钙通道阻滞剂在心血管疾病中的应用 ppt课件

钙通道阻滞剂 在心血管疾病中的应用,山东大学药学院 郝国祥,钙通道阻滞药（calcium channel blockers） 是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物, 又称钙拮抗药(Calcium antagonists)。,一、钙通道阻滞药基本知识,【钙通道的生理意义及分类】,1. Ca2+的生理意义 ： 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。,Ca2+调节的细胞过程与钙通道阻滞剂的效应,2. 细胞内Ca2+水平的调控环节： 影响Ca2+跨膜转运: Ca2+通道：- 被动转运，通道开放Ca2+内流； Na+-Ca2+ (双向)交换: Na+出,Ca2+进;or Na+进,Ca2+出； Ca2+-ATP酶(钙泵):-主动转运, 向细胞外排Ca2+； 影响细胞内转运:线粒体,肌浆网对Ca2+的摄取与释放,Ca2+通道的类型与分子结构： 受体调控性钙通道（Receptor operated calcium channel，ROC） 电压依赖性钙通道（Voltage dependent calcium channel，VDC） 根据电导值及动力学特性的不同又分为： L型（Long lasting，5亚基)，T型（transient) N型（Neuronal) , P型（Purkinje cells）,Q型，R型,L型钙通道的分子结构,L型钙通道由1、 2、 、和 等多个亚基所组成，其中1构成通道本身,I,II,III,IV,6,PAA,苯烷胺类药物（PAA）结合位点,二氢吡啶类药物（DHP）结合位点,钙通道1亚单位的分子结构和 钙通道阻滞剂的结合位点,5,DHP,地尔硫卓类（BTZ）结合位点,BTZ,细胞膜,DHP,钙通道三种状态：激活态、失活态、静止态,Nif,Ver,Dil,复极化,电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统,【钙通道的三种功能状态 】 电压门控性钙通道受电压调控通道发生构象变化而表现出不同功能状态。一般设想它有双重门控系统即激活门与失活门，并有三种功能状态即静息态，激活态和失活态。 静止态激活门关闭而失活门打开 激活态激活门开放，失活门由开放而缓慢趋于关闭 失活态失活门关闭，激活门由开放而趋于关闭,【钙通道阻滞药分类】 1. 1987年WHO分类 （1） 选择性钙通道阻滞药： 类 苯烷胺类：维拉帕米 类 二氢吡啶类：硝苯地平 类 苯并噻氮卓类：地尔硫卓 （2）非选择性钙通道阻滞药： 类 哌嗪类:氟桂利嗪,马来酸桂哌齐特 类 普尼拉明类 类 其他:哌克昔林,2. IUPHAR (国际药理学联合会)分类(1992)： 类 选择性作用于L型钙通道的药物 分为4亚类： a类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、 尼群地平 b类 苯并噻氮卓类：地尔硫卓 c类 苯烷胺类： 维拉帕米 d类 粉防己类： 粉防己碱 tiapamil,类 选择性作用于其他电压依赖性钙通 道的药物： (1)作用于T型钙通道 米贝地尔、苯妥英； (2)作用于N型钙通道 海螺毒素 conotoxin (3)作用于P型钙通道 某些蜘蛛毒素 类 非选择性钙通道调节药：普尼拉明、 氟利桂嗪、桂哌齐特等。,3、按应用时间先后： 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓. 起效快、作用短、需多次给药;副作用较明 显，负性变力及变传导作用 第二代:非洛地平、尼莫地平、尼群地平 24小时血压有波动，有潜在神经体液激活， 生物利用度缺陷 第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔 平稳起效，作用时间长。谷峰比值高，神经 体液激活不明显，安全。