胰岛素治疗课件

胰岛素的应用,河北医科大学第三医院 王战建,内 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目标 胰岛素的结构及分类 胰岛素的治疗,葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式：双相分泌,0 5 100,时间 (分钟),第一时相,第二时相,胰岛素分泌,基础分泌,高葡萄糖浓度,2型糖尿病患者早期就出现胰岛素分泌 第一时相受损,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,健康者,2型糖尿病,120 100 80 60 40 20 0,30 0 30 60 90 120,时间(分钟),30 0 30 60 90 120,时间 (分钟),血浆胰岛素 (U/ml),120 100 80 60 40 20 0,20 g 葡萄糖,20 g 葡萄糖,血浆胰岛素 (U/ml),2型糖尿病的病理生理学：胰岛素一相分泌消失、餐时分泌不足随空腹血糖升高而加重,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 15 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰 岛 素 平 均 浓 度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),nmol/L,2型糖尿病自然病程,Glucose (mg/dL),50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病病程（年）,Relative Function (%),胰岛素抵抗,-细胞功能障碍,IFG*,糖尿病,难以控制的高血糖,2000 International Diabetes Center, Minneapolis, Minnesota. Used with permission.,UKPDS显示未用药患者的自然病程,诊断时间（年）,B细胞功能(%),Adapted from UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249.,N = 376,诊断糖尿病时B细胞功能降低超过50% 随着病程的延长B细胞功能逐渐下降,2型糖尿病患者B细胞功能进行性下降,2型糖尿病自然病程中细胞功能进行性下降,诊断,饮食和运动,口服药物治疗,胰岛素+/-口服药治疗,强化胰岛素治疗,细胞功能,时间,T2DM 的自然病程中胰岛细胞功能进行性下降，意味着大多数患者 最终需要胰岛素治疗。,Type 2 diabetes is associated with serious complications,Diabetic Retinopathy,Leading cause of blindness in adults1,2,Diabetic Nephropathy,Leading cause of end-stage renal disease3,4,Cardiovascular Disease,Stroke,2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5,Diabetic Neuropathy,Leading cause of non-traumatic lower extremity amputations7,8,8/10 individuals with diabetes die from CV events6,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,内 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目标 胰岛素的结构及分类 胰岛素的治疗,糖尿病治疗的首要目标,全面控糖 长期达标 预防/延迟并发症的发生,2型糖尿病控制目标,（亚太地区-中国）,良好的血糖控制与糖尿病并发症 发生的相关情况(DCCT),Relative Risk,Mean HBA1c,DCCT Research Group, 1993,UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12,UKPDS: HbA1c 降低1%的获益,21%,全部并发症,14%,14%,12%,37%,糖尿病相关死亡,总死亡率,心肌梗死,卒中,微血管病变,21%,内 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目标 胰岛素的结构及分类 胰岛素的治疗,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成的蛋白质类激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝糖原、肌糖原、脂肪合成和蛋白质合成 抑制： 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,胰岛素分泌和代谢,基础状态: 血糖3.9 6.1mmol/L, 分泌1u/1h 高血糖时: 分泌5u/1h 低血糖时:(1.67mmol/L): 停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50% - 60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半衰期: 内源胰岛素 5 min, 静脉注射外源胰岛素 20 min C-P: 5% 在肝脏代谢; C-P半寿期: 11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素的分类,动物胰岛素： 猪胰岛素中有1个氨基酸不同（B30 苏-丙氨酸） 牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。 