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消化内科 血液净化-人工肝支持系统的临床应用,一、概述,人工肝（artificial liver）意指能够替代肝脏功能、用以治疗肝功能衰竭的体外人工器官装置。肝脏是人体最大的“化工厂”和“加工厂”担负着机体十分复杂的生物合成、转化代谢以及分泌排泄等功能。各种人工肝技术，方法与装置尚不能完全代偿正常肝脏的所有功能，故将这些装置统称为人工肝支持系统（artificial liver support system ALSS）,二、分型,人工肝支持系统的分型 分型 主要技术 功能 I型（非生物型） 血液透析 血液/血浆灌流 以解毒功能为主 血液滤过 血液透析滤过 型（中间型） 血浆交换 去除毒性物质 交换输血 补充生物活性物质 型（生物型） 体外生物反应装置 具有肝特异性解毒、 生物合成及转化功能 型（杂交型） 型与、型混合组成 兼有上述功能,三、人工肝发展简史,1956年，Sorrention提出人工肝概念并开始研究,非生物人工肝的发展历程 年代 研究者 技术 1956 Shibusawa,Tago,Kiley 血液透析 1958 Schechter 血液灌流 1958 Lee,Tink 换血方法 1967 Leporc 血浆交换 1972 Chang 微囊炭的血液灌流 1976 Opolon 高渗性的血液透析/血液滤过 Knell 交叉血液透析 1977 Cooper 总体洗涤 1978 Nose 有多种吸附剂的膜血浆过滤 1979 Nose,Agishi 血浆过滤 1980 Malchesky 低温过滤 1985 Nose 热过滤 1993 Yoshiba 高效膜滤过 1994 Ash 透析吸附 1996 Steff 分子循环吸附,生物型人工肝的历史回顾 年代 研究者 技术 1956 Sorrentino 人工肝组织匀浆 1958 Hori 带有离子交换反应器的交叉血液透析 1958 Mikami 肝组织片和冻干肝组织粒 1965 Eiseman 体外肝灌流 1967 Burnell 人与人之间的交叉血液循环 1973 Matasummara 分离的鼠肝细胞与铜仿膜的装置中 1976 Denti 固定化提取的肝脏酶类 1978 Wolf 肝癌细胞与毛细血管型的中空纤维装置 1980 Kasai 分离的狗肝细胞与PAN中空纤维中装置 1980 Lie 体外狒狒肝灌流 1980 Brunner 使用亲脂中空纤维膜的酶解毒,续表 年代 研究者 技术 1986 Emeteion 游离的肝细胞附着于右旋糖酐微载体上 1986 Miura 海藻酸钙凝胶包裹肝细胞 1987 Matsumura 胞悬液透析器型人工肝治疗第1例肝衰竭 1988 Uchino 多层平板式生物人工肝 1989 Margulis 肝细胞+活性炭治疗59例肝衰竭 1990 Dunn 游离肝细胞置于透析器中 1991 Dixir 使用基质凝胶包裹的肝细胞 1992 Sussman 固定化人工肝细胞癌细胞株细胞 1993 Roage 混合生物人工肝临床应用 1996 Eillis ELAD人工肝临床应用 1996 Gerilar 建成新型三维立体型生物反应器 1999 Rozga Hepat Assist2000型BAL进入三期临床,四、设备,我院新购买的第三代全新血液净化人工肝支持系统，可完成目前所有先进的人工肝治疗方案。包括生物人工肝疗法，分子蛋白吸附再循环疗法，持续性血液净化等,五、血液净化-人工肝支持系统 治疗手段的临床应用,一）腹水滤过浓缩回输 国外1971年 国内1975年 腹水浓缩是利用了透析超滤、吸附的原理，清除水及小分子物质，保留其中的蛋白及营养物质,1、 腹水回输方法 腹水超滤浓缩回输静脉（AV） 一般浓缩5-8倍，回输腹水量一般1000ml 2000ml 腹水超滤浓缩回输腹腔（AP） 一次可超滤60008000ml,2、 适应症：各种原因难治性腹水 3、 疗效：AP治疗后，血浆白蛋白，浓缩腹水中C3，巨噬细胞有利于防止腹腔感染，肾素血管紧张素醛固酮系统受到显著抑制，肾小球滤过率,二）血脂净化疗法 俗称“洗血”是一种体外血脂分离技术 1、方法：先建立体外循环，将受术者的血液 