,【钙通道阻滞剂的结合位点】 细胞膜内侧: 苯烷胺类:维拉帕米 苯并噻氮卓类:地尔硫卓 细胞膜外侧: 二氢吡啶类:硝苯地平 【钙通道阻滞剂结合的功能状态】 维拉帕米作用于激活态 与激活态结合，使通道向失活态转化 地尔硫卓、硝苯地平主要作用于失活态 阻滞向激活态转化,【钙通道阻滞剂的作用特点】 维拉帕米, 地尔硫卓： 对房室结作用占优势 对心脏选择性高 频率依赖性: 通道开放越频繁, 阻滞作用越强 硝苯地平： 扩血管作用占优势 对血管选择性高 电位依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强,二、药理作用及应用 【药理作用】 （一）对平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑肌：作用特点： 扩张小动脉静脉外周阻力降低后负荷; 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强； 亦可舒张外周血管；脑血管亦敏感； 硝苯地平（5） 维拉帕米（4）地尔硫卓（3）, 扩张动脉：BP，硝苯地平作用最强 扩张冠脉：冠脉流量和侧支循环， 硝苯地平作 用最强 扩张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最强 扩张外周血管：治疗雷诺病等。 扩张肾小动脉： 肾血流量，抑制肾小管对Na的 再吸收（利尿），肾脏保护 2.松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宫平滑肌。,钙通道阻滞剂对各类血管的选择性,注: + 轻度作用, + 中等作用, + 明显作用,（二）对心脏的作用： 1. 负性肌力作用: Ca2+内流“兴奋-收缩脱偶联” 心肌收缩力,血管扩张耗氧量。 维拉帕米（4） 地尔硫卓（2）硝苯地平（1） 2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流 4相自发除极速率窦房结自律性 0相除极房室结传导速度心率 维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（0 1）,钙通道阻滞剂心血管效应比较表,0-5 指作用强度由弱到强的程度,三种钙拮抗药对心血管冠脉作用的比较,3. 保护缺血时的心肌： 心肌缺血再灌注损伤：缺血,缺氧心肌细胞能量代谢障碍线粒体氧化磷酸化耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被动转运细胞内Ca2+积储 “Ca2+超载”激活磷脂酶A2脂质分解游离脂肪酸,花生四烯酸生成PG,TXA2,白三烯,自由基生成局部缺血,脂膜溶解损伤细胞DNA及膜结构蛋白细胞坏死。,(三) 抗动脉粥样硬化作用： （1）减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害。 （2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。 （3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 （4）硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。,(四)对红细胞和血小板结构与功能的影响 （1）对红细胞影响： 抑制Ca2+内流，并保护钠、钙泵，减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤。 （2）对血小板活化的抑制作用： 抑制血小板聚集与活性产物的合成释放；促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。,（五）对肾脏功能的影响 二氢吡啶类药物，在降低血压的同时，能明显增加高血压病人肾血流，对肾小球滤过率影响小。有排钠利尿作用。,【体内过程】 共性: 口服均能吸收，但因首关效应强。 血浆蛋白结合率高。 几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。,【体内过程】 差异： 硝苯地平：生物利用度高, 代谢物多无活性,半衰期短 氨氯地平：生物利用度最高65%90% ，半衰期最长 维拉帕米，地尔硫卓：首过效应强（90%);生物利用 度低（20%）, 肝代谢,有活性代谢物（维 拉帕米是肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人 及严重肝病者减量）。,三种钙通道阻滞药的药代动力学参数,钙通道阻滞药长效制剂的进展,不同制剂多次给药的药-时曲线示意图,长半衰期药物,最低有效浓度,时间（小时）,控释制剂,缓释制剂,中毒浓度,血药浓度,0,24,48,72,给药,给药,给药,【临床应用】 心绞痛 心律失常 高血压 脑血管疾病 外周血管痉挛性疾病 其他,【临床应用】 （一） 心绞痛: 1. 变异性心绞痛: 冠状动脉痉挛所致, 硝苯地平效佳; 2. 