课件：内分泌北医.ppt

第十一章 内分泌,第一节 概述 第二节 下丘脑和垂体的内分泌 第三节 甲状腺的内分泌 第四节 甲状旁腺的内分泌与调节钙、磷代谢的激素 第五节 肾上腺的内分泌 第六节 胰岛的内分泌 第七节 其他腺体或组织的内分泌,第一节 概述,内分泌系统(endocrine system)：由内分泌腺和分散于某些器官组织中的内分泌细胞组成的一个重要的信息传递系统。 内分泌腺：垂体、甲状腺、肾上腺、胰岛、甲状旁腺、性腺和松果体等；,散在的内分泌细胞：胃肠道、下丘脑、心脏、血管、肺、肾、胎盘等,内分泌系统的功能：调节机体的基本生命活动，如新陈代谢、生长发育，以及各种功能活动发挥。 内分泌系统和神经系统、免疫系统关系密切。,(一)激素的概念及作用方式 1.激素的概念 激素(hormone)：由内分泌腺或散在内分泌细胞所分泌的高效能生物活性物质，是细胞与细胞之间信息传递的化学媒介。（经典概念 ） 非内分泌细胞分泌的化学信使物质： 神经细胞：肽类 组织细胞：前列腺素和生长因子 免疫活性细胞：细胞因子,一、激素及其分类,2.激素的作用方式 接受激素信息的器官、组织或细胞分别被称为靶器官(target organ)、靶组织(target tissue)或靶细胞(target cell)。,远距分泌(telecrine) 旁分泌(paracrine) 自分泌(autocrine) 神经分泌(neuroerine),(二)激素的分类 按化学性质不同，可分为四类： 1.含氮激素 (1)蛋白质激素：胰岛素、甲状旁腺激素及腺垂体激素。 (2)肽类激素：下丘脑调节肽、神经垂体激素、降钙素和胃肠激素等。 (3)胺类激素：去甲肾上腺素、肾上腺素及甲状腺激素 2.类固醇激素(steroid hormones) 由肾上腺皮质和性腺分泌，包括皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素以及雄激素等。 3.固醇类激素 胆钙化醇(维生素D3)、25-羟胆钙化醇(25-羟维生素D3)和1，25-二羟胆钙化醇(1，25-二羟维生素D3)。 4.脂肪酸衍生物 前列腺素。,主要的激素及其化学性质,（续表）,（续表）,二、激素作用的一般特性 (一)激素的信息传递作用 不论何种激素，只能对靶细胞的生理生化过程起加强或减弱的作用。在这些作用中，激素既不能添加成分，也不能提供能量，仅仅起将生物信息传递给靶细胞的“信使”(messenger)作用，调节靶细胞固有的生理生化反应。 (二)激素的高效能生物放大作用 各种激素的血中浓度都很低，一般在nmolL，甚至pmolL数量级。但其作用显著，原因在于激素与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促反应，逐级放大，形成一个效能极高的生物放大系统。 0.1g促肾上腺皮质激素释放激素腺垂体释放1g促肾上腺皮质激素肾上腺皮质分泌40g糖皮质激素增加约6000g的糖原贮存。 激素浓度的变化会对机体生理功能产生巨大的影响。,(三)激素作用的相对特异性 激素被释放入血后，可到达全身各个部位，与各种组织细胞广泛接触，但它对组织和细胞是有选择性地发挥调节作用的，这种选择性称为激素作用的特异性。 激素作用的特异性与靶细胞上存在能与该激素发生特异性结合的受体(receptor)有关。 激素受体：靶细胞上能识别并专一性地与某种激素结合，继而引起各种生物效应的功能蛋白质，换句话说，受体是细胞接受激素信息的装置。 受体与激素的结合特征：高亲和力、可逆性和饱和性。,(四)激素间的相互作用 协同作用：不同激素发挥同样生理效应。生长激素、肾上腺素、胰高血糖素及糖皮质激素均可升高血糖，通过作用于不同环节，在升糖效应上有协同作用。 