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第十一章靶向制剂第十一章靶向制剂 一、问答题 1、何谓靶向制剂？有何特点？有哪些类型？ 2、常用靶向制剂载体有哪些？有什么要求？ 3、何谓被动靶向制剂和主动靶向制剂？试举例说明。 4、何谓前体药物制剂？有何特点？ 5、何谓脂质体？有何特点？何为相变温度与相分离？它们对脂质体的质量有何影响？ 6、常用脂质体包封材料有哪些？有何要求？ 7、试述脂质体一般的制备方法、脂质体的质量要求。 8、举例说明脂质体在药学上的应用。 9、何谓微球、磁性微球？分别试述其特点。 10、名词解释： （1） 靶向制剂（2）脂质体（3）微球（4）纳米粒（5）前体药物 11. 从方法上讲，靶向制剂可分哪几类？ 12 试述乳剂靶向性的特点。 13 药物制剂靶向性的主要评价参数主要有哪些 14 简述被动靶向制剂的种类。 15 简述主动靶向制剂的种类。 16 简述物理化学靶向制剂的类型。 17 常用的前体药物哪几类？ 18 试述前体药物的基本条件有哪些？ 二、单选题 1、以下不属于靶向制剂的是（ ） A、药物-抗体结合物 B、纳米囊 C、微球 D、环糊精包合物 E、脂质体 2、以下属于主动靶向给药系统的是（ ） A、磁性微球 B、乳剂 C、药物-单克隆抗体结合物 D、药物毫微粒 E、pH 敏感脂质体 3、以下不能用于制备脂质体的方法是（ ） A、复凝聚法 B、逆相蒸发法 C、冷冻干燥法 D、注入法 E、薄膜分散法 4、以下不是脂质体与细胞作用机制的是（ ） A、融合 B、降解 C、内吞 D、吸附 E、脂交换 5、以下关于脂质体相变温度的叙述错误的为：( ) A、在相变温度以上，升高温度脂质体膜的流动性减小 B、在一定条件下，由不同磷脂组成的脂质体有可能存在不同的相 C、与磷脂的种类有关 D、在相变温度以上，升高温度脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列 E、在相变温度以上，升高温度脂质体膜的厚度减小 6、以下不用于制备纳米粒的有（ ） A、乳化聚合法 B、天然高分子凝聚法 C 液中干燥法 D、自动乳化法 E、干膜超声法 7、不是脂质体的特点的是（ ） A、能选择性地分布于某些组织和器官 B、表面性质可改变 C、现细胞膜结构相似 D、延长药效 E、毒性大，使用受限制 三、多选题 1、药物被包裹在脂质体内后有哪些优点： （ ） A、靶向性 B、缓释性 C、提高疗效 D、降低毒性 E、改变给药途径 2、使被动靶向制剂成为主动靶向制剂的修饰方法有： （ ） A、配体修饰 B、前体药物 C、糖基修饰 D、磁性修饰 E、免疫修饰 3、制备脂质体的材料包括： （ ） A、卵磷脂 B、脑磷脂 C、大豆磷脂 D、合成磷脂 E、胆固醇 4、下列关于前体药物的叙述错误的为： （ ） A、前体药物在体内经化学反应或酶反应转化为活性的母体药物 B、前体药物在体外为惰性物质 C、前体药物在体内为惰性物质 D、前体药物为被动靶向制剂 E、母体药物在体内经化学反应或酶反应转化为活性的前体药物 5、脂质体制备中的逆相蒸发法特别适合于包裹什么药物： （ ） A、水溶性 B、脂溶性 C、大分子生物活性物质 D、小分子生物活性物质 E、油类 6、根据脂质体制剂的特点，其质量应在哪几方面进行控制： （ ） A、脂质体形态观察，粒径和粒度分布测量 B、主药含量测定 C 体外释放度测定 D、脂质体包封率的测定 E、渗漏率的测定 7、以下属于物理化学靶向的制剂为： （ ） A、栓塞靶向制剂 B、热敏靶向制剂 C、pH 敏感靶向制剂 D、磁性靶向制剂 E、前体药物 8、可用液中干燥法制备的制剂是： （ ） A、脂质体 B、固体分散体 C、微型胶囊 D、微球 E 纳米囊 答案：答案： 一、问答题 1、何谓靶向制剂？有何特点？有哪些类型？ 答： 靶向制剂一般是指经某种途径给药后， 药物通过特殊载体的作用特异性的浓集于靶部位 的给药系统。与普通制剂相比，靶向制剂可靶向特定的组织和器官，使靶部位的药物浓度较 高，并维持较长的时间，疗效较显著，可避免全身分布所引起的毒性反应，减少药物用量。 靶向制剂也是对药物释放部位的一种控制， 靶向制剂的靶可以是组织或器官、 细胞或细胞器， 也可以是分子（如受体）或侵入人体的生物体（如病毒或细菌）等。按靶向给药的原理，靶 向制剂可分为被动靶向制剂（如微粒给药系统） 、主动靶向制剂（如抗体介导的靶向制剂） 和物理化学靶向制剂（如磁导向制剂）三大类；按给药途径，可以分为注射与非注射靶向给 药系统；按药物分布程度，可以分为四级：一级是将药输送至特定的组织或器官（如肝） ； 二级是将药物输送至特定组织器官的特定部位（如肝中的肝癌部位） ；三级是将药物送至病 变部位的细胞内（如肝癌细胞） ；四级是将药物输送到病变部位细胞内的特定细胞器中。 2 常用靶向制剂载体有哪些？有什么要求？ 