成人支气管哮喘诊断及规范化治疗.ppt

红兴隆中心医院呼吸消化科杨新平,支气管哮喘诊断及规范化治疗,概 念,是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解.,哮喘-全球性疾病,世界上大约有 3亿哮喘病人,全世界每年死于哮喘的 病人有18万之多,用于治疗哮喘病的费用已 超过肺结核和艾滋病的总和,我国哮喘患者2000万,哮喘病的危害-慢性肺源性心脏病,贝多芬（1770-1827） 12月16日生于莱茵河畔离法国国境不远的小城市-波恩,反复发作，导致阻塞性肺气肿、慢性肺源性心脏病，甚至引起呼吸衰竭和循环衰竭。,哮喘病的危害-猝死,1953-1-29-1995-5-8,引起（包括临床症状不严重的所谓“轻度”哮喘）猝死。,哮喘是一种可防可治的疾病,支气管哮喘虽然不能根治， 但只要给予及时诊断和科学 的治疗，可以得到完全的控 制，像正常人一样地生活、 工作、学习和运动。 如 美国跳水名将洛加尼斯,（immediate asthmatic reaction, IAR）,变态反应学说,支气管腔狭窄,速发型哮喘反应,微血管渗漏,黏膜水肿,分泌增多,支气管平滑肌痉挛,IAR：几乎在吸入变应原的同时立即发生反应，1530分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常； LAR: 约在吸入变应原后6小时左右发病，持续时间长，可达数天；而且临床症重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。LAR是气道慢性炎症反应的结果。,炎症相关细胞,淋巴细胞 Th1、Th2 分泌的细胞因子 肥大细胞 嗜酸性粒细胞 肺巨噬细胞、树突状细胞（APC） 气道上皮细胞,炎症细胞在气道浸润和聚集，相互作用可以分泌50多种炎症介质和25种以上细胞因子；使气道反应性增高，气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多。,组胺 嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A） 中性粒细胞趋化因子（NCF-A） LT等介质,血栓素（TX） 前列腺素（PG） 血小板活化因子（PAF）,内皮素-1（ET-1） 基质金属蛋白酶（MMP） 转移生长因子-（TGF - ） 粘附因子(AMS),气道高反应性（AHR）,表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发生、发展的另一个重要因素，为哮喘患者共同的病理生理特征。常有家族倾向，受遗传因素的影响，目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。,哮喘发病机制：神经受体失衡学说,肾上腺素能神经受体功能低下 胆碱能神经M2受体 血管活性常肽（VIP）受体,肾上腺素能神经受体反应性增强 胆碱能神经M1和M3受体亢进 P物质受体,收缩气道平滑肌的受体,舒张气道平滑肌的受体,哮喘诊断标准,1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷 空气、物理、化学性刺激、运动等有关。 2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣 音，呼气相延长。 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 5、临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）至少应有下列 三项中的一项:支气管激发试验或运动试验阳性；支气管 舒张试验阳性；昼夜PEF变异率20。 符合14条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。,急性期(缓解) 尽快缓解气流阻塞 纠正低氧血症 恢复肺功能 预防病情进一步恶化或再发作 防治并发症,非急性发作期(控制) 完全控制症状 预防发作或加剧 避免肺功能下降 活动能力正常 避免药物的不良反应 预防哮喘猝死,支气管哮喘的治疗原则,哮喘治疗的目达到并维持临床控制,哮喘临床控制的定义：GINA 2006 无（或最少）症状，包括 活动受限 无夜间症状 无（最少）需接受急救治疗 最少（很少发生）哮喘急性加重 肺功能正常或接近正常,哮喘药物治疗的进展,1975,1980,1985,1990,1995,2000,使用单一 吸入器,吸入激素的基础上加用 LAA Kips et al, AJRCCM 2000 Pauwels et al, NEJM 1997 Greening et al, Lancet 1994,支气管阻塞,炎症,气道重塑,大量使用短效2受体激动剂,害怕使用短效2受体激动剂,1972年开始吸入激素的治疗,哮喘主要药物治疗（Therapy）,哮喘治疗药物,支气管舒张药,抗炎药物,2受体激动剂,茶 碱 类,抗胆碱能药物,糖皮质激素,色苷酸钠,抗组胺药,白三烯调节剂,缓解气道阻塞症状,抑制及预防气道炎症的发展,（一）支气管舒张药：缓解药物,兴奋2受体 舒张支气管,2受体激动剂,短效剂（作用46小时）：沙丁胺醇（舒喘灵片、喘乐宁气雾剂）、特布他林（喘康速气雾剂、博力康尼片），缓解急性发作症状。 