A8（苏-丙）A10（异亮-颉）B30（苏-丙） 半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。 生物基因工程合成人胰岛素：利用生物基因工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。 胰岛素类似物 速效类似物 Insulin Lispro、 Insulin Aspart 特慢类似物 Insulin Glargine、Insulin Detemir,按药效时间长短分类,超短效：注射后15分钟起作用，高峰浓度1- 2小时（优泌乐、诺和锐）。 短效（速效）：注射后30分钟起作用，高峰浓度2-4小时，持续5-8小时（普通胰岛素、诺和灵、优泌林、甘舒霖等）。 中效（低鱼精蛋白锌胰岛素）：注射后2-4小时起效，高峰浓度6-12小时，持续24-28小时（诺和灵N、优泌林N）。 长效（鱼精蛋白锌胰岛素、甘精胰岛素）：注射后4-6小时起效，高峰浓度4-20小时，持续24-36小时 预混：将短效与中效预先混合，可一次注射，且起效快（30分钟），持续时间长达16-20小时。 市场有：30/70（诺和灵30R、诺和锐30） 50/50（诺和灵50R、优泌乐50） 25/75（优泌乐25）,按胰岛素纯度分类,结晶胰岛素 纯度95%。具有致敏性与抗原性，久用后可引起过敏反应，产生胰岛素抗体等。（RI，CZI，NPH，PZI） 纯化胰岛素 单峰胰岛素：纯度达98% 结晶胰岛素进行层析剔除含胰蛋白酶的A峰与胰岛素原的B峰 单组分胰岛素：纯度在99%以上（MC） 单峰胰岛素经离子交换树脂处理（SP） 人单组分胰岛素 结构、功能与人体内生胰岛素完全一致。故免疫原性最小，效果更好。（HM）,胰岛素的分子结构,Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,速效胰岛素,Lispro ：B链28位脯氨酸与第29位上赖氨酸对调,Aspart： B链28位氨基酸替换为天门冬氨酸,-Asp,Pro,Asp,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,甘精胰岛素(Glargine),Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Gly,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Arg+,Arg+,Glargine 是 Glycine(甘氨酸)和 Arginine(精氨酸)的组合,内 容,2型糖尿病的病理生理 糖尿病控制的目标 胰岛素的结构及分类 胰岛素的治疗,胰岛素适应症,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术、心梗等) 严重全身性疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠期糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增 多症,慢性钙化性胰腺炎等）,IDF 2005 Global Guideline for Type 2 Diabetes Glucose control: insulin therapy,Initiate insulin therapy before poor glucose control develops, generally when HbA1c has deteriorated to 7.5 % on maximal oral agents. IDF, 2005,在血糖控制欠佳之前就开始胰岛素治疗，一般是在使用最大剂量口服药物而HbA1c 仍 7.5%。,基础和进餐时的胰岛素分泌模式,时 间,餐时胰岛素分泌,基础胰岛素: 分泌占全部胰岛素分泌的40-50%，其主要的生理作用是调节肝脏的葡萄糖输出速度 餐时胰岛素: 主要生理作用为抑制肝脏葡萄糖的输出和促进进餐时吸收的葡萄糖的利用和储存,胰岛素剂型的选择,空腹血糖升高： 睡前应用“基础”胰岛素，同时白天应用口服药，可在晚餐或睡前选用甘精胰岛素或NPH 餐后高血糖： 选用速效胰岛素，如：Lispro 或Aspart等 空腹和餐后血糖均升高： 选用速效和甘精胰岛素联合应用,胰岛素治疗方法分类,胰岛素常规治疗 胰岛素和口服降糖药的联合治疗 胰岛素强化治疗 胰岛素静脉治疗,1型糖尿病或晚期2型糖尿病的胰岛素 常规治疗,胰岛素 注射时间 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前(10-11pm) 方案1 NPH或甘精胰岛素 方案2 RI或IA+NPH RI或IA+NPH 方案3 预混胰岛素 预混胰岛素 方案4 NPH NPH,胰岛素联合治疗,指征： 口服降糖药血糖控制不佳 严重胰岛素抵抗（胰岛素疗效差）继续使用口服降糖药 注意事项： 晚10点后使用中效胰岛素或全天应用一次长效胰岛素 （甘精胰岛素） 初始剂量为0.2 IU/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(个体化),胰岛素强化治疗,适应症: 1型糖尿病 妊娠期糖尿病 2型糖尿病病人应用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到良好的血糖控制,可考虑强化治疗 妊娠合并糖尿病,1型糖尿病或晚期2型糖尿病 胰岛素强化治疗方案,胰岛素注射装置,Real-Time Insulin Pump System,动态血糖监测仪,正常人动态血糖曲线图,T1DM，女，18岁 （病程3年）,动态血糖监测更容易发现糖尿病全天血糖的变化特点,葡萄糖 mmol/L,四点指血监测-无低血糖,某2型糖尿病患者,一日两针胰岛素治疗,CGMS动态血糖监测,某2型糖尿病患者,一日两针胰岛素治疗,低血糖,某1型糖尿病患者, MDI治疗 CGMS监测发现夜间低血糖及多发低血糖,凌晨1：005：00,CGMS能发现低血糖发生时间及持续时间,低血糖曲线下面积,Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care，2003，26