神经外科围术期脑保护与脑功能监测的应用研究课件

神经外科围术期脑保护与脑功能监测的应用研究,何谓脑保护？,脑保护 Brain Pretaction 指发生脑损害前采取的保护性方法 脑复苏 Brain resuscitation 指脑受缺血、缺氧损害后，减轻中枢 神经功能障碍的措施,围术期脑功能障碍的发生率,影响因素： 颅脑手术后（原发灶、功能区、病人因素、围术期管理） 心脏手术后（研究年代、试验观点、调查者、神经功能障碍的标准） 大血管手术,非心脏手术后认知功能障碍的 发生率,8个国家13个医学中心联合调查（ISPOCD) 结果：1218例非心脏大手术老年病人术后 1周时发生率25.8，术后3月为9.9 （非手术对照组分别为3.4和2.8） Ancelin等随机观察140名64岁以上病人 术前已有早老性痴呆占15，术后认知障碍发生率高达71，3月后仍有56,病因,通气不足或过度通气 脑低灌注（休克） 脑血管疾患（脑血栓、脑动脉瘤破裂、AVM、脑卒中） 脑瘤、脑外伤 围术期中风,病因,心脑综合征 先心病：氧供不足，术前有25-28% 风心病：低心排心源性脑缺血症候群； 瓣膜病心源性脑血栓 主动脉狭窄：4-5%并发基底动脉环动脉 瘤，25%并发脑出血：,心脑综合症,二尖瓣脱垂(MVP)：45岁脑缺血病人 MVP检出率20-61%，临床表现TIA,脑栓塞 心律失常：如三度A-V传道阻滞急性心源性脑缺血综合症（Adams-Stokes) 心力衰竭。,围术期诱发脑功能障碍 的危险因素,1、年龄：年龄越大发生率越高。发生率 60岁：青年人=4：1 2、原有神经系统疾病（中风、TIA等），有脑血管障碍史无1.5%，手术至少推迟6个月 3、术前心功能差SBP90mmHg多见 4、颈动脉杂音和颈动脉狭窄+低血压,5、升主动脉粥样硬化者在体外循环开始后易发生脑栓塞。 6、体外循环时间越长发生率越高，体外操 作失误 （a.气泡 b.灌注压低流c. PaCO2)。 7、血液凝固和纤溶系统。 8、各种栓塞症栓子脱落。 9、各种心血管手术。 10.麻醉用药（抗胆碱能药，全麻药等）,脑循环自身调节受损表现在,CBF/CMR匹配关系失调 压力-自主调节机制破坏 脑血管对PaCO2的反应性丧失,围术期脑缺血性损伤的最终结果,血脑屏障功能和结构损害,脑血流/脑代谢 匹配关系紊乱,脑细胞生物化学变化及离子泵衰竭,BBB内皮细胞膜受体结构的变化 细胞膜流动性通透性增加 大量大分子物进入脑实质 血管源性脑水肿脑缺血加重,脑缺血 脑缺氧,瀑布效应,脑保护的应用研究现状,大量的基础和临床研究均证实以下综合治疗有效 低温，特别是亚低温 药物（麻醉药，离子通道阻滞剂，NMDA、AMPA、KA受体拮抗剂，自由基清除剂等） 血液稀释 麻醉管理，血糖监控,影响脑缺血及能量匮乏阈值的 因素,缺血或损伤激发缺血缺氧 急性,慢性(全脑或部分)缺血缺氧 干预的时窗 基础状况 导致临床和实验研究差异大,电活动,框架耗能,60%,40%,能量,亚低温的实验和临床研究 现状,实验研究方面,亚低温的概念,浅低温+中低温=亚低温 浅（轻）低温(mild hypothermia) 33-35OC 中低温(moderate hypothermia) 30-32OC 深低温（deep hypothermia) 30OC,低温脑保护的作用机理,1、降低脑代谢 2、抑制EAAs的合成、释放和摄取 3、降低氧自由基造成的脂质过氧化连锁反应（特别在再灌注期）从而减轻其损害 4、减轻细胞内钙超载（导致细胞死亡的最后通路） 5、增加细胞内有用物质的合成（泛素、热休克蛋白） 6、维持细胞的正常框架及功能,T10C CMR 5%-7% CBF、 CMR二者和脑温降低的程度不一致，当脑温由370C 280C 时 CBF CMR CMR脑组织对缺氧、缺血耐受性增加, 酸性代谢产物减少，改善脑组织的酸中毒（超过极限，难以逆转！）