答：常用靶向制剂载体有大分子载体（合成聚合物及内源性蛋白如单抗、人血清白蛋白等） 、 脂质体、纳米粒、纳米乳、微乳、嵌段共聚物胶团等。靶向制剂载体首先应具有较好的靶向 性，然后应在靶部位滞留足够长的时间，载体材料最好能够生物降解，整个系统对正常组织 的毒性应较低。 3 何谓被动靶向制剂和主动靶向制剂？试举例说明。 答： 被动靶向制剂是利用载体的粒径、 表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集 的制剂。如微粒给药系统：载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的库氏细 胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。主 动靶向制剂是用修饰或包载药物的载体作为“导弹” ，将药物定向地运送到靶部位浓集发挥 药效。 例如抗体介导的微粒载体就是利用高度特异性的抗原抗体反应， 可使携带抗体的微粒 载体在体内寻找或识别作为抗原的病灶组织，从而达到主动靶向的目的。 4 何谓前体药物制剂？有何特点？ 答：前体药物制剂是活性药物经化学修饰后，在体外呈现药理惰性，但在体内通过化学反应 或酶反应使活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质。前体药物制剂可以增加药物的溶 解度与稳定性，改变药物的体内药动学行为，降低毒副作用 ，延长作用时间，改善药 物吸收，提高血药浓度，提高药物的生物利用度，也可以增加药物对某些组织器官的靶 向性。 5 何谓脂质体？有何特点？何为相变温度与相分离？它们对脂质体的质量有何影响？ 答： 脂质体是一种类似生物膜结构的类脂双层微小囊泡， 该类脂双层微小囊泡可以作为药物 的载体，运载药物到特定的部位或在一定部位缓慢释放药物。 脂质体的特点：靶向性长效性细胞亲和性与组织相容性降低药物毒性提高药 物稳定性。 脂质体膜的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链 从有序排列变为无序排列， 这种变化引起脂膜的物理性质发生一系列变化。 可由 “胶晶” 态变为“液晶”态。此时，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种 转变时的温度称为相变温度。 在相变温度以下时，由于磷脂分子的脂肪酞链为全反式构象，排列紧密，膜刚性和膜厚 度都增加，膜结构处于“胶晶态” ，当在相变温度以上时，由于脂肪酞链的伸缩、弯曲 及外纽现象和侧相移动，膜结构处于共存，出现相分离“流体态”和“液晶态”;当磷 脂发生相变时，可有液态、液晶态和胶晶态使膜的流动性增加，易导致内容物的泄露。 了解磷脂膜的相变在制备和应用脂质体时是非常重要的， 由于脂质体的相变行为决定其 通透性、融合、聚集和与蛋白质的结合，所有这些都明显影响脂质体的稳定性和它们在 生物系统的行为。 6 常用脂质体包封材料有哪些？有何要求？ 答：制备脂质体最主要的材料为磷脂，磷脂包括卵磷脂、豆磷脂、大豆磷脂以及合成磷 脂等。磷脂是细胞膜的组成成分，毒性低与合成材料，体内可以降解且有良好的生物相 容性，价格低廉易得。其他常用成膜材料还有磷脂酰胆碱（PC） ，磷脂酰乙醇胺、磷脂 酰丝氨酸、磷脂酰甘油，磷脂酸、胆固醇、胆固醇乙酰酯、b-谷甾醇、牛酰胆碱、蛋磷 脂酰胆碱、合成二棕榈酰-dl-a-l 磷脂酰胆碱、合成磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经 鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆蔻酰卵磷脂等。目前最常用的磷 脂是卵磷脂，其主要成分为磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油。要求成本较低，乳化能力强，原 料易得，纯度较高。在应用成膜材料时应应注意：在使用脂质体前应对脂质体的纯度经 行鉴定，可采用薄层色谱法或高效液相色谱法;依据脂质体应用的目的选择脂质成分。 常用的脂质有非饱和的磷脂和饱和的磷脂，前者如 PC、磷脂酸和 PE 等。后者如 DMPC、 DPPC、DSPC、DPPA、DMPG 和氢化豆磷脂等，这些脂质在动物实验中相对无毒。应用非饱 和脂质时，宜加入少量抗氧剂 a-生育酚或 BHT（丁羟基化甲基苯）等。加入 5%-20%带电 荷的脂质可以防止脂质聚集。 7 试述脂质体一般的制备方法、脂质体的质量要求。 答：脂质体的制法常用的有下列几种方法： 1）注入法 ：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶 性药物溶于有机溶剂中 （一般多采用乙醚） ， 然后将此药液经注射器缓缓注入加热至 500 （并 用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止， 即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二 次，则所得的成品。