拮抗作用：不同激素发挥相反生理效应。胰岛素则降低血糖，与上述激素的升糖效应相拮抗。 允许作用(permissive action) ：有的激素本身并不能直接对某些器官组织或细胞产生生物效应，但在它存在的条件下，却可使另一种激素的作用明显增强，这种现象称为允许作用。,三、激素的作用机制 (一)含氮激素的作用机制 第二信使学说（1965 Sutherland学派）,第二信使： cAMP cGMP IP3 DG Ca2+ 蛋白激酶： PKA PKC PKG,萨瑟兰（美国人） 1971年诺贝尔生理学或医学奖,1.G蛋白耦联受体途径,(1)AC-cAMP-PKA途径,胰高血糖素 肾上腺素 CRH TSH LH GHRH VP,(2)PLC-IP3DG-CaMPKC途径,催产素 催乳素 血管升压素,(3)GC-cGMP-PKG途径 鸟苷酸环化酶受体(guanylyl cyclase receptor)：鸟苷酸环化酶受体膜外侧的N端有配体结合位点，膜内侧C端有鸟苷酸环化酶(GC)结构域，配体结合于受体，将激活GC。GC使胞质内的GTP环化，生成cGMP，后者可结合并激活依赖cGMP的蛋白激酶G(PKG)，PKG是丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，通过对底物蛋白的磷酸化实现信号转导。,2.酶耦联受体途径 受体与酶是同一个蛋白质分子，结构简单，仅有一个跨膜结构域，其膜外部分有激素的结合位点，而膜内部分具有酪氨酸激酶的活性。,受体型酪氨酸蛋白激酶自身磷酸化,胰岛素 生长激素 促红细胞生成素 生长因子,(二)类固醇激素的作用机制 1.类固醇激素作用的基因调节机制基因表达学说,胞质受体： 糖皮质激素 盐皮质激素 胞质与胞核受体： 雌激素 孕激素 雄激素 胞核受体： 1，25-(OH)2-D3 甲状腺激素,2.类固醇激素作用的非基因调节机制 类固醇激素经基因机制发挥作用，一般需要数小时或数天的时间。近年来的研究发现，有些类固醇激素的作用效应出现很快，往往在数分钟，甚至数秒钟之内，且其效应不被基因转录和翻译的抑制剂所抑制。 推测此快速作用是由细胞膜上的受体介导的，称为类固醇激素的快速非基因效应。 目前对于类固醇激素非基因作用机制的具体过程仍不十分清楚，有待进一步的研究。,四、激素分泌的调节 激素分泌水平的相对稳定对机体内环境和生理功能的稳态起十分重要的作用。 (一)下丘脑-腺垂体-靶腺轴的调节 下丘脑-腺垂体-靶腺轴： 下丘脑-腺垂体-甲状腺轴 下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴 下丘脑-腺垂体-性腺轴 调节轴心的任何一个环节发生障碍，均可破坏体内这些激素水平的稳态。,(二)反馈调节 绝大多数是负反馈调节 下丘脑-腺垂体-靶腺轴调节： 长反馈(long-loop feedback)：靶腺(即甲状腺、肾上腺皮质、性腺)分泌的激素对下丘脑和腺垂体的负反馈作用。 短反馈(short-loop feedback)：腺垂体分泌的促激素对下丘脑的负反馈作用。 超短反馈(ultra-short-loop feedback)：下丘脑分泌的某些释放肽刺激和它相应的释放抑制肽的细胞实现的负反馈调节。,(三)神经调节 许多内分泌腺的活动都直接或间接地受中枢神经系统活动的调节。 交感神经活动增强时，肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素增多，可协同交感神经系统产生应急反应，动员机体的多种功能，以适应内外环境的变化。 下丘脑的神经内分泌细胞在神经系统与内分泌系统功能活动的调节中起重要的桥梁作用。 