,Busto等采用ECT测定 前脑缺血模型发现rCBF在36OC、33OC、30OC时的rCBF降低程度一致。表明亚低温可以维持相对稳定的脑血流。 Hill动物试验结果得出亚低温并不降低CBF却增加ATP、ADP的活性对TBI病人有利。,低温与脑代谢,370C Function=3.3ml.100g-1.min-1 Integrity=2.2ml.100g-1.min CMRO2 270C Function=1.4ml.100g-1.min-1 Integrity=0.9ml.100g-1.min-1 170C Function=0ml.100g-1.min- 1 Integrity=0.4ml.100g-1.min 30 20 10 TEMPERATURE 0C,60% 40%,24% 16,0% 8%,低温脑保护作用与CMRO2 不呈线形相关?,Chopp等研究提示脑温降低20C对海马神经元的保护为（27%），但是CMR仅降低10%-20%，因此不能完全以降低脑代谢来解释低温的脑保护作用。 有关能量代谢的相关性，实验结果差异太大，目前尚无定论。,机理之二,2、抑制内源性有害因子生成、释放和摄取： 低温阻止了脑损伤后EAAs的生成、释放和摄取，抑制其受体的激活降低其毒性作用 如：降低NMDA受体结合位点上的 甘氨酸（使浓度降低，毒性）阻止Ca2+内流； 降低AMPA、KA的受体活性减少Na+.Cl_.H2O内流，减轻急性渗透性肿胀,亚低温脑阻止“瀑布效应”的进程,细胞膜去极化 电压敏感性 谷氨酸释放 Ca2+通道开放 控制Ca2+通道的 NMDA受体开放 激活磷酸酯酶 大量Ca2+内流 线粒体蓄积,磷脂酶被激活,线粒体蓄积,蛋白酶被激活,磷脂膜被水解,游离脂肪酸堆积,氧化磷酸化偶联被解开,氧自由基的释放,花生四烯酸,前列腺素,不可逆的细胞膜损害！,泵衰竭！,能源耗竭,血管的损伤,脂质过氧化物增加,大量Ca2+ 内流,3、亚低温减轻了氧自由基在脑损伤病理过程中的脂质过氧化连锁反应 脑损伤过氧化反应 自由基及降解产物MDA（丙二醛）、膜流动性、通透性、线粒体肿胀、溶酶体破坏及释放SOD清除系统功能低下。 Lei等发现 320C亚低温组较常温组上述反应明显降低,4、阻止了脑损伤后细胞内钙超载所激活的脂肪代谢紊乱即：激活磷脂酶 膜磷脂分解游离脂肪酸（FFA)包括 花生四烯酸（AA） 环氧化酶 脂氧化酶 前列环素 白三烯 前列腺素 血栓素 (PGI2) (LTs) (PG) (TXA2) 泵功能（ Na+k+ATP酶）膜功能,5、亚低温增加内源性保护因子,脑损伤,大量变性蛋白,泛素UB,泛素化蛋白,热休克蛋白 HSP70,被结合的蛋白,修复细胞维持能源,6、维持细胞正常的结构和功能,(Taft) 等在脑损伤动物模型研究发现： 300C亚低温能减少伤后微管相关蛋白-2的丢失，维护细胞框架的完整性和微管的正常功能，促进神经细胞的修复。 (Windmann)等对缺血性损伤动物模型研究发现： 300C亚低温可以促使脑损伤后蛋白合成抑制的恢复。,亚低温与凋亡基因,神经细胞消亡分两大类： 凋亡（apoptosis）程序性细胞死亡（programmed cell death ）或生理性细胞死亡（自杀），细胞内相关基因被启动导致自身消亡。 死亡（他杀）由于外因的侵袭所致。 相关基因指Bcl-2表达阻止凋亡，p53表达促进凋亡。亚低温与凋亡基因的研究是目前的热点,影响细胞凋亡基因调控的因素,诱导基因：野生型p53基因.