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沈阳药科大学沈阳药科大学 2002 年药学理科基地药物化学试题年药学理科基地药物化学试题 一、写出下列药物的化学结构（10 分） 1. 地西泮2.卡马西平 3. 盐酸氟西汀4.盐酸哌替啶 5. 沙丁胺醇6.卡托普利 7. 克拉维酸8.环磷酰胺 9. 醋酸地塞米松10.阿昔洛韦 二、根据药物的化学结构判断下列药物的作用（10 分） 例： OHO OCH3 O 答：解热镇痛 1.2. N S CH3 S N CH3 N N O Cl F N CH3 CH3 3.4. OH N Cl NH2 O F O F N OH Cl 5.6. H N N H O O O H3C O H N CH3 F F F HCl * 7.8. O HOOH N CH3 H HCl H2SO4 H2O N CH3 O OH O 2 910. O H CH3 OH N CH3 H O O H3C HO N H3C H O CH3 2Cl5H2O H2N Cl F3C NH OHCH3 CH3 CH3 11.12. . N CH3 Cl CH3 N O O OH OH HCl 1 H2O 1 2 N CH3 13.14. 2HCl O O OH Cl N N NCH3 CH3 CH3 MeO MeO OMe OMe NC ，HCl * 15.16. O S N H N H CH3 N CH3 CH3 NO2 HCl , CH3 H N O CH3 N CH3 17.18. HO O HOOH N H CH3 H3CCH3 O N H CH3 CH3 O H3C O OH 19.20. N N H N S CH3 CH3 O OMe MeO N S O O CH3 OCH3 O N CH3 CH3 HCl 21？22 O N CH3 S N H OO NH2 N N O H3C HO H H2C H 2324. N N NH O O O CH2CH3 H N S O N H O CH3 CH3 COOH .H2O, O H N O H3C N O O OH 25.26. H N OO H3C N N O O OH N O OH N N N CH3 CH3 CH3 27.28. N O COOHF O CH3 NH2 3 O O O CH3 OH OH H H OH HOH O 2930 H O HO CH3 H HO O H O CH3 H3C O OOH O H3CCH3 H3C CH3 3132 HO HN OH OH O N N O CH3 HO O 3334 N N O O F O O N S HH O COOH CH3 CH3 N H H O N O CH3 Cl F 35.36. S N H O O OH O O N N N N N O O OH F O H3C HN H3C N N CH3 FF F S H2N OO 37.38. 38. N N N N CH3 H3C O N N ClCl O O N N O H O HO N N NH2 O 39.40 O OH OH O HO OH O O N CH3 CH3 CH3 O O O CH3 H H H 答案：根据药物的化学结构判断下列药物的作用 1.抗精神病药物2. 催眠镇静药物 3.抗癫痫药物4. 抗精神病药物 5.催眠镇静药物6. 抗抑郁药物 7.镇痛药物8. 抗胆碱药物 9.肌肉松弛药物.10. 平喘药物 11H1-受体拮抗剂12. H1-受体拮抗剂 13. H1-受体拮抗剂（无镇静作用）14.钙离子拮抗剂 15. H2-受体拮抗剂16.局部麻醉药物 17. -受体拮抗剂18. -受体拮抗剂 19.质子泵抑制剂20. 钙离子拮抗剂 21磺胺类抗菌药物22.抗心律不药物 23-内酰胺类抗生素（青霉素）24. ACE 抑制剂 25.ACE 抑制剂26. 血管紧张素受体拮抗剂 27.喹诺酮类抗菌药物28.强心药物 29羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂30降血脂药物 31COX2 抑制剂32烷化剂（抗肿瘤） 33抗代谢（抗肿瘤）34. 耐酸、耐酶青霉素 35. -内酰胺酶抑制剂36. 喹诺酮类抗菌药物 37. 抗真菌药物38. 抗病毒药物 39. 抗雌激素药物40. 蛋白同化激素 三、填空（20 分） 1奥沙西泮是-的代谢产物。 2.盐酸氯胺酮的分子中含有手性碳，其-的止痛和安眠作用是-的 3 倍和 1.5 倍 3局麻药物盐酸普鲁卡因是对天然产物-可卡因-结构改造得到优秀麻醉药 物。 4在盐酸普鲁卡因分子酯键附近引入-可使局麻作用时间增 加。 5 盐酸利多卡因口服是主要用于-心律不齐-的治疗。 6 从药物设计的角度看海洛因是吗啡的-前体药物-。这归于海洛因的 -脂溶性-大于吗啡，因而较易进入中枢组织。 7 临床上使用的麻黄碱的构型为-，伪麻黄碱的构型为-,两 者为-。 8 二氢吡啶类钙离子拮抗剂在光作用下主要生成-， 而失去药理作用。 9 二氢吡啶类钙离子拮抗剂 4 位苯核上的取代基在其苯核的-上。 