论文资料：碘海醇的合成工艺优化.doc

碘海醇的合成工艺优化孙跃军，郑国钧*（北京化工大学生命科学与技术学院，北京，100029）摘要：以5-硝基间苯二甲酸为原料，依次通过酯化、还原、碘代、乙酰化等反应得到中间体5-(乙酰氨基)-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，缩水甘油与上述化合物缩合得到碘海醇。目标产物及相关杂质均符合药典要求，路线操作简便，适宜工业化。关键词：碘海醇；缩水甘油；合成碘海醇为非离子型造影剂，尤适用于有造影剂反应的病人。主要用于脊椎，亦可用于心血管，动、静脉，尿路造影及增强扫描等。 文献报道1碘海醇是通过用碘海醇水解物与3-氯-1，2-丙二醇进行N-烷基化，再用离子交换树脂纯化而得到的。本文参考国内外相关文献1-7，对反应条件进行了改进，以5-硝基间苯二甲酸为原料，经过酯化、酯胺交换、还原、碘代、乙酰化、N-烷基化合成得到了碘海醇，并着重对N-烷基化的条件进行了优化，合成路线如图1所示。图1碘海醇的合成路线Fig.1 Synthesis route of Iohexol1 实验部分1.1 主要仪器与试剂XT24型双目显微熔点仪（北京泰科仪器有限公司）；Avance DRX600 型核磁共振仪(德国Bruker公司)；LC-20AT 高效液相色谱仪（日本岛津公司）。5-硝基间苯二甲酸（泰兴盛铭精细化工有限公司）；其余所用试剂均为分析纯。1.2实验步骤1.2.1 5-硝基间苯二甲酸二甲酯（2）于三口瓶中加入53.0g5-硝基间苯二甲酸、359ml甲醇，机械搅拌下缓慢滴加浓H2SO419.6g。滴加毕，升温至回流，TLC监控反应完全。冷却结晶，抽滤，并用适量水洗涤滤饼，烘干得白色棉絮状物57.5g。熔点：121-124(文献3mp:123-125，收率：92.4%)，收率：95.8%。1.2.2 5-硝基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺（3）将57.5g化合物2溶于150ml甲醇中，室温下加入54.1g3-氨基-1,2-丙二醇，升温至回流，TLC监控至反应结束，冰箱冷冻过夜，析出白色固体，抽滤，用少量甲醇淋洗滤饼，烘干得白色固体73.9g。熔点：127-130（文献2mp: 128- 132，收率:84.0%），收率:86.0%。1.2.3 5-氨基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺（4） 将73.9g化合物3溶于120ml盐酸(1mol/L)中，整个体系转入氢化反应釜中，加入7.4g10%Pd/C。通入氢气待体系压力稳定为0.2MPa后，升温至50保温4h，反应毕，冷却至室温。抽滤除去催化剂，少量水淋洗滤饼。于60下将78.3g一氯化碘缓慢滴入滤液中，保温反应待HPLC检测体系主要为二碘产物后。升温至90再缓慢滴加39.2g一氯化碘，于90保温反应至完全得到三碘产物。反应毕，冷却至室温，并用氢氧化钠缓慢调PH为8.5，析出固体，并用少量水淋洗滤饼，真空干燥得固体113.7g。熔点：175-178(文献7mp:177-179，收率：71.0%)，两步收率：78.0%。1.2.4 5-乙酰胺基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺（5） 将113.7g化合物4悬浮于500ml干燥的二甲基甲酰胺，5缓慢加入76.0g乙酰氯，室温下保温反应，反应毕，减压蒸除二甲基甲酰胺。残留物溶于300ml甲醇中，室温下缓慢向体系中滴加25%氨水，同时控制体系pH=10.5左右，待pH不再变化时，室温下搅拌过夜。析出固体，抽滤，并用去离子水充分淋洗滤饼，烘干得白色固体98.8g。熔点：275-277(文献1mp:275,收率80.0%)，两步收率：82.0%。1.2.5 N,N-双(2,3-二羟基丙基)-5-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基-2,4,6-三碘代异酞酰胺（1）将148.2mlDMSO加入三口瓶中，搅拌下加入98.8g化合物6，再加入缩水甘油9.9g，和适量的N-甲基吗啉，50保温反应36h后。冷却，加入150ml异丙醇析出白色固体，抽滤，并用异丙醇淋洗所得滤饼，干燥得碘海醇 88.6g,收率81.6%。1H-NMR(d,D2O):2.08(3H,s,-CO-CH3), 3.363.82（12H,m,CH2）,3.964.26（3H,m,CH）。2 结果与讨论 碘海醇为非离子型造影剂，离子和O-烷基物的存在直接影响它的质量。文献1选用甲醇钠为碱性基质，将3-氯-1，2-丙二醇与化合物5缩合成碘海醇，体系产生的氯化钠则通过离子交换树脂除去，操作繁琐。为了避免氯离子对产品的影响，参考相关文献我们发现缩水甘油代替3-氯-1,2-丙二醇可避免离子的产生，在此基础上考查了不同碱催化剂及温度对反应结果的影响，如表1、2所示。