线虫中ced-3/ced-4基因.细胞表面抗原基因Apo-1、Bax、Bak、 等，基因蛋白表达上调提高细胞对凋亡信号的敏感性促凋亡 抑制基因：Bcl-2. Bcl-x1 （位于线立体的癌基因蛋白）目前已知有15个家族成员，其蛋白表达上调（表示抗损伤保护作用增强）降低细胞对凋亡信号的敏感性抑制或延迟凋亡,为什么实验研究以及临床观察其结果均差异很大？ 关键在于,降温时窗,亚低温脑保护的临床效果,取决于伤情 降温的程度：降低2-4OC 实施的时机： 早期 时程、时限：,时窗,浅低温对急性颅脑损伤 “治疗窗”的研究,实验动物：成年雄性wistar大鼠，体重250300克，随机分五组 中度损伤组（A组，n=20） 浅低温中度损伤组（B组，n=20） 重度损伤组（C组，n=20） 浅低温重度损伤组（D组，n=20） 假手术对照组（E组，n=10）,TBI液压模型的建立和浅低温干预,手术暴露打击区 24h后,对照组 E组,中度TBI 压力0.23Mpa 时间20ms,A组（n=20） 中度TBI组 脑温3738c,B组（n=20） 中度TBI组 脑温3334c,重度TBI 压力0.40 时间20ms,C组（n=20） 重度TBI组 脑温3738c,D组（n=20） 重度TBI 脑温3334c,5分开始控温1小时,观察指标,死亡率；排除与创伤无关的死亡 运动功能评分：前肢肌力、侧方推力、爬坡能力三方面评定，正常4分，异常0分，两者之间1-3分。 c-fos免疫组化结果：“-”几乎无阳性细胞，“+”阳性细胞很少或染色很浅，“+”半数以下细胞显著染色，“+”半数以上细胞显著染色，“+”几乎所有细胞显著染色,结果,死亡率：E组无1例死亡，A组24h内死亡4例，B组死亡1例，C组24h内死亡7例，D组死亡8例。浅低温中度损伤（B组）明显低于非低温A组，而重度损伤C、D两组无差异。 神经功能预后评分B组明显高于A、C、D三组，而C、D两组无明显差异 c-fos免疫组化：E组几乎无表达“-”，B组皮层c-fos表达明显高于A、C、D组（p0.05），,研究表明,浅低温对急性颅脑损伤的脑保护作用与脑损伤的严重程度及开始时间有关。中度颅脑损伤尽早开始浅低温可明显提高生存率，改善神经功能预后，而对于严重的TBI可能无效，临床工作中必须重视“时窗”的选择，尽快采取脑保护的综合治疗,20例临床观察也发现,对照组术中Da-vO2、ERO2无明显变化，浅低温组降温后较降温前Da-vO2明显缩小、ERO2明显降低(p0.01)，见表2。,表2 两组脑氧代谢的比较(xs),结果发现随脑温的降低， Da-vO2明显缩小，ERO2明显下降。,由于两组基本条件无明显差异研究对象均为脑组织顺应性正常的椎管内占位病人，可以完全除外重症颅脑损伤后脑组织摄氧能力低下的可能，因此Da-vO2和ERO2降低，可以反映脑氧代谢下降，脑氧摄取减少，脑血流相对于脑氧耗是充足的。,药物脑保护,麻醉药 阻断缺血联级陨变( ischemia cascade)的药物,药物脑保护作用 （有限的脑保护）,麻醉药物,药物脑保护“有限脑保护”,只能抑制脑细胞的电活动，不能改变神经元的代谢途径及神经细胞的框架活动 硫喷妥钠75mg/kg CMRO2进行性下降至对照值的58%，再继续加大无效,麻醉药对脑血流、脑代谢的影响,静脉麻醉药 .除氯胺酮以外所有静脉麻醉药均对中枢神经呈剂量依赖性降低脑血流、颅内压和脑代谢。维持CBF对PaCO2的相关性,巴比妥类药物 由于抑制神经元的电活动而使代谢率降低到最大限度，至今仍是脑保护的主要用药，保护离子通道及细胞膜的完整，维持血脑屏障的功能 。 