激素的分泌还受到体内生物节律的影响，在某些不同激素之间也可进行相互调节，如甲状腺激素还可根据血碘水平对甲状腺激素的合成进行自身调节。,第二节 下丘脑和垂体的内分泌,下丘脑-腺垂体系统(hypothalamo-adenohypophysis system) ：下丘脑内侧基底部促垂体区的小细胞肽能神经元分泌下丘脑调节肽，由垂体门脉系统运送到腺垂体，调节腺垂体激素的合成与释放。 下丘脑-神经垂体系统(hypothalamo-neurohypophysis system)：下丘脑视上核和室旁核的大细胞肽能神经元合成血管升压素(VP)和催产素(OXT)，经下丘脑垂体束的轴浆运输到达并贮存于神经垂体。,下丘脑与垂体的在结构和功能上联系密切形成所谓的下丘脑-垂体功能单位(hypothalamus-hypophysis unit)，包括 ：,一、下丘脑神经内分泌(Neuroendocrine of hypothalamus) 下丘脑调节肽 (HRP)：下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的，能调节腺垂体活动的肽类激素的统称。 下丘脑促垂体区：正中隆起，弓状核、腹内侧核、视交叉上核及室周核等 神经元：小细胞肽能神经元,1968年， Guillemin实验室首次从30万头羊的下丘脑中成功地分离出几毫克促甲状腺激素释放激素(TRH)，并于一年后确定其结构为三肽。,1971年Schally实验室从16万头猪的下丘脑中提纯了 GnRH，并鉴定其为十肽。,下丘脑调节肽对垂体腺细胞调控机制属于第二信使学说。 这些肽除调节腺垂体功能外 , 还有复杂的垂体外功能。 下丘脑激素分泌的调节： （神经调节） 下丘脑肽能神经元的活动受高位中枢及外周传入信息的影响。 影响肽能神经元活动的神经递质 ： 1.肽类物质： 脑啡肽、-内啡肽、血管活性肠肽、P物质、神经降压素及缩胆囊素等。 2.单胺类物质： 多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT),二、腺垂体内分泌,腺垂体细胞组成 有内分泌功能颗粒细胞： 生长激素细胞 催乳素细胞 促甲状腺激素细胞 促肾上腺皮质激素细胞 促性腺激素细胞 促黑素细胞（中间部） 无内分泌功能无颗粒细胞： 滤泡星形细胞（相当于神经胶质细胞） 未分化细胞（嫌色细胞）,腺垂体分泌的激素（7种）： 促甲状腺激素(TSH) 下丘脑-腺垂体-甲状腺轴 促肾上腺皮质激素(ACTH) 下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴 促卵泡激素(FSH) 黄体生成素(LH) 下丘脑-腺垂体-性腺轴 生长激素(GH) 催乳素(PRL) 促黑(素细胞)激素(MSH),(一)生长激素(GH) 人生长激素(human growth hormone， hGH)：191个氨基酸残基组成，分子量为22000，化学结构与人催乳素十分相似。,1.生长激素的生理作用 GH促进物质代谢和生长发育，对机体各器官组织均有影响，对骨骼、肌肉及内脏器官的作用更为显著，GH也称为躯体刺激素(somatotropin)。 GH参与机体的应激反应，是机体重要的应激激素之一。 (1)促进生长：GH是机体生长发育起关键性作用的调节因素。GH能促进骨、软骨、肌肉及其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质合成，从而使骨骼和肌肉的生长发育加快。 实验证明：幼年动物在摘除垂体后，生长即停滞；但如及时给予补充GH，则可使之恢复生长发育。 