长效剂（作用1224小时，并具有一定的抗炎作用）：沙美特罗（施立稳）、班布特罗（帮备）、福莫特罗、丙卡特罗（美普清），持续12小时，适用于慢性、夜间发作性哮喘。,作用：主要为舒张支气管，也具有抗炎等作用。,不良反应：肌颤、头痛、恶心、心悸以及2受体数量下调。,抑制磷酸二酯酶，舒张支气管平滑肌 增强气道纤毛清除功能和抗炎作用 刺激肾上腺分泌肾上腺素，改善呼吸肌功能，增加心搏出量 控释型茶碱：舒弗美 0.1 Bid 葆乐辉 0.4 QD 多索茶碱,茶碱类(Theophylline),M1、M3受体拮抗剂 阻断节后迷走神经通路，降低迷走的兴奋性而起舒张支气管作用 减少痰液分泌作用 与2受体激动剂联用有增强作用，适用于夜间及多痰的患者。,吸入抗胆碱药：异丙托溴胺 (异丙阿托品）、噻托溴胺 爱喘乐吸入剂 20g/喷， 2喷/次 Bid,抗胆碱能药物(Anticholinergics),（二）抗炎药物 控制药物,抗炎 降低气道高反应性 抑制炎症介质的释放，减轻气道水肿 增强气道平滑肌2受体的反应性 促使哮喘患者已发生“向下调节”的2 受体数目和功能的恢复,从而增强2 激动剂的支气管扩张作用,糖皮质激素 作用,作用：主要治疗哮喘的气道炎症,吸入GCS不良反应：声音嘶哑、咽部发痒、真菌性咽炎,以吸入肾上腺皮质激素为主的抗炎治疗是哮喘缓解期的首要治疗， 以达到控制气道慢性炎症，预防哮喘的急性发作的目的。,吸入激素使用剂量换算表(成人每日),药物,二丙酸倍氯米松 布地奈德 丙酸氟替卡松,低剂量,中剂量,200500 g 200400 g 100250g,高剂量,5001000g 400800 g 250500 g, 1000 g 800 g 500 g,应根据病人对治疗的反应来决定给予药物的剂量，这是最重要的。,全球哮喘防治创议(GINA 2008年),口服剂： 用于吸入糖皮质激素无效,需短期加强的患者 可大量、短程：30-40mg/d，症状缓解减量（逐渐）至10mg/日, 停用后改吸入剂 泼尼松（强的松）尼松龙（强的松龙） 静脉用药：重度哮喘 严重哮喘发作应及早使用 症状缓解后逐渐减量，改用口服或吸 入雾化剂维持 推荐2受体激动剂与糖皮质激素联合使用 静脉用药： 琥珀氢化可的松 100-400mg/日 地塞米松 10-30mg/日 甲泼尼龙(甲基强的松龙)80-160mg/日,吸入型糖皮质激素治疗+长效吸入型2受体激动剂仅增加吸入型糖皮质激素 舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）、 信必可（布地奈德/福莫特罗）、 可必特（异丙托溴胺/沙丁胺醇）；,ICS+LABA比双倍剂量吸入激素 显著增加哮喘无症状日,0,5,10,15,20,25,30,35,1-4,5-8,9-12,13-16,17-20,21-24,周,Salmeterol 50 ug + FP 100 ug bid,FP 250 ug bid,*,*,*,*,*,*,*p0.014 *p0.001,Condemi et al. Ann Allergy Asthma Immunol ，1999,FP, fluticasone propionate ICS, inhaled corticosteroid,无症状日增加的百分比 %,吸入激素：临床效益,改善肺功能 控制哮喘症状 降低哮喘发作的频率 降低住院率 减少死亡,吸入激素每年使用的数量（罐）,2.5,哮喘死亡率（）,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,2.0,0,1.5,1.0,0.5,Suissa S et al. N Engl J Med 2000; 343: 3326,抑制炎症介质的释放（部分IgE及其它） 副作用小 可缓解和预防支气管痉挛 可减少激素的用量,色苷酸钠(Sodium Cromoglycate),色苷酸钠雾化吸入或干粉吸入，用于防治过敏性哮喘、运动性哮喘等。