继续加大剂量EEG达等电位CMRO2不再降低 Drummond JC,Cole DJ,Patel PM et al.Focal cerebral ischaemia during anaesthesia with etomidate,isoflurane or thiopental.Acomparison of the exent of cerebral injury.Neurosurgery1995;37:742,静脉麻醉药依托咪酯,血流动力学稳定，不释放组织胺，降低颅内压 与金标准巴比妥类比较：对不完全缺血大鼠模型与S.P相比，依托咪酯EEG达等电位剂量时，能防止缺血及低氧状态下脑内磷酸肌酸（PCr)的减少和乳酸的产生，减轻ATP生成的减少 微透析技术提示可减轻不完全缺血动物CA1区EAAs的释放，减少CA1区坏死细胞计数，保持Na+通道的完整性 保护缺血神经元酶的活性及重摄取功能从而减少纹状体内DA的蓄积,存在的问题,临床应用同于巴比妥类和丙泊酚，大量、单纯使用可以产生脑的脱氧合作用，增加酸中毒及脑缺氧的危险性。 完全与不完全脑缺血时的实验结果差异大，在体和离体实验也有差异 用于中、轻度不完全脑缺血极限前有用，否则无用,吸人麻醉药,降低碳水化合物代谢, 使ATP和ADP能量储存及磷酸肌酸增加；呈浓度相关性CBF CMRO2,CBF/CMRO2的变化与吸入浓度大致呈直线相关。,对脑血管的扩张效应依次为氟烷恩氟烷氧化亚氮七氟烷，异氟烷最弱。在1.5MAC麻醉状态下氟烷和安氟烷增加CBF66%和35%，而七氟烷和异氟烷对CBF几乎无影响 Matta BF,Heath KJ,Tipping K et al.Direct cerebral vasodilatory effects of sevoflurane and isoflurane.Anesthesiology 1999;91:677-680,遗憾！离体和在体结果不同 在体和临床研究结果不同,麻醉药物的脑保护作用其机理与抑制缺氧时钠、钙离子的变化和/或氨基酸毒性损伤能力有关而不是抑制神经元的活动能力，因此麻醉药只能改善缺血后短时间的脑复苏，不能改善缺血后的延迟性损害。某些麻醉药可以影响脑缺血过程中的某些因素而非全程。,腺苷A1受体阻滞药，2激动药 非竞争性受体拮抗药地佐环平（MK801.dizoclipine),苯环己哌啶，右甲吗喃，氯胺酮和镁制剂 使GABA释放增加或应用使GABA受体激活的麻醉药均起到脑保护作用,自由基和脂质过氧化物抑制剂,SOD过氧化歧化酶：二甲基亚砜（DMSO），抗氧化剂VitE 自由基清除剂：21-氨基类固醇化合物U74006F（Tirilad)U74389F可以稳定细胞膜，对经该药行缺血预处理大鼠可降低CA1区神经细胞的死亡率,血液稀释与脑保护 动物实验结果,对照组与实验组ANH前后对比，血压、心率、血气分析、体温无明显差异。 实验组ANH后与ANH前以及与对照组比较，Hb、Hct、CaO2均有明显下降（P0.01）。,两组脑缺血前后rCBF的变化,与组内基础值比较，*P0.01；与对照组比较，# P0.01,两组动物的rCBF在脑缺血后均显著下降，实验组下降幅度小于对照组。并且，随着时间的延长，两组rCBF均无显著变化。,TTC染色后两组脑梗塞面积的比较,实验组的脑梗塞总面积、梗塞的皮层面积和皮层下面积均小于对照组，有显著性差异。（P0.05）,对照组,实验组,血液稀释目前已广泛应用于临床，优点是增加脑血流，提高氧转运能力；但因为同时降低血氧含量，对于术中有潜在脑缺血危险的病人，术前采用血液稀释的方法，是否可以减少脑缺血损伤，目前尚在研究之中。