临床观察： 侏儒症(dwarfism)：幼年时期GH分泌不足 巨人症(gigantism)：幼年时期GH分泌过多 肢端肥大症(acromegaly)：成人GH分泌过多，长骨不会再生长，肢端的短骨、颅骨及软组织可出现异常的生长，表现为手足粗大、鼻大唇厚，下颌突出及内脏器官增大等。,血中GH存在形式：结合型（4045）和游离型。 生长激素结合蛋白(GHBP), GH受体(GHR)：620个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，分子量为130000。分布广泛：肝、脑、骨骼肌、心、。肾、肺、脾、胃、肠、软骨、胰腺、睾丸、前列腺、卵巢、子宫、骨骼等组织及脂肪细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等。 JAK-STAT途径：GH与受体结合形成二聚体酪氨酸激酶活化 JAK2蛋白的酪氨酸发生磷酸化细胞内的蛋白质分子发生磷酸化转录因子STAT磷酸化而活化转入细胞核内，加速DNA转录过程，促进蛋白质的合成。,生长激素介质(somatomedin，SM) ：GH诱导靶细胞(如肝细胞等)产生的一种具有促生长作用的肽类物质，因其化学结构及功能与胰岛素相似，又称为胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)。 IGF- ：GH的促生长作用主要由IGF-介导。 IGF-与受体结合激活酪氨酸蛋白激酶(PTK)。 IGF-：胚胎期产生，对胎儿的生长发育起重要的作用。 IGF的主要作用：促进软骨生长。 促进钙、磷、钠、钾、硫等多种元素进入软骨组织，促进氨基酸进入软骨细胞，增强DNA、RNA和蛋白质的合成，促进软骨组织增殖和骨化，使长骨加长。 刺激多种组织细胞的有丝分裂。, 生长激素的作用机制,(2)促进代谢： 促进蛋白质合成、促进脂肪分解和升高血糖。使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移。 GH可促进氨基酸进入细胞，加强DNA、RNA的合成，使尿氮减少，呈氮的正平衡； 激活对激素敏感的脂肪酶，促进脂肪分解，增强脂肪酸的氧化，提供能量，并使组织特别是肢体的脂肪量减少； 抑制外周组织摄取和利用葡萄糖，减少葡萄糖的消耗，升高血糖水平。GH分泌过多时，可因血糖升高而引起糖尿，称为垂体性糖尿。,3.生长激素分泌的调节 (1)下丘脑对GH分泌的调节： 受下丘脑GHRH与GHRIH的双重调节 实验观察：将大鼠的垂体柄切断，垂体对GH的分泌量迅速减少。说明在整体条件下 GHRH的作用占优势。, GHRH：GH的分泌起经常性的调节作用 GHRIH：主要在应激等刺激引起GH分泌过多时才对GH分泌起抑制作用,(2)反馈调节： GHRH的自身负反馈调节 GH对GHRH释放的负反馈调节 IGF-对垂体GH分泌的负反馈调节 IGF-刺激下丘脑释放GHRIH，抑制垂体分泌GH,(3)其他调节机制 1)性别：性别主要影响GH的分泌模式。 青年女性GH的连续分泌比青年男性明显，其机制可能与性激素的水平有关。 2)睡眠：人在进入慢波睡眠时，GH分泌增加；转入快波睡眠后，GH分泌减少。慢波睡眠时GH的分泌增多，有利于机体的生长发育和体力的恢复。,GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，每隔14h出现一个脉冲。入睡后GH分泌明显增加，约60min左右达到高峰，以后逐渐减少。,3)代谢因素： 能量供应缺乏或耗能增加时，可引起 GH分泌增多： 饥饿、运动、低血糖及应激反应等，低血糖是刺激GH分泌最有效的因素，血糖升高抑制GH的分泌。 