引出体外通过血浆分离器将血细胞和血浆分开再通过二次分离技术将血浆中的低密度脂蛋白、-脂蛋白清除将净化后的血浆与血细胞成分混合回输受术者体内 2、适应症：各种原因难治性高脂血症,三）血液/血浆灌流疗法 血液灌流（Hemoperfusion）是指血液或血浆通过体外循环，引入装有吸附剂的容器中，以吸附清除某些内源性或外源性毒物，达到净化血液的治疗方法,1、吸附剂种类 活性炭 比表面积1000/g 广谱性吸附剂 60年代用于临床 1970年张明瑞发明包裹技术，于外面包裹一层由火棉胶白蛋白组成的微囊膜,合成树脂 可人为控制其化学，物理结构，便其对某些物质具有选择性吸附，如胆红素、内毒素、LDL等,免疫吸附 将特定的抗原或抗体物质与某些物质制成吸附剂，通过抗原抗体反应，特异性的吸附去除与免疫有关的致病因子 1979年美国Terman用于治疗SLE,2、方法,3、适应症 急性药物和毒物中毒 肝衰竭 尿毒症 免疫性疾病：SLE、类风湿性关炎 与介入方法联用治疗肝癌,四）血浆置换 血浆置换（Plasma exchange,PE）是以新鲜的正常人血浆或血浆替代物取代患者体内成分异常的血浆，以达到去除体内毒素净化血液的目的,1、方法：早期离心式血浆分离器 膜式血浆分离器,非选择性血浆置换 选择性血浆置换 A、二次血浆分离 B、血浆分离冷凝滤过 C、血浆分离成分吸附,2、常用的置换液 新鲜冰冻血浆 血浆替代物 A、多糖类 右旋糖酐 B、白蛋白 一般稀释成5%白蛋白溶液 C、晶体液 NS 林格液 一般不超过 1000ml,3、适应症： 急性、亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎 急性肝衰竭（药物、毒性物质等各种原因） 急性胰腺炎 败血症 妊娠合并重度脂肪肝,高脂血症 肝移植术前后围手术期 急进行肾小球肾炎 狼疮性肾炎 多结节性血管炎 多结节性血管炎 Wegener肉芽肿 冷球蛋白血症 家族性高胆固醇血症 巨球蛋白血症,续： 类风湿性关节炎 Goodpasture综合征 血友病 重症肌无力 特发性血小板减少性紫癜 RH血型不合 自身免疫性溶血性贫血 高粘滞度综合征 肾移植 骨髓移植,五）血浆置换治疗重型肝炎中的策略 1、治疗时机 越早效果越好 2、治疗的方式 早期非选择性血浆置换 合并肝肾综合征，肝性脑病非选择性血浆置换+连续血液滤过或透析滤过,3、频率与次数 4、置换液：必须以新鲜血浆为主,5、置换量 介于30004500ml 血浆置换量与体内剩余原有血浆的关系 Rn=T(1-E/T)n Rn=第n次循环血浆换出后剩余的固有血浆 E=每一次置换出的血浆量 T=全身血浆量 n=体外血液循环次数,总胆红素清除率与置换量、体重的关系 置换量（ml） 总胆红素清除率（%） 体重40 体重50 体重60 体重70 体重80 2 000 50 45 40 36 30 3000 68 60 50 45 38 4000 75 65 57 51 46 5000 85 74 66 59 54 6000 87 78 71 61 56 7000 90 81 73 64 58 8000 92 83 74 66 59,6、临床效果 ： 国内外血浆置换的临床疗效 单位 第一作者 年份 重型肝炎存活率（%） 早期 中期 晚期 Showa University Yoshiba M 1996 55.2* 浙江大学附一院 李兰娟 1999 90.9 71.0 20.5 南昌市第九医院 何金秋 2000 85.71 76.47 52.17 苏州大学附一院 甘建和 2000 92.3 72.2 29.1 中山医科大学附三院 江元森 1999 66.7* 42.8* *:平均存活率 *:急性、亚急性重型肝炎 *：慢性重型肝炎,7、实验室检查改变： 电解质变化 血浆置换治疗前后血清K+、Na+、Cl、Ca2+等浓度的变化 电解质 治疗前（mol/L） 治疗后(mol/L) K+ 4.10.8 4.30.5 Na+ 1282.3 1313.4 Cl_ 953.5 944.5 Ca2+ 2.560.34 2.120.13,内毒素、肿瘤坏死因子 血浆置换治疗对内毒素、TNF的清除效果 组别 例数 