,讨 论,大量动物实验表明，在一定范围内血液稀释，会导致脑血流增加，目前，一般观点认为这是血氧含量与血液粘度降低共同作用的结果。关键在于稀释度、时机及稀释液的选择,血液稀释脑保护作用的最佳时机是缺血后3小时，超过6小时血液稀释不但无益，反而有害。Hct被稀释至30%时，具有最佳的脑保护作用。只要Hct30%，实施血液稀释就会利大于弊。所以用血液稀释治疗脑缺血仅限于中度血液稀释。,我们的实验提示：中度ANH可以增加局部脑缺血大鼠的缺血周边皮层的rCBF，缩小脑梗塞面积，在脑缺血情况下，具有脑保护作用。对有潜在脑缺血危险的病人，术前采用血液稀释疗法防治脑缺血损伤，提供了实验依据。,第二部分 临床研究,急性高容量血液稀释联合应用控制性低血压对颅内动脉瘤手术病人血流动力学、局部脑血流和脑代谢的影响,材料和方法,颅内动脉瘤手术病人19例，术前Hunt & Hess分级级，ASA级，Hb110gL-1，Hct35%。,病人一般情况,结 果,* AHH前后t检验有非常显著性差异（P0.01）,AHH前、后CaO2、CjvO2和Ca-vO2的变化,*,*,*,AHH后CaO2、CjvO2和Ca-vO2均显著降低(P0.01),两组在T0T3期间CaO2、CjvO2和Ca-vO2的变化,vO2,在AHH状态下，两组在降压前、中和升压后CaO2、CjvO2和Ca-vO2均无显著性变化(P0.05) 两组之间在各时间点比较均无显著性差异(P0.05),两组病人在AHH状态下，降压过程中不同时间点rCBF的变化,rCBF %,两组在T0T3期间，rCBF的变化均无显著性差异（P0.05） 两组间在各个时间点的比较无显著性差异（P0.05）,颅内动脉瘤夹闭术中，已普遍应用控制性低血压技术来防止TMP升高。但目前更注意是动脉瘤夹闭后可能发生的载瘤动脉痉挛及脑组织灌注不足，从而导致术后致命的脑缺血和脑梗塞。,讨 论,临床实践已证实中度以上的血液稀释可以通过降低血液粘度、扩张外周血管、降低微循环阻力等途径来增加组织灌注。将高容量血液稀释联合控制性低血压技术应用于颅内动脉瘤夹闭术中，从理论上讲，可以弥补单纯控制性低血压的不足，改善由于降压引起的组织灌注降低，防止载瘤动脉痉挛，有利于术后神经功能的恢复。,诱导后即开始实施AHH，是否存在TMP增高导致动脉瘤破裂的可能？由于术前禁食水和利尿药物的使用，使多数病人处于脱水状态，麻醉后外周血管阻力降低，容量血管扩张使机体可以容纳大量液体输入而保持循环和TMP稳定。,本研究中中度AHH后Ca-vO2明显减少。意味着CMRO2降低或者CBF增加，即DO2超出脑代谢所需。动物实验已显示，中度血液稀释可以增加CBF，改善脑微循环，促进组织氧合，DO2不但不会减少，而且还会有一定程度的增加。所以，本研究中Ca-vO2的减少可能与CBF和DO2增加有关。,中度ANH可以增加局部脑缺血区的rCBF，缩小脑梗塞面积，有保护作用。术中有潜在脑缺血危险的病人，术前采用血液稀释的方法有可能减轻脑缺血损伤。 对颅内动脉瘤手术病人，中度AHH与控制性低血压的联合技术，可以协同血管扩张药的效应，预防和缓解脑血管痉挛，改善由于降压引起的组织灌注减少，维持rCBF和脑氧供、需平衡。将两者合并应用安全可行。,小 结,二、围术期脑功能监测,加强术中脑功能的监测,ICP EEG、SEP CBF监测、TCD、 （CBF20ml/100g/min） 脑代谢监测、CMRO2、SJVO2、PJVO2、 脑氧饱和度 SO2 颈内A-V氧差、。 脑温监测（脑室温、鼓膜温）,脑电图监测,EEG：癫痫病灶切除术中定位引导，颈内动脉内膜切除术中监测,对防止脑缺血及维持合理的脑灌注有临床价值。 