,半胱氨酰白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特(安可来)、孟鲁司特(平奇) 白三烯拮抗剂：齐流通,白三烯调节剂(Leukotriene Modifier),抗白三烯等介质的作用 抗炎 舒张支气管 对于运动性哮喘有保护作用 过敏性鼻炎,抗组胺等炎性介质作用 肥大细胞膜保护效应 增强气道2受体的反应性,抗组胺药(Antihistamines),酮替酚 (噻哌酮 ketotifen)，可逆转因反复使用受体激动剂而下降的受体敏感性，对哮喘有一定预防作用,抗炎药物使用原则,早期用药(START 研究等) 长期用药 阻断气道炎症的发展 控制症状 改善肺功能 降低气道高反应性 联合用药（如ICS+LABA） -中重度持续哮喘,Global Initiative for Asthma，2002,其他疗法,抗IgE治疗 抗IgE单克隆抗体（omalizumab）可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于经过吸入糖皮质激素和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。 变应原特异性免疫疗法（SIT） 减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于变应原明 确但难以避免的哮喘患者。 中医中药,急性发作期治疗 目的尽快缓解气道阻塞 纠正低氧血症 恢复肺功能 预防进一步恶化或再次发作 防止并发症 治疗根据病情的分度进行,哮喘急性发作的病情严重度的分级,1、轻度 每日定时吸入糖皮质激素（200-500ug BDP)，出现症状时吸入短效2受体激动剂，可间断吸入。效果不佳时可加用口服2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片(200mg/d)，或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。 2、中度 吸入剂量一般为每日500-1000ug BDP；规则吸入2激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效2受体激动剂。亦可加用口服LT拮抗剂，若不能缓解，可持续雾化吸入2受体激动剂（或联合用抗胆碱药吸入），或口服糖皮质激素（60mg/d）。必要时可用氨茶碱静脉注射。 3、重度至危重度,*重度及危重度哮喘治疗,持续雾化吸入2受体激动剂，或雾化吸入抗胆碱药。 静滴氨茶碱或沙丁胺醇。 口服白三烯拮抗剂。 静滴糖皮质激素,病情缓解改为口服激素，逐 渐减量。 预防呼吸道感染，维持水电解质和酸碱平衡。 病情恶化缺氧不能纠正，进行机械通气。,哮喘非急性发作期 （慢性持续期）的治疗,非急性发作期哮喘控制水平的分级,支气管哮喘防治指南 2008 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组,可考虑的减量方案,单独使用中高剂量吸入激素的患者 将吸入激素剂量减少50 单独使用低剂量吸入激素的患者 可改为每日1次用药 联合吸入激素和长效2受体激动剂的患者 将吸入激素剂量大约减少50，仍继续使用长效2受体激动剂联合治疗 当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用长效2受体激动剂，单用吸入激素治疗 若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，可考虑停用药物治疗,以上降级方案目前尚缺乏足够的循证医学支持,对于我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，视其病情严重程度不同，长期控制药物可考虑使用： 吸入低剂量激素 口服缓释茶碱 吸入激素联合口服缓释茶碱 低剂量口服激素联合口服缓释茶碱,这些治疗方案的疗效与安全性 需要在临床上进一步研究,哮喘管理,哮喘管理,即建立医患合作关系 强调建立医患合作的重要性 确定并减少危险因素接触, 评估、治疗和监测。 尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的哮喘管理，通常可以实现哮喘控制。成功的哮喘管理目标是： （1）达到并维持症状的控制； （2）维持正常活动，包括运动能力； （3）维持肺功能水平尽量接近正常； （4）预防哮喘急性加重； （5）避免因哮喘药物治疗导致的不良反应； （6）预防哮喘导致的死亡。