生命信息学：肿瘤研究的新策略.doc

生命信息学：肿瘤研究的新策略 曹培国（中南大学湘雅三医院肿瘤科，湖南，长沙 410013）文摘：每一个生物体内都存在多种多样的生命程序及执行该程序的精巧而复杂的生物信息网络，生命程序的时、空有序性是保障机体正常生长、发育、分化的基础。肿瘤的发生可能是某些特定的生命程序被扰乱的结果，癌症的最后治愈也许只有通过纠正被扰乱的生命程序来实现。关键词：生命信息学 恶性肿瘤 Bioinformatics: a new strategy for cancer researchCao Peiguo（Dept. of Oncology, The Third Xiangya Hospital, Central-South Univ., Changsha, Hunan, 410013）Abstract：Every organism has many different life programs and bioinformatic network which is delicate and complex. The exacting order of life programs warranty the normal growth development and differentiation of every organism. Some disturbed life programs may be the pathogenesis of neoplasms. The finally eradication of cancer may be accomplished only by rehabilitating the disturbed life programs.Key words: Bioinformatics Neoplasm每一个生物体内都存在一个庞大、精巧、复杂的生物信息网络，使各种分子、细胞、器官、系统能构成一个统一的整体，并有条不紊地进行各种生命活动。现代医学对这些生命信息知之甚少，研究得还远远不够。人类与恶性肿瘤的抗争己有上千年，尤其是近年来各国在恶性肿瘤的研究上投入了大量的人力、物力，当前治疗肿瘤的手段仍然是手术、放疗、化疗这“三大法宝”，可这些“法宝”并没有使恶性肿瘤的治愈率有大的改观，相反，近年恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升。因此，我们是否应该改变一下当前肿瘤研究的策略，从整体观出发，把肿瘤放在生物信息网络这样一个大环境下来研究呢？1生物信息网络的物质基础机体生物信息千差万别，多种多样，如遗传信息、激素信息、神经信息、免疫信息等等，其通讯路径可粗分为两类：即由DNA转录成mRNA再翻译成蛋白质的遗传信息传递系统，和由能接受信号的特定受体、受体后信号转导途径及其作用终端所组成的细胞信号转导系统。各系统间又相互联系和作用，形成复杂的网络，如遗传信息传递的结果是蛋白质的合成，这些蛋白质很多是特定的受体和酶，参与细胞信号转导过程，细胞信号转导的终端是DNA，调控特定基因的开启或关闭。遗传信息：遗传的物质基础是DNA，人类全部DNA中估计有612万个基因，由约30亿个碱基对组成，携带了人类任何一个个体生、老、病、死的全部遗传信息。研究遗传信息的表达和调控是一个更高、更深层次的课题，任何一个基因的表达是一个在时空上有序的生物学过程，基因表达的时空有序性如果受到干扰和破坏，则可引起异常的生物学过程，即基因表达的时空有序性是调控的结果。在活细胞中，特定的细胞状态下不仅是某一种基因表达及其调控的结果，也是不同基因表达、协调过程的表现，因此，基因表达存在着多重调控和调控网络，许多生命现象的深层次问题都集结于此。细胞信息与调控：组成生物体的基本单位是细胞，细胞间的通讯主要是通过信号转导实现的，常见的各种生物学现象如生长、发育、分化、神经反应等，无论通过何种机制，基本上都与信号转导密切相关。现已知道，外源性活性物质如生长因子、各种细胞因子、激素、神经递质等，作为细胞外信号，通常先经过跨膜传递机制将信号传递至细胞内，再通过第二信使系统、第三信使系统或别的系统传递至细胞核内，启动或关闭特定基因的表达。信号转导不仅与基因表达调控有关，也与蛋白质功能表现和调控有关，不仅与一系列正常生理过程有关，也与许多病理过程有关。细胞信号转导机制研究是目前分子生物学中方兴未艾的研究热点。除细胞信号转导通路的研究外，目前开如重视“信息相互交谈”的研究。所谓“信息相互交谈”，即细胞外各种生物活性物质之间、细胞与细胞之间、受体与受体之间、细胞内信使之间、胞浆内信使与核内信使之间以及核内各种因子之间以特殊的生物学语言进行联络和作用，形成信息的作用网络，调控细胞的行为如生长、分化、增殖、凋亡、修复、免疫等。2与肿瘤发生、发展密切相关的生物信息系统恶性肿瘤细胞最明显的特征就是增殖失控，而在肿瘤细胞内与生长分化有关的信号转导障碍则是增殖失控的至关重要的因素。