qEEG数量化脑电图:脑电功率谱、压缩功率谱阵（CSA）和脑电地形图等，提供 脑血流-代谢比率异常的信号，在NICU对非惊厥性持续癫痫、中风、蛛网膜下腔出血和脑损伤的早期发现提供依据 BIS值：监测麻醉镇静深度有临床价值。 40-55为最佳镇静深度，70可能有知晓。,诱发电位监测,体感诱发电位（SEP) ：多用于脊髓功能监测（脊柱、胸主动脉手术时对脊髓前索运动功能的监测） 脑干听觉诱发电位（BAEP)：用于脑干、延髓及CPA部位手术，避免7.8对颅神经的误伤及呼吸、循环功能的损伤。对判断昏迷病人的预后正确预测率达97%，判断脑死亡比EEG更准确,影响诱发电位的因素,麻醉药物：所有挥发性吸入麻醉药均通过降低EP幅度和延长其潜伏期而显著抑制EP。静脉麻醉药作用小,50ug/kg芬太尼SEP、BAEP仍有效。 脊髓SSEP和BAEP对抗麻醉药的抑制作用大于皮质SSEP. 温度、低血压、低氧、贫血、肿瘤、血管畸形已存在的神经损伤均影响EPs监测效果。,脑磁图（magnetoencephalography, MEG),MEG：将脑部神经元活动的节律的脑电流产生的脑磁场借助一种特殊的探测器通过头皮可监测到脑磁场时空变化。与EEG相比 1、卓越的时空分辨率：不受脑外组织影响（EEG信号递减）可发现直径小于3mm的癫痫灶，临床符合率70% 2、准确功能皮质定位（MEG+MRI）指导手术定位 3、测得脑磁波是垂直于颅骨，故能准确反映皮质和深部结构的电活动 4、早于CT、MRI、EEG发现脑缺血损害，出现在脑梗死的半暗带,CBF CBV的监测,CBF:氙133清除率，记录放射量的衰减求出CBF即所谓黄金标准。 手术室内不可能测，对缺血定位诊断无特异性 LCBF:激光多普勒血流仪监测脑局部血流 动态、持续、适时地监测脑局部血流 CBV监测：用3-TCD测定大脑中动脉直径和流速的变化，评价脑血流。临床意义在于：,CBV的临床意义,1.对突发性SAH评价脑血管痉挛程度 2.颈内动脉内膜剥脱术（CEA)中监测 3.TCD出现收缩期/舒张期交替血流提示脑循环停止可诊断脑死亡 4.检测体外循环及CEA中的栓子 5.评价儿童不正常分流中的CPP变化 6.间接评价脑代谢及脑氧供和氧耗的平衡,脑代谢的监测,脑代谢率(CMRO2) 动物实验CMRO2=CBF(CaO2-CjVO2) 临床麻醉中常用其评估值 eCMRO2 =a-vDO2.PaCO2(CBF/PaCO2)/100 假定CBF/PaCO2近似为一时则 eCMRO2 = a-vDO2.PaCO2 /100,脑缺血性代谢产物的监测,脑缺血发作的时间和发作的频度是脑损伤程度和预后的重要因素。大脑缺血代谢产物及其演变的趋势对临床有指导价值，也是目前最新、最有前途的监测领域之一。,脑微透析技术（cerebral microdialysis）,微透析探针是根据CS Rrobertson方法制造，为环形探针 有13000D（Daltons ）分子量的分离点，外径1.5mm，环20.5cm，总长4.5 cm，采用0.9%NaCl溶液以2L/min灌注。微透析探针和组织导管置于病变组织之边缘尖端置入2 cm深，稳定30分钟后采样高压液相色谱法进行分析测定EAA等,脑微透析技术 （cerebral microdialysis）,适时地测定：脑中能量代谢产物（葡萄糖、乳酸盐、丙酮酸），神经递质、谷氨酸等炎性介质和甘油的含量及治疗用药。 已表明CMA600与金标准相关良好。对研究急性脑损伤的病理生理学、CNS药代动力学和对介入治疗的反应有巨大潜力。,脑微透析技术,应同时监测 FiO2.PtiO2.PaO2 例如:当FiO2为0.45，最初的PtiO2低于10mmHg，当FiO2升至1时PtiO2可以增