血中氨基酸增多GH分泌增加 游离脂肪酸增多GH分泌减少,4)激素的作用： 甲状腺激素、雌激素、睾酮及应激刺激均能促进GH分泌。青春期，血中雌激素或睾酮浓度增高，可使GH分泌明显增加而引起青春期突长。,(二)催乳素(prolactin，PRL) 199个氨基酸残基和三个二硫键构成的蛋白质，分子量为22000，分子结构与hGH十分相似。 1.催乳素的生理作用 对乳腺、性腺发育及分泌均起重要作用。参与对应激反应和免疫的调节。 (1)对乳腺的作用： 促进乳腺发育，引起并维持泌乳，故称为催乳素。 女性青春期乳腺的发育：雌激素、孕激素、生长素、糖皮质激素、甲状腺激素、PRL 妊娠期：PRL、雌激素及孕激素分泌增多，乳腺组织进一步发育，但此时血中雌激素和孕激素水平很高，抑制PRL的泌乳作用，故此时乳腺虽已具备泌乳能力却不泌乳。 分娩后哺乳期：血中雌激素和孕激素水平明显降低，PRL才发挥其始动和维持泌乳的作用。,(2)对性腺的作用： 女性： 小剂量PRL：对卵巢雌激素和孕激素的合成有促进作用。 机制：刺激LH受体的生成，调控卵巢内LH受体的数量，同时还可以为孕酮的生成提供底物，促进孕酮生成，减少孕酮分解。 大剂量PRL：抑制卵巢雌激素和孕激素的合成。 闭经溢乳综合征：表现为闭经、溢乳与不孕。患者血中PRL的浓度异常增高，因此出现溢乳现象，高浓度的PRL可通过负反馈抑制下丘脑GnRH的分泌，使腺垂体FSH和LH的分泌减少，致使患者出现无排卵及雌激素水平低下的情况。 男性： PRL促进前列腺及精囊的生长，增强LH对间质细胞的作用，使睾酮的合成增加。,(3)在应激反应中的作用： 应激反应中腺垂体分泌的三大激素 ACTH GH PRL (4)对免疫的调节作用： 促进淋巴细胞的增殖； 直接或间接地促进B淋巴细胞分泌IgM和IgG。,2.催乳素分泌的调节 (1)下丘脑调节肽的调节： PRF促进PRL分泌 PIF抑制PRL分泌 平时以PIF的抑制作用为主，现在认为PIF就是多巴胺。 哺乳期：婴儿吸吮乳头的刺激经传入神经传至下丘脑，PRF神经元兴奋释放PRF，反射性地引起垂体PRL分泌增多。 (2)负反馈调节： 血中PRL升高负反馈调节腺垂体PRL的分泌，使血中PRL水平降低。,(三)促黑(素细胞)激素(MSH) 在下丘脑、腺垂体或中间叶存在由阿黑皮素原(POMC)水解生成的一些肽类激素，包括三种促黑(素细胞)激素，即-MSH、-MSH和,-MSH，分别为十三、十八和十二肽。在人的腺垂体中，主要是 -MSH。 MSH的生理作用：刺激黑色素细胞，使细胞内的酪氨酸转化为黑色素(melanin)，同时使黑色素颗粒在细胞内散开，导致皮肤和毛发颜色加深。 在因病切除垂体的黑人，其皮肤颜色并不发生改变。可见，MSH对于正常人皮肤的色素沉着并不是必需的。 MSH还可能参与生长激素、醛固酮、CRH、胰岛素及LH等激素分泌的调节，并有抑制摄食的作用。 MSH的分泌的调节：下丘脑MIF和MRF，平时MIF的抑制作用占优势。血中MSH的浓度升高时也可以通过负反馈抑制腺垂体MSH的分泌。,三、神经垂体激素 神经垂体激素：由下丘脑视上核和室旁核的大神经内分泌细胞合成，以轴浆运输的方式经下丘脑垂体束到达神经垂体，并在神经垂体贮存的血管升压素(VP)和催产素(OXT) （只能释放，不能合成激素）。 血管升压素和催产素都是九肽。区别只是第3位与第8位的氨基酸残基不同。人血管升压素的第8位氨基酸为精氨酸，故称为精氨酸血管升压素(AVP)。,(一)血管升压素 也称抗利尿激素(ADH) 生理剂量VP：促进肾脏远端小管和集合管对水的重吸收，发挥抗利尿作用。 VP的释放量增加：脱水和失血时，能发挥其升高和维持血压以及保持体液的作用。 