,谢谢!,25分: 完全控制; 2024分: 部分控制; 20分: 未得到控制,每日一片，远离哮喘,孟鲁司特,孟鲁司特 与 支气管哮喘,Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S,气道平滑肌,炎症细胞 (例如肥大细胞, 嗜酸粒细胞),气道上皮,感觉神经 (C-纤维),半胱氨酰白三烯,水肿,血管,粘液分泌增加,降低粘液转运,嗜酸粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白, 损伤上皮细胞,收缩 和增殖,抗炎作用：抑制肥大细胞和嗜酸粒细胞释放白三烯等炎性介质，抑制EOS在骨髓生成、气道募集、浸润、活化、凋亡 抗炎作用：抑制白三烯导致的血管通透性增高，减少炎细胞和炎性介质渗出 解痉作用：支气管舒张和减轻变应原、运动和二氧化硫诱发的支气管痉挛等作用 抑制哮喘过程中气道粘液腺高分泌状态 预防并逆转哮喘气道重塑 Riccioni G, et al. Curr Med Chem 2007;14:1966-77,每天吸入糖皮质激素的剂量: 1444 g 933 g,Pavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,48小时内 哮喘急性发作,p0.02*,p0.05*,p0.02*,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,*与正常对照组比较,痰液中白三烯的浓度（ng/ml),减轻哮喘症状、改善生活质量、改善肺功能、减少哮喘急性发作 作为联合治疗,减少中、重度哮喘患者ICS剂量,提高ICS临床疗效 与ICS联用疗效比LABAICS疗效稍差 服用方便，尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和合并过敏性鼻炎等变应性疾病的哮喘 GINA 2009,变应性鼻炎：FDA批准用于AR, 减轻鼻炎症状、改善鼻炎患者生活质量，疗效与H1阻滞剂相当，比喷鼻激素弱 湿疹-变应性皮炎综合症，与安慰剂组比较，能显著降低变应性皮炎症状评分，有可能有利于阻断皮炎鼻炎哮喘 三步曲 Leonardi S, et al. Allergy Asthma Proc, 2007; 28:28791.,除ICS外，是惟一可单独应用的长效控制药 可单独应用于轻度持续哮喘 替代ICS治疗轻度持续哮喘 中重度持续哮喘的联合治疗,ICS是支气管哮喘药物治疗首选 ICS减轻哮喘症状、改善肺功能、抑制气道炎症、减轻气道高反应性、减少急性发作，优于孟鲁司特 ICS依从性低于孟鲁司特 Jean Bousquet, et al. Adv Ther,2009; 26:575-87.,对于轻度持续性哮喘(534例)，ICS控制不理想时，孟鲁司特替代治疗可取得满意疗效. McIvor RA, et al. Can Respir J,2009;16 Suppl A:11A-21A,对象：美国社区 56，168 例18-64岁 哮喘病人，只有9014名患者真正按医嘱使用ICS 03/09/01 / 05/08/31, 目的：研究不同哮喘控制药物对患者临床、预后、医疗花费的影响 结果：L依从性显著高于ICS。总体而言，LM组哮喘住院、急诊风险、 SABA使用量低于ICS组； 依从性强的哮喘患者， ICS组哮喘住院、急诊风险、 年治疗费用低于LM组,但SABA使用量仍高于LM。 ICS+LABA至少与ICS+L疗效相当 Tan HK, et al. Mayo Clin Prac,2009;84:675-84.,对ICS单用、ICS+LABA仍未能有效控制症状的持续性哮喘哮喘，加用孟鲁司特能减轻哮喘症状，提高生活质量，改善肺功能 Virchow JC, et al. Respir Med,2009,孟鲁司特 与 过敏性鼻炎,白三烯调节剂 对所有鼻部和眼部症状具有和抗组胺药相同的疗效 对合并患有哮喘和过敏性鼻炎的患者，孟鲁司特可同时改善上、下呼吸道症状,2006 ARIA指南 过敏性鼻炎治疗药物,哮喘合并过敏性鼻炎的治疗,哮喘的治疗必须遵循GINA指南 对哮喘和过敏性鼻炎同时有效的药物： 糖皮质激素，白三烯调节剂 仅对哮喘或过敏性鼻炎一种疾病有效的药物： 和 -肾上腺素能受体激动剂 对过敏性鼻炎更为有效的药物： H1抗组胺药,2006 ARIA指南,孟鲁司特 与 COPD,结论：,孟鲁司特(10mg qd)(1955例)安全性与空白安慰剂（1180例）基本相当，头痛、流感、腹痛、咳嗽、消化不良 最常见 Riccioni G, et al. Curr Med Chem,2007;14:1966-77,10mg普通片 成人单次服用剂量 儿童可掰开分两次服用，性价比高 5mg咀嚼片 专为儿童定做的规格和剂型！ 5mg：儿童合适的剂量！ 咀嚼片：儿童用药的依从性最好！ 5岁以下的儿童用量为4mg/天！ 可将5mg的咀嚼片掰开服用。,每日1片，远离哮喘 安全、可长期口服使用的理想抗炎药物 适用于成人和儿童哮喘的预防和长期治疗 可作为轻度哮喘的替代治疗药物 可作为中重度哮喘的联合治疗药物，更好的控制哮喘和减少ICS用量 唯一可以同时治疗哮喘和过敏性鼻炎的口服药