在遗传信息水平，与细胞恶性转化有关的基因很多，重要的有癌基因、抗癌基因和调整基因三类，其中癌基因在细胞癌变过程中起关键作用。原癌基因是细胞内的正常基因，当某些因素作用后，原癌基因的结构或表达调控发生改变，被激活成癌基因，癌基因编码的许多突变产物干扰了细胞正常的信号转导过程，使细胞的正常代谢、生长、分化发生改变，具备了恶性转化的基础。抗癌基因是细胞内的正常基因，其表达产物对细胞的生长、分化及信息传递过程发挥调节作用，其根本作用在于对细胞的生长起负性调节。抗癌基因通过其表达产物抑制癌基因的活化与表达，当抗癌基因突变或其表达产物失活时，它们对细胞生长的负性调节作用减弱或消失，也会产生促使细胞生长的信息。目前己知机体内存在至少三大抗癌系统，除上述的抗癌基因系统外，还有抗癌细胞系统（如NK细胞、K细胞、T细胞、巨噬细胞、LAK细胞等）以及抗癌细胞因子系统（如IFN、IL-2、TNF等），后两者属于免疫系统范畴。有两种现象是值得我们注意和研究的：其一是癌症的自然消退现象，尤其是有些癌症病人在患丹毒或伤寒后寒战高热出现肿瘤自然消退，并有Coley及其女儿以感染高热治愈不少癌症的报导，现代医学认为这是由于感染高热调动了机体免疫功能的结果；另一重要现象是心理社会因素对肿瘤发生、发展的影响，人们早就注意到，精神痛苦、突然的命运转折及习惯于忧伤的个性易患肿瘤，且过于焦虑、紧张、严肃、对痛苦过于敏感的患者病情发展较快，现代研究认为这是由于心理因素通过中枢神经系统下丘脑内分泌系统影响了免疫系统的功能，促进了肿瘤的发生发展。现己知，神经内分泌系统与免疫系统间有着频繁的信息交流，各种激素、神经递质如糖皮质激素、性激素、生长激素、5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素等均有免疫调节作用，免疫系统通过释放细胞因子来影响神经内分泌系统，有些细胞因子本身就是神经肽或激素，如阿片肽、促肾上腺皮质激素等可直接作用于神经内分泌系统。神经内分泌系统与免疫系统间有着如此密切的联系，免疫系统内部各免疫细胞间、免疫细胞与细胞因子之间、各细胞因子之间又有广泛的联系和交往，比如涉及T细胞活化的分子种类就不下70种之多，这些细胞、细胞因子、激素、神经递质等构成了纷繁复杂但又精巧有序的通信网络，目前的研究只是处于这张网的边缘，不然，为什么现有的肿瘤生物治疗尚处于“理论的巨人、效果的矮子”这样一种局面呢？3生命信息学与生命信息治疗生命是什么？这是医学和生命科学中一个永恒的主题。从生命和生命现象形成的机制来看，无疑是整体综合的结果。从根本上说，只有从整体综合的角度去看待生命和以整体综合的技术手段去研究生命现象，才能正确解释和阐明生命现象。传统科学的中心概念是物质和能量，传统生物学的基础概念是物质代谢和能量代谢。其实，信息也和物质与能量一样，都属于生命的基本要素，生命体在新陈代谢过程中，不仅存在物质流和能量流，也存在信息流，其中信息流恰恰是生命活动的主导，起着调控物质代谢和能量代谢的作用。这种微妙、精巧而复杂的信息传递和自我调控确保机体的正常生存，其中任一环节出现障碍或发生信息时、空、量上的倒错，都会导致病理过程而引起疾病。结构和功能高度进化的机体要适应不断变化着的生存环境，要执行学习、记忆、思维功能和创造性的活动，要防御疾病的发生，要进行组织损伤的修复、个体的生长发育等，无一不是按照不同的生命程序进行的。生命程序是什么？我们对此还知之甚少。由于生命程序的复杂性，以及运行生命程序的生物信息网络的复杂性和多层次性，我们有必要进行多学科的交叉联合研究，建立一门以研究生物信息网络和生命程序为核心内容的生命信息学。生命程序之谜解开之日亦将是生命之谜解开之日。现代生物医学科技突飞猛进，尤其在肿瘤基础研究上投入了大量的人力、物力，可恶性肿瘤的发病率不断上升，而治愈率却没有大的提高，究其原因，可能是现在的研究仍然局限于传统的生物医学模式：认为每一种疾病都必须并且可以在器官、细胞或分子水平上找到可测量的物理形态或化学变化，都可以确定生物或理化的特定原因，都应当能找到特异的治疗手段。其实，肿瘤也是一种生命现象，只不过是一种特殊的生命现象。记得Schipper（1994）早就说过：癌症是一个发展过程，并非仅仅是一个形态学实体；机体的反应性对癌的治疗至关重要，由它决定宿主的最后命运，癌的自然生长速度是可变的，有效的治疗并不需要肿瘤的绝对清除。肿瘤的自然消退和带瘤生存这些现象应该能给我们以深刻的启示：肿瘤的发生可能是由于某些生物信息网络被破坏或打乱或失衡、某些生命程序被扰乱的结果，癌症的最后治愈只有通过恢复被扰乱的生命程序来实现。参考文献1.刘景生. 细胞信息与调控M. 北京: 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社. 1999: 1-602.李宗荣, 田爱景. 展望21世纪: 从医药信息学到生命信息学J. 医学信息,1998, 11 （6） : 25-283.陈联伟, 刘秀敏. 生命信息学要走交叉的研究道路J. 医学信息. 2001, 14