作用机制：受体-G蛋白-第二信使途径。 VP受体：V1受体：血管平滑肌的细胞膜上，第二信使为 IP3和Ca2+，被激动后可使血管平滑肌收缩，血压升高； V2受体：肾远端小管和集合管，经cAMP介导使水孔蛋白插入上皮细胞的顶端膜，形成水通道，促进水的重吸收，发挥抗利尿效应。,(二)催产素 催产素的化学结构与血管升压素相似，它们的生理作用也有一定的交叉。 催产素的主要生理作用：分娩时刺激子宫收缩和在哺乳期促进乳汁排出。 1.催产素的生理作用 (1)对乳腺的作用： 催产素是促进乳汁排出的关键激素。 射乳反射(milk ejection reflex)： 婴儿吸吮乳头感觉信息经传入神经到达下丘脑兴奋催产素神经元神经冲动沿下丘脑垂体束至神经垂体催产素释放入血乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，腺泡内压力增高乳汁经输乳管从乳头射出。 营养乳腺，使哺乳期的乳腺保持丰满。,（经典神经内分泌） 乳腺的分泌和射乳反射,(2)对子宫的作用： 催产素促进子宫收缩，但作用与子宫的功能状态有关。 非孕子宫：作用较弱； 妊娠子宫：作用较强。 孕激素能降低子宫肌对催产素的敏感性，雌激素增加子宫对催产素的敏感性，发挥允许作用。 机制：催产素使细胞外的Ca2+进入子宫平滑肌内，提高胞质中的Ca2+浓度，经钙调蛋白与蛋白激酶的参与，引起肌细胞收缩。低剂量催产素可引起子宫肌发生节律性收缩，大剂量催产素则可导致子宫出现强直性收缩。 催产素并不是分娩时发动子宫收缩的决定因素。在分娩过程中，胎儿刺激子宫颈可反射性地引起催产素释放，形成正反馈调节机制，使子宫收缩进一步增强，起“催产”的作用。 (3)催产素其他作用： 与机体的神经内分泌、学习与记忆、痛觉调制、体温调节等生理功能也有一定的影响。,分娩的正反馈过程示意图,2.催产素分泌的调节 催产素分泌的调节属于神经内分泌调节。 哺乳活动可反射性地引起催乳素和催产素释放，因此可促进乳汁分泌与排出，加速产后子宫收缩复原。 下丘脑GnRH神经元的活动受多巴胺及-内啡肽影响。吸吮乳头的刺激还可引起下丘脑多巴胺能神经元兴奋，使-内啡肽释放增多。多巴胺与-内啡肽均可抑制下丘脑GnRH的释放，使腺垂体促性腺激素分泌减少，导致哺乳期月经周期暂停。 在性交过程中，阴道及子宫颈受到的机械性刺激也可通过神经反射途径引起催产素分泌和子宫肌收缩，有利于精子在女性生殖道内的运行。,第三节 甲状腺的内分泌,甲状腺是人体内最大的内分泌腺，其重量为2025g。 甲状腺由许多大小不等的由单层上皮细胞围成的腺泡组成。腺泡上皮细胞是甲状腺激素合成与释放的部位。腺泡腔内充满腺泡上皮细胞的分泌物胶质，其主要成分是含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。 甲状腺激素也是体内惟一在细胞外贮存的内分泌激素。,甲状腺腺泡之间和腺泡上皮之间有滤泡旁细胞，也称C细胞，可分泌降钙素。,一、甲状腺激素的合成与代谢 二、甲状腺激素的生物学作用 三、甲状腺激素分泌的调节,一、甲状腺激素的合成与代谢,甲状腺激素(thyroid hormone)是酪氨酸的碘化物，主要有两种： 四碘甲腺原氨酸(T4，甲状腺素) 三碘甲腺原氨酸(T3) 极少量的逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)，rT3不具有甲状腺激素的生物活性。 甲状腺激素的主要原料：碘和甲状腺球蛋白(TG) 碘主要来源于食物，人从食物中摄取碘100-200g/d，其中约13进入甲状腺。甲状腺的含碘量为8000 g ，约占全身总碘量的90。 甲状腺球蛋白由腺泡上皮细胞分泌，其酪氨酸残基碘化后合成甲状腺激素。