10 抗高血压药物甲基多巴的药理作用原于它在体内代谢为-。 11卡托普利为 ACE 抑制剂的代表，由于分子的存在-而具有皮疹和味觉消 失的副作用，因此其后续 ACE 抑制剂分子中都无-。 12氯贝丁酯中的 4 位氯原子的作用可能是防止其-。 13利尿药物氢氯噻嗪从化学结构上属于-药物。 14非甾体抗炎药的副作用是由于它作用-COX2-酶。 15临床上使用水溶性的水杨酸类药物是-，它是由-和 -组成。 16在睾酮的 17 位引入乙炔基可得到-孕激素-，在雌二醇的 17 位引入 乙炔基可得到口的-雌激素-。 17齐多夫定属于-核苷类-的抗病毒药物临床上用于-爱滋病- 的治疗。 18我国科学家发现的天然抗疟药物是-青蒿素-。 19维生素药物多具有结构的-专属-对其进行结构改造基本无效。 20在结构上第二代喹诺酮药物与第一大相比，在 7 位引入-哌嗪基-，第 三代喹诺酮药物与第二大相比，在 6 位引入-氟原子-。 答案：填空（20 分） 1 地西泮。 2.右旋体，左旋体 3 可卡因 4 立体障碍性基团 5 心律不齐 6前体药物、脂溶性 71R，2S， 1S，2S, 非对映异构体。 8 脱氢衍生物 9 2 位或 3 位 10 -甲基-N-去甲基肾上腺素 11巯基、巯基。 12体内代谢。 13磺胺类 14 COX2 15赖氨匹林，阿司匹林、赖氨酸 16孕激素，雌激素。 17核苷类、爱滋病 18青蒿素 19专属。 20哌嗪基，氟原子。 四、完成下列药物设计（30 分） 11依与尿嘧啶的代谢过程设计出 3 个代谢拮抗物 22依与红霉素在酸性条件下易生成具有胃肠道反应的产物的机理，设计 2 个可克服其缺点的红霉素衍生物。 33依于四环素类抗生素的在酸性和碱性条件下不稳定的原因，设计 2 个可 克服其缺点的半合成四环素。 附。红霉素的化学结构和四环素的化学结构 O O CH3 OH CH3 O OH O CH3 CH3 CH3 O OH H3C H3C OHOOCH3 N OH CH3 CH3 H3C OCH3 OHN(CH3)2 OH CONH2 OOHO OH H H H3C OH 五、完成下列反应（10 分） 1 O O O H3C HO OH CH3 Mg CH3I H2SO4 H2O Al(OCH(CH3)2)3 O 2 N OH OH HH2NCH2CH2CH2OHPOCl3, Pyridine H2O, Acetone P N Cl Cl O O NH H2O 3 1.AgNO3,OH 2.H H O CH3H3C CH3 1.NaOH 2.HCl H3C CH3 A lCl3 ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa CH3COCl 4 ClNH2 Cl OOH ClN H N S Cl N CH3 CH3 . HCl Cu 150 , pH56 HCl + N CH3 Cl CH3 NaOH, Fe S, I2 200 170 答案：完成下列药物设计（30 分） 1 依与尿嘧啶的代谢过程设计出 3 个代谢拮抗物氟尿嘧啶 替加氟双呋氟尿嘧啶去氧氟尿苷卡莫氟 2 依与红霉素在酸性条件下易生成具有胃肠道反应的产物的机理，2 个红霉素衍生物。 罗红霉素地红霉素阿齐霉素氟红霉素克拉霉素 3依于四环素的在酸性和碱性条件下不稳定的原因，设计 2 个可克服其缺点的半合成 四环素 附。红霉素的化学结构和四环素的化学结构 五、简单回答下列问题（20 分） 1喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系（10 分） 2简述对青霉素的结构改造（10 分） 答案：简单回答下列问题（20 分） 1喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系（10 分） 根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构与构效关系归纳如下： (1)吡啶酮酸的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中 3 位 COOH 和 4 位 C=O 与 DAN 螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。 (2)B 环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环 (X=N,Y=CH)等。 (3)N-1 位若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中， 以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 N-1 位若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或 2)-甲基环丙基中， 其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 N-1 可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中 2， 4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 (4)2 位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于 2 位取代基的空间位阻作用干扰 喹诺酮类药物与受体的结合时，对 1 位和 3 位取代基立体构象的要求所致。 (5)3 位的羧基和 4 位酮基为该类药物与 DNA 螺旋霉结合产生药效比不可缺少的部分，3 位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及 4 位酮羰基被硫酮基、 亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 (6)5 位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5 位取代基 的存在，从空间张力的角度可干扰 4 位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越 作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭键提供电 子的取代基均使 4 位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结 合理，使其抗菌活性增加，因此 5 位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。 (7)6 位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为 FClCNNH2H，6 位引入氟原子较 6 位为 H 的类似物的抗菌活性大 30 倍，这归因于 6 位氟代化物是药物与细菌 DNA 螺旋酶 的亲和力增加 217 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加 170 倍。 (8)7 位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌 活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌 DNA 螺旋酶的结 合能力。但也增加对 GABA 受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。 (9)8 位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或 与 1 位以氧烷基成环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代， 光毒性减少。若 1 位与 8 位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。 2简述对青霉素的结构改造（10 分） 1 耐酸青霉素； 青霉素 V 的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的 转移，增加了对酸的稳定性。青霉素 V 在酸性溶液中，比青霉素 G 稳定，不易被胃酸破坏 可供口服。青霉素 V 的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。在这 类耐酸的半合成青霉素类衍生物结构中，6 位侧链的碳上都具有吸电性的取代基。与青霉 素 V 相类似其它含有取代苯氧乙酸侧链的耐酸青霉素有非奈西林、丙匹西林、阿度西林。 2 耐酶青霉素； 在研究青霉素类似物的过程中，发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能 是由于三苯甲基有较大的空间位阻， 阻止了化合物与酶活性中心的结合。 又由于空间阻碍限 制酰胺侧链 R 与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性， 加之 R 基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。苯噁唑青霉素是利用生物电子等排原 理发现的。以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在 C-3 和 C-5 分别以苯基和甲基取代，其中 苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。 因此侧链含有苯甲异噁唑环的青霉素的发现， 认为是耐 酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。氯唑西林、 奈夫西林、双氯西林、 氟氯西林 3.广谱青霉素 广谱的半合成青霉素的发现来源自于对天然青霉素 N 的研究。青霉素对革兰氏阳性菌的作 用比较强，对革兰氏阴性菌的效用较差。在研究过程中，人们从头孢霉菌发酵液中分离得到 青霉素 N，在其侧链上含有-D-氨基己二酸单酰胺的侧链。青霉素 N 对