表1 碱对反应结果的影响Tab.1The result of reaction with different base碱O-烷基物(%)原料(%)碘海醇(%)吡啶059.2139.39二乙胺2.9126.2669.32N-甲基吗啉0.86096.87注：表中数据由HPLC测得。由表1可知，用N-甲基吗啉作为反应的碱性基质，反应效果最好，最后我们选用N-甲基吗啉代替甲醇钠，更好地避免了钠离子对碘海醇质量的影响。O-烷基物是相关杂质中的主要杂质，其结构与碘海醇相似，需要经过多次重结晶才能除去。本文选取N-甲基吗啉为碱，缩水甘油为N-烷基化试剂，考查了反应温度对O-烷基化产物生成的影响，其结果如表2所示。表2 温度对O-烷基物的影响Tab.2 The influence of temperature 温度()4045506065O烷基物(%)0.860.7300.921.53由表2可知，当体系在50反应时，液相结果显示产物中没有O-烷基物产生，得到的产品符合药典要求，该步收率81.6%，其HPLC如图2所示。图2 碘海醇液相色谱图Fig.2 The HPLC of Iohexol参考文献1罗世能，谢敏浩，奚月芬等.非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成J.中国医药工业杂志.1995,26(10):433-435.2Nordal V, Holtermann H. Triiodoisoph thalicacidamidesP.GB:1548594,1976-06-11. (CA 1978, 88:152269z).3黄建炎，潘健.5-硝基异酞酸单酯合成工艺研究J.安徽大学学报.2006，30（4）: 84-87.4Adimurthy S, Ramachandraiah G*, Ghosh P K.*, et al. A new environment friendly protocol for iodination of electron-rich aromatic compoundsJ.Tetrahedron,2003, 44:5099-5101.5Lista L, Pezzella A*, Napolitano A, et al. Mild and efficient iodination of aromatic and heterocyclic compounds with the NaClO2/NaI/HCl system J.Tetrahedron, 2008,64: 234-239.6Emmanuvel L, Shukla R K, Sudalai A*. NaIO4/KI/NaCl: a new reagent system for iodination of activated aromatics through in situ generation of iodine monochloride J.Tetrahedron Letters, 2006, 47:4793 4796.7Pillai K R, Diamantidis G, Duncan L, et al. Heterocyclic nonionic X-ray contrast agents.3.The synthesis of 5-4-(hydroxyl- methyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl-2,4,6-triiodo-1,3-benzene-dicarboxamide derivatives J. J Org Chem. 1994, 59(6):1344-1350.Optimized Synthetic process for IohexolSun Yue-jun, Zheng Guo-jun*( College of Chemical Engineering, Beijing University of Chemical Technology，Beijing 100029，China)ABSTRACT: Starting with 5-Nitroisophthalic acid, the intermediate compound 5-(Acetamido)-N, N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiono-1,3-benzenedicarboxamide was got through several steps such as esterification，reduction，iodination，acylation successively. And then, iohexol was obtained by coupling glycidol with the above-mentioned compound. The target product and related impurities accord with standard of Pharmacopoeia. The process