甲状腺激素的合成有聚碘、活化、碘化和耦联等步骤。,(一)甲状腺腺泡的聚碘 碘以I-的形式存在于血浆中，浓度约250g/L。甲状腺内I-的浓度比血液中高2025倍。甲状腺上皮细胞的静息电位为-50mV，聚碘过程是逆电化学梯度的主动转运过程。 有些离子，如ClO4-和SCN-等，能与 I-竞争转运机制，从而抑制甲状腺的聚碘作用。,聚碘机制：细胞基底面的钠-碘转运体介导的继发性主动转运。碘：钠=1：2。 临床上常用放射性碘示踪法检查和判断甲状腺的聚碘能力及其功能状态。,(二)碘的活化 碘的活化是碘取代酪氨酸残基上的氢原子的先决条件。摄入腺泡上皮的I-在过氧化酶(thyroperoxidase，TPO)的催化下，被活化成I0(碘原子)，I2，或与酶的结合物。 若过氧化酶先天不足，I-的活化就发生障碍，可导致甲状腺肿大。 活化部位：腺泡上皮细胞顶端膜的微绒毛与腺泡腔的交界处。,(三)酪氨酸的碘化与甲状腺激素的合成 碘化发生在甲状腺球蛋白(TG)结构中的酪氨酸残基上，由活化的碘取代酪氨酸残基苯环上的氢。 甲状腺过氧化酶(TPO)直接参与甲状腺激素合成的过程，TPO由甲状腺腺泡上皮细胞合成，在腺泡上皮细胞顶端膜的微绒毛处分布最多，其合成与活性受TSH调节。 硫氧嘧啶与硫脲类药物可抑制TPO的活性，使甲状腺激素合成减少，在临床上可用于治疗甲状腺功能亢进。,(四)甲状腺激素的贮存、释放、转运与代谢 1.贮存 贮存形式：腺泡腔内的胶质。 特点：贮存于细胞外(腺泡腔内)； 贮存量大，可供机体利用50120天，在体内各种激素的贮存量上居首位。 2.释放 在TSH的作用下，腺泡中含有T3、 T4的TG胶质小滴被吞饮入上皮细胞内，形成吞饮小体。后者与溶酶体融合，TG被水解，释放T3 、T4进入血液。 水解下来的MIT和DIT在甲状腺上皮细胞胞质中碘化酪氨酸脱碘酶的作用下迅速脱碘，供重新利用。该酶对T3 、T4无作用， T3和T4可迅速进入血液循环。T4远远超过T3，约占甲状腺激素总量的90以上，但T3的生物活性约比T4大5倍。,3.运输 T3、T4释放入血后，99以上与血浆中的甲状腺素结合球蛋白、甲状腺素结合前白蛋白及白蛋白结合；以游离形式存在的T4为0.04，T3为0.4。 只有游离型甲状腺激素才能进入靶组织细胞，发挥其生物学作用，而结合型的甲状腺激素没有生物活性作用。 游离型和结合型的甲状腺激素可相互转化，二者间维持动态平衡。 4.代谢 血浆中半衰期：T4约7天， T3为1.5天。 降解的主要部位：肝、肾、垂体、骨骼肌。 降解的主要方式：脱碘。碘可由甲状腺再摄取或由肾排出。 80的T4在外周组织脱碘酶的作用下生成T3和rT3，是血液中T3的主要来源。1520的T4和T3在肝脏内降解，形成葡萄糖醛酸或硫酸盐的代谢产物，随胆汁排入消化道，经粪便排出体外。,二、甲状腺激素的生物学作用 (一)对代谢的影响 1.产热效应 甲状腺激素具有显著的产热效应，可提高机体组织的耗氧量和产热量，尤以心、肝、骨骼肌和肾脏最为显著。 研究表明：1mg T4可使机体增加产热量约4200kJ，基础代谢率提高28。T3的产热作用比T4强35倍，但作用的持续时间较短。 机制： Na+-K+-ATP酶的活性升高 促进脂肪酸氧化，产生大量热能 甲亢：产热量增加，基础代谢率可升高6080，体温偏高，怕热，容易出汗。由于代谢率增高，体内的脂肪和蛋白质分解都增加，消瘦，体重降低。 甲低：产热量减少，基础代谢率可降低3050，体温偏低，喜热怕冷。,2.对物质代谢的影响 (1)蛋白质代谢： 甲状腺激素对蛋白质代谢的影响是双向的。 生理情况：T3、T4均可作用于靶细胞的核受体，激活DNA转录过程，加速蛋白质的合成。 