日期： 变更记载： 修记号： 批准日期： 执行日期： 变更内容及目的： 以下分别为：1.目的。2.范围； 3.责任。4.程序。 二、药品生产的质量管理（二）药品生产质量管理规范 （2）药品生产过程的技术管理 主要包括：生产准备阶段 的生产指令的下达、领料、存放及记录，生产操作阶段的 操作前生产场地、仪器、设备的准备和物料准备、生产操 作和生产结束的技术管理，中间站的管理、待包装中间产 品管理、包装后产品与不合格产品的管理、物料平衡、生 产记录的管理(主要包括岗位操作记录、批生产记录和批包 装记录)。 （3）批和批号的管理 正确划分批是确保产品均一性的重 要条件。在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连 续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。 认知一 药物剂型、制剂与生产 二、药品生产的质量管理（二）药品生产质量管理规范 生产管理要确保生产过程中使用物料经严格检验，达到规定 制药标准，并由经过培训符合上岗标准的人员，严格按生产 部门下达生产指令和标准操作规程进行生产操作，仔细如实 记录操作过程及数据，确保所生产药品质量安全有效。为了 防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束，转换品种、 规格或换批号前，应彻底清场及检查作业场所。同时依法履 行环境保护的职责。 车间常用状态标志： 1.生产蓝色；2.清场合格证蓝色；3.继续清场红色； 4.被控制黄药（物料）；5.合格蓝色（物料）；6.不合 格红色（物料）；7.取样证白色 8.销毁红色。 认知一 药物剂型、制剂与生产 认知一 药物剂型、制剂与生产 GLP是Good Laboratory Practice的简称，即药物非 临床研究质量管理规范。药物的非临床研究是指非人体 研究，亦称为临床前研究，用于评价药物的安全性，在 实验室条件下，通过动物实验进行非临床（非人体）的 各种毒性实验、致癌试验、刺激性试验、依赖性试验以 及与药品安全性的评价有关的其他毒性试验。 GCP是Good Clinical Practice的简称，即药物临床试 验管理规范。药品临床试验是指任何在人体（病人或健 康志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验 用药品的作用及不良反应等。 GLP、GCP GSP、GAP、GPP？ 二、药品生产的质量管理 （三）药品生产的卫生管理 2.药品的微生物限度检查 1. 药品生产的卫生管理 认知一 药物剂型、制剂与生产 认知一 药物剂型、制剂与生产 2006年7月27日，青海省发现患者在使用华 源生物药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡 萄糖注射液(欣弗) 后，出现了胸闷、寒战 、腹痛、过敏性休克、肝肾功能损害等临 床症状。广西、浙江、黑龙江、山东等地 也有报告。国家食品药品监督管理局调查 结果：华源公司在生产过程中生产记录不 完整，未按批准的工艺参数灭菌，增加灭 菌柜装载量，影响了灭菌效果。“欣弗事件” 导致11人死亡，上百人病危。 案例欣弗事件 二、药品生产的质量管理 认知一 药物剂型、制剂与生产 环环境卫卫生厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境 卫生等 工艺卫艺卫 生包括物料卫生、生产过程卫生和设备卫 生 人员卫员卫 生人是药品生产中最大的污染源和最主要的传播 媒介 1. 药品生产的卫生管理 （三）药品生产的卫生管理 “卫生”在GMP中是指生产过程中使用的物料、产 品和过程保持洁净。生产卫生监督应包括微生物 检测，以及可能影响生产工艺的各种因素的监测 。 二、药品生产的质量管理 认知一 药物剂型、制剂与生产 微生物限度检查是用于判断非规定灭菌制剂 及原料、辅料是否符合药典的规定，也可用 于指导制剂、原料、辅料的微生物质量标准 的制定，及指导生产过程中间产品微生物质 量的监控。 （三）药品生产的卫生管理 2.药品的微生物限度检查 检查项目包括细菌数、霉菌 数、酵母菌数及控制菌检查 。 认知一 药物剂型、制剂与生产 2010年版中国药典药品 微生物限度标准 制剂限度标准 口服给 药制剂 细菌数 每1g 不得过1000cfu。每1ml 不得过100cfu 霉菌和酵母菌数 每1g 或1ml 不得过100cfu 大肠埃希菌 每1g 或1ml 不得检出 局部给药 制剂 眼部给 药制剂 细菌数 每1g 或1ml 不得过10cfu 霉菌和酵母菌数 每1g 或1ml 不得检出 金黄色葡萄球菌、铜绿 假单胞菌、大肠埃希菌 每1g或1ml不得检出 耳、鼻及 呼吸道吸 入给药 制剂 细菌数 每1g、1ml 或10cm2 不得过100cfu 霉菌和酵母菌数 每1g、1ml 或10cm2 不得过10cfu 金黄色葡萄球菌、铜绿 假单胞菌 每1g、1ml 或10cm2 不得检出 大肠埃希菌 鼻及呼吸道给药 的制剂，每1g、1ml 或10cm2不得检出 阴道、尿 道给药 制剂 细菌数 每1g、1ml 或10cm2 不得过100cfu 霉菌和酵母菌数 每1g、1ml 或10cm2 应小于10cfu 金黄色葡萄球菌、铜绿 假单胞菌、白色念珠菌 每1g、1ml或10cm2不得 检出 直肠给 药制剂 细菌数 每1g 不得过1000 个。每1ml 不得过100cfu 霉菌和酵母菌数 每1g 或1ml 不得过100cfu 金黄色葡萄球菌、铜绿 假单胞菌 每1g 或1ml 不得检出 其他局部 给药 制 剂 细菌数 每1g、1ml 或10cm2 不得过