大多为单室脂质体，少数为多质体，粒径绝大多数在 2m 以下。 2）薄膜分散法：将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然 后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷 酸盐 缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。3）超声波分散法： 将水溶性药物溶于磷酸 盐缓冲液再加入磷脂， 胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液， 搅拌蒸发除去有机溶剂， 残液以超声波处理， 然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中， 制成脂质体的混悬型注射 剂。 经超声波处理大多为单室脂质体， 所以多室脂质体只要以超声波进一步处理亦能够得到 相当均匀的单室脂质体。 4）冷冻干燥法： 脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定 的药物尤为适宜。 先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中， 冷冻干燥制成冻干燥制剂， 全部操作应在无条件菌条件下进行。 5）反相蒸发法： 将磷脂溶于有机溶剂,加入含药物 的缓冲液,超声使成稳定 w/o 乳剂,减压除去有机溶剂在旋转器壁上形成薄膜,加入缓冲 液使凝胶脱落,制得水性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包封的药物,即 得大单室脂质体。6）PH 梯度法 脂质体的质量要求：1）形态、粒径及其分布 2）包封率和载药量的测定 3）渗漏率的 测定 4）药物体内分布的测定 5）体外释放度的测定 6）稳定性测定 8.举例说明脂质体在药学上的应用。 答：1、作为抗肿瘤药物的载体 1、脂质体用作化疗药物载体的特点：脂质体剂型可以 在某种程度上提高化疗药物的靶向性，并大幅度地降低化疗药物的毒副作用，从几种途 径提高化疗药物的治疗指数。与目前其它的抗癌药物剂型相比较，脂质体具有独特的优 点，脂质体用于抗癌化疗的最主要优点是降低毒性而继续保持细胞毒作用。如已上市的 力卜素（紫杉醇的脂质体） 。2、作为抗网状内皮系统疾病药物的载体：脂质体作为网状 内皮系统疾病治疗药物的载体是其最成功的应用之一。由于脂质体的天然靶向性，使网 状内皮系统的器官和细胞成为包封药物脂质体的靶向区， 定向地将治疗药物有效地运送 到网状内皮系统患病细胞中释放药物。抗寄生虫病、对酶系统疾病的治疗、作为解毒剂 的载体、作为免疫激活剂用于抗肿瘤转移和防疫、作为抗菌和抗病毒药物的载体。许多 试验证明，脂质体剂型优于游离抗菌药，既能到达相应的细胞内部又能起到治疗效 果。 例如目前对免疫缺陷病人(如艾滋病患者)的治疗，由于分支杆菌“avinm”(MAC)复合物 大部分存在单核细胞内，使用一般抗生素剂型治疗无效，而脂质体为将药物引入细胞内 提供了有效的手段。美国FDA的情况调查表明，对治疗艾滋病患者MAC的期临床显示庆 大霉素脂质体不仅耐受性好且活性高。 9 何谓微球、磁性微球？分别试述其特点。 答：微球是指药物溶解或分散在成球材料中，形成骨架型微小球状实体。抗癌药物 制成微球剂后能改善在体内的吸收，分布，由于这种微球对癌细胞有的亲和力，故能浓 集于癌细胞周围，特别对淋巴系统肯有指向性。磁性微球是近年发展起来的一种新型磁 性材料，是通过适当方法将磁性无机粒子与有机高分子结合形成的具有一定磁性及特殊 结构的复合微球。磁性复合微球不仅具有普通高分子微球的众多特性还具有磁响应性， 所以不仅能够通过共聚及表面改性等方法赋予其表面功能基 (如OH、COOH、 CHO、NH2,等)，还能在外加磁场作用下具有导向功能。口服后药物极大部分在局部 靶部位作用，可以加速产生药效，提高疗效 ；减少用药剂量 ；相对地减少了药物对人 体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。 10、名词解释： （1）靶向制剂（2）脂质体（3）微球（4）纳米粒（5）前体药物 （1）靶向制剂：靶向制剂一般是指经某种途径给药后，药物通过特殊载体的作用，特异性 的浓集于靶部位的给药系统。 （2）脂质体：脂质体是一种类似生物膜结构的类脂双层微小囊泡，该类脂双层微小囊泡可 以作为药物的载体，运载药物到特定的部位或在一定部位缓慢释放药物。 （3）微球：微球是指药物溶解或分散在成球材料中，形成骨架型微小球状实体。 （4）纳米粒：一般是指有天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数量级 （10100nm）的固态胶体微粒。 （5）前体药物：是活性药物经化学修饰后，在体内呈现药理惰性，但在体内通过化学反应 或酶反应使活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质。 11. 从方法上讲，靶向制剂可分哪几类？ 答：从方法上讲，靶向制剂可分为被动靶向制剂（如微粒给药系统） 、主动靶向制剂（如抗 体介导的靶向制剂）和物理化学靶向制剂（如磁导向制剂）三大类。 12. 药物制剂靶向性的主要评价参数主要有哪些？ 答：药物制剂靶向性的主要评价参数有：相对摄取率（表示了不同制剂对同一组织或器官的 选择性） 、峰浓度比（也反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性） 、靶向效率（表示了同 一种制剂对不同组织或器官的选择性） 、综合靶向效率（表示某制剂相对于所有非靶组织对 靶组织的选择性） 13、试述乳剂靶向性的特点。 答：由于微乳对淋巴的亲和性，其在体内有靶向性分布的特点。油状药物或亲脂性药物制成 O/W 型乳剂静脉注射后，乳滴经巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度浓集，因而油滴中溶 解的药物在这些脏器中的积蓄量也高。水溶性药物制成 W/O 型乳剂经肌内或皮下注射后易 浓集于附近的淋巴系统，是目前将抗癌药物运送至淋巴系统最有效的剂型。 14、简述被动靶向制剂的种类。 答：被动靶向制剂包括脂质体、靶向乳剂、微囊和微球、纳米囊和纳米球。脂质体系指将 药物包封于类脂质的双分子层内形成的微型泡囊，为类脂小球或液晶微囊。乳剂的靶向 性在于它对淋巴的亲和性。 微囊和微球指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体 或囊泡。纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。粒径 101000nm 在水中形成近似 胶囊的的溶液，可穿透细胞壁打靶点，不阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。 15、简述主动靶向制剂的种类。 答： 主动靶向制剂分为修饰的药物微粒载体和前体药物。 其中修饰的药物微粒载体又包括微 粒载体的化学修饰、抗体介导的微粒载体、受体介导的微粒载体；前体药物包括普通前体药 物、器官亲和性化合物的应用、药物-大分子共轭物。 16、简述物理化学靶向制剂的类型。 答：物理化学靶向制剂包括磁性靶向制剂、动脉栓塞靶向制剂、热敏性靶向制剂、PH敏感 性靶向制剂。 磁性靶向制剂是应用磁性材料与药物制成磁导向制剂， 在足够强的体外磁场引 导下， 通过血管到达并定位于特定靶区； 动脉栓塞靶向制剂是用栓塞制剂阻断靶区的血供和 营养， 起到栓塞和靶向化疗的双重作用； 热敏性靶向制剂是使用对温度敏感的载体制成热敏 感制剂，在热疗的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药；PH敏感性靶向制剂是利用对PH 敏感的载体制备PH敏感制剂，使药物在特定的PH靶区内释药。 17、常用的前体药物哪几类？ 答：常用的前体药物包括抗癌药前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、结肠靶向前 体药物。 18、试述前体药物的基本条件有哪些？ 答：前体药物是由活性母体药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反 应，使活性的母体药物再生而发挥治疗作用。使前体药物在特定的靶部位再生为母体药 物的基本条件： （1)使前体药物转化的酶（或反应物)应仅在靶部位存在或仅在靶部位表 现出活性；2)前体药物能同药物受体充分接近；3)有足够量的酶以生成足够量的活性药 物；4)产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。 二、单选题 1、以下不属于靶向制剂的是（ D ） A、药物-抗体结合物 B、纳米囊 C、微球 D、环糊精包合物 E、脂质体 2、以下属于主动靶向给药系统的是（ C ） A、磁性微球 B、乳剂 C、药物-单克隆抗体结合物 D、药物毫微粒 E、pH 敏感脂质体 3、以下不能用于制备脂质体的方法是（ A ） A、复凝聚法 B、逆相蒸发法 C、冷冻干燥法 D、注入法 E、薄膜分散法 4、以下不是脂质体与细胞作用机制的是（ B ） A、融合 B、降解 C、内吞 D、吸附 E、脂交换 5、以下关于脂质体相变温度的叙述错误的为：( A ) A、在相变温度以上，升高温度脂质体膜的流动性减小 B、在一定条件下，由不同磷脂组成