T3和T4增多：蛋白质的分解加强，尿氮排出增多。 甲低：粘液性水肿(myxedema)：蛋白质合成减少，肌肉乏力，组织间隙中粘蛋白增多，结合大量离子和水分子形成的水肿。,表情淡漠、呆板，面及眼睑水肿，鼻宽，唇厚，舌大，眉毛、头发稀疏， 发音喋喋不清，言语缓慢费力。,(2)糖代谢 升高血糖： 促进小肠粘膜对糖的吸收， 增强糖原分解， 加强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素升高血糖的作用。 降低血糖： 增强外周组织对糖的利用。 甲亢：进食后血糖迅速升高，甚至出现糖尿，随后又快速降低。 (3)脂肪代谢： 甲状腺激素可促进脂肪酸氧化，加速胆固醇降解，并增强儿茶酚胺与胰高血糖素对脂肪的分解作用。 甲亢：患者血中胆固醇的含量常低于正常。,(二)对生长发育的影响 甲状腺激素是维持机体正常生长、发育不可缺少的激素，具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用。特别是对骨和脑的发育尤为重要。 呆小症(即克汀病，cretinism)：胚胎期缺碘导致甲状腺激素合成不足或出生后甲状腺功能低下的婴幼儿，脑的发育有明显障碍，智力低下，身材矮小。 呆小症的治疗必须抓紧时机，应在出生后三个月内补充甲状腺激素，过迟则难以奏效。 在儿童生长发育的过程中，甲状腺激素和生长激素有协同作用，缺乏甲状腺激素，可影响生长激素发挥正常作用。这可能与甲状腺激素能增强生长激素介质的活性及增加骨更新率的作用有关。,呆小症的痴呆面容,呆小症（18岁，98cm）,(三)对神经系统的影响 甲状腺激素对已分化成熟的神经系统的活动也有作用。 甲状腺激素易化儿茶酚胺的效应(允许作用)，使交感神经系统兴奋。 甲亢：中枢神经系统兴奋性明显增高，表现为多愁善感、喜怒无常、失眠多梦、注意力不易集中及肌肉颤动等 甲低：中枢神经系统兴奋性降低，出现记忆力减退、行动迟缓、淡漠无情及终日嗜睡等症状。,面容惊愕，眼裂大，突眼，目光闪闪有神，兴奋不安、烦躁易怒,表情淡漠、呆板，面及眼睑水肿，鼻宽，唇厚，舌大，眉毛、头发稀疏， 发音喋喋不清，言语缓慢费力。,(四)对心血管活动的影响 心脏：T3和T4能增加心肌细胞膜上受体的数量和与儿茶酚胺的亲和力，促进心肌细胞肌质网的Ca2+释放，可使心率加快，心肌收缩力增强，增加心输出量及心脏做功。 血管：甲状腺激素还可以直接或间接地引起血管平滑肌舒张，外周阻力降低。 甲亢：心动过速、心肌肥大，甚至因心肌过度劳累而导致心力衰竭，脉压常增大。 (五)其他作用 甲状腺激素可影响生殖功能， 对胰岛、甲状旁腺及肾上腺皮质等内分泌腺的分泌有不同程度的影响。,三、甲状腺激素分泌的调节 (一)下丘脑-腺垂体对甲状腺功能的调节 下丘脑：TRH神经元释放TRH 腺垂体：合成和释放TSH TSH作用： 促进甲状腺激素的合成与释放：增强摄碘、碘的活化、耦联及释放过程，使血中T3、T4的浓度增高； 促进甲状腺细胞增生、腺体肥大。,TRH运送到腺垂体的途径： 经垂体门脉系统到达腺垂体。 直接进入第三脑室的脑脊液，经过室管膜细胞转运到垂体门脉系统，刺激腺垂体TSH的合成与释放。,TRH神经元释放的调节： 神经系统其他部位传来的信息，如寒冷刺激的信息。 机体受到应激刺激，生长抑素释放增加，抑制TRH的合成和释放，进而使 TSH释放减少。,TSH促进甲状腺激素的合成和释放机制： 受体-G蛋白-cAMP-PKA途径 受体-磷脂酰肌醇-IP3DG-钙调蛋白/PKC途径 甲亢原因之一 ： 人类刺激甲状腺免疫球蛋白(HTSI)化学结构和功能均与TSH,对腺垂体TSH的调节： T3、T4浓度增高时腺垂体促甲状腺素细胞产生抑制性蛋白TSH的合成与释放减少