内毒素(Eu/ml) TNF(pg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 早期重型肝炎 31 0.250.07 0.180.05 790.86278.36 474.52178.32* 中期重型肝炎 42 0.350.08 0.260.05 846.12292.17 549.98208.48* 晚期重型肝炎 29 0.480.11 0.400.09 955.71328.18 688.12286.46* *:治疗后与治疗前相比P0.05,五）连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy ,CRRT) 是缓慢、连续清除水和溶质的一系列血液净化方法的总称。包括连续性血液滤过，连续性血液透析滤过等。因其治疗领域早已超出肾脏范围,晚近学者提出改称为连续性血液净化疗法（Continuous blood purification therapy ,CBPT）,国外1983年用于ICU中急性肾衰竭（ARF） 国内南京军区总院1986年始亦用于ARF 并于90年代初提出日间CRRT,一）作用原理 对流 弥散 半透膜的吸附作用,二）技术优势 较传统血液净化有很大差别，其优势有 机器保证精确的出入量控制 良好的血液动力学耐受性 高度生物相容性膜使血膜反应小,可在床旁随时进行 治疗过程连续，使全胃肠外营养支持和相应并发症的治疗成为可能 总清除效果好 具有置换液加热系统，可根据临床需要调节体温,三）置换液配方 电解质成分与细胞外液相似，多用碳酸氢盐作为纠正酸中毒的缓冲液 国内常用改进port配方 NS3000ml+5%GS1000ml+5%CaCl220ml +25%MgSo43.2ml 5%NaHCO3 250ml 视患者具体情况添加10%KCl,四）治疗时间 日间CRRT治疗812小时,五）CRRT在临床危重症中的应用 1、急性肾衰竭 2、急性肝衰竭 3、急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 4、慢性心衰,5、系统性炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome ,SIRS) 定义：指机体对不同原因的严重损伤所产生的系统性炎症反应，并至少具有以下临床表现中的2项： 体温38oC或90次/分 呼吸急促20次/分或PaCO312109/L或10%,诱发因素： 感染、创伤、烧伤、休克、急性坏死性胰腺炎 实质为机体炎症介质反应失控，进一步发展可进入不可逆性休克和多器官功能障碍综合征（MODS）,CRRT可清除炎症介质和细胞因子 改变SIRS的反应过程及预后,六）分子吸附再循环疗法 MARS (molecular adsorbent recirculating system) 它由血液循环、白蛋白循环和透析循环等三个循环组成，综合运用滤过、吸附和透析等方法清除水溶质性毒素，并选择性地结合、降解白蛋白结合毒素（albumin binding toxins ,ABT）调整水、电解质、酸碱平衡和肾脏功能,一）原理 其核心为一特殊结构的透析膜和富含20%白蛋白的透析液 二）MARS人工肝治疗程序及流程,三）适应症 1、慢性肝功能衰竭急性恶化、伴高胆红 素血症 2、急性/暴发性肝衰竭 3、原发性移植肝无功能 4、肝脏术后的肝衰竭,四）治疗次数与时间 根据胆红素值及肝性脑病评分来确定 每次治疗时间3-7小时，最长可达24小时 五）疗效 MARS的发明人2001年总结的多中心疗效,MARS人工肝的疗效 ALF AOCHF PNF 脑功能 肝性脑病减轻 肝性脑病减轻 肝脏合成功能 因子增加 因子增加 INR增加 INR减少 AT增加 PT增加 胆碱酯酶增加 腹水 腹水消退 肾功能 HRS病人尿量增加 血浆肾素减少 心血管功能 SVR、MAP增加 生存情况 成功过渡 HRS明显改善 1例治疗24次 接受Ltx 5例HRS中2例康复 后康复 SVR:体外循环阻力 MAP：平均动脉压 Ltx:肝移植 AT：抗凝血因子,ALF (急性肝衰竭) AOCHF（慢性肝衰竭急性恶化） PNF（移植肝原发性无功能） INR（PT的国际正常化比值）,七、生物人工肝及组合型生物人工肝支持系统,现代生物人工肝专指以培养肝细胞为基础