稳定性(劳累型)心绞痛: 维拉帕米, 地尔硫卓负性频率, 负性肌力心率,心收缩力心耗氧量,舒张血管冠脉流量与硝酸酯类合用，效佳； 硝苯地平慎用与阻断剂合用 3. 不稳定性心绞痛： 维拉帕米，地尔硫卓疗效较好（负性频率）， 硝苯地平慎用与阻断剂合用。,ACC/AHA不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南（2007年修订版） 1. -受体阻断剂治疗无效时，建议应用钙通道阻断剂控制缺血症状（证据级别：B）。 2.-受体阻断剂是禁忌或导致严重副作用时，建议应用钙通道阻断剂控制缺血症状（证据级别：C）。,（二） 心律失常： 维拉帕米: 阵发性室上性心动过速 地尔硫卓：亦有效，弱于维拉帕米； 硝苯地平：反射性心率不宜应用。 （三） 高血压： 二氢吡啶类扩张血管作用强效佳。 兼有冠心病者硝苯地平为宜； 伴有脑血管病者尼莫地平； 伴有快速性心律失常者维拉帕米；,CCB治疗高血压优势,高钠摄入不影响降压疗效，尤其适用于中国北方人。 适用于伴有各种代谢异常的高血压人群，如糖尿病、血脂紊乱、高尿酸血症等。 肾功能受损患者仍可应用。 已明确的适应证为老年高血压、收缩期高血压、心绞痛、冠心病、糖尿病、周围血管性疾病、妊娠高血压，而且更适于卒中高危的亚洲人。 可安全用于心衰患。 长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂特别是氨氯地平没有任何绝对禁忌证。,抗高血压药物对代谢的影响 药物 胰岛素抗性 血脂 血钾 利尿剂 受体阻断剂 钙阻滞剂 转化酶抑制剂 受体阻断剂 ：增加； ：不变； ：降低,CCB被多个国际指南推荐为起始/联合降压治疗的一线药物 JNC 7(美国高血压预防、检测、评估及治疗联合委员会第七次报告2003):将CCBs列为唯一的一类没有绝对禁忌证的降压药物。 ESC/ESH 2007(欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会高血压治疗指南 )推荐尽可能使用长效制剂的CCB。 JSH 2009（日本高血压指南 ）：去除了阻滞剂的一线治疗地位 ,突出了钙拮抗剂在联合用药中的地位。 中国高血压防治指南 2005年修订版 老年高血压诊断与治疗2008中国专家共识 中国高血压防治指南2009年基层版,JNC 7（美国高血压预防、检测、评估及治疗联合委员会第七次报告） 药物的临床试验依据和指南依据,ESC/ESH 2007 建议首选的降压药物治疗 亚临床靶器官损害 首选药物 左室肥厚 ACEI, CCB, ARB 无症状的动脉粥样硬化 CCB, ACEI 微量白蛋白尿 ACEI, ARB 肾功能不全 ACEI, ARB 临床事件 中风史 任何降压药物均可 心肌梗死史 BB, ACEI, ARB 心绞痛 BB, CCB 心力衰竭 利尿剂, BB, ACEI, ARB, 醛固酮拮抗剂 心房颤动（复发） ARB, ACEI 心房颤动（永久） BB, 非二氢吡啶类CCB 肾功能衰竭/蛋白尿 ACEI, ARB,襻利尿剂 外周动脉疾病 CCB 其他情况 单纯收缩期高血压 (老年) 利尿剂, CCB 代谢综合征 ACEI, ARB, CCB 糖尿病 ACEI, ARB 妊娠 CCB, 甲基多巴, BB 黑色人种 利尿剂, CCB ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂, CCB：钙拮抗剂，ARB：血管紧张素受体拮抗剂，BB：受体阻滞剂,JSH 2009（日本高血压指南 ）,中国高血压防治指南 2005年修订版 1.主要降压药物选用的临床参考,2.联合用药 “强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为大多数病人都是应用两种或更多的药物来使血压达到目标水平的”。现有的临床试验结果支持以下类别降压药的组合： 利尿药和阻滞剂 利尿药和ACEI或ARB 钙拮抗剂（二氢吡啶）和阻滞剂 钙拮抗剂和ACEI或ARB 钙拮抗剂和利尿剂 阻滞剂和阻滞剂 3.不同类降压药在某些方面的可能的相对优势 预防卒中：ARB优于阻滞剂，钙拮抗剂优于利尿剂； 延缓颈动脉粥样硬化：钙拮抗剂优于利尿药或阻滞剂；,中国高血压防治指南 2005年修订版,老年高血压诊断与治疗2008中国专家共识,1.第一代CCB（维拉帕米、地尔硫卓，硝苯地平） -降压时间短，血管选择性低，不良反应较多， -不推荐用作首选降压药物。 2.长效CCB -副作用较少，无绝对禁忌症，降压效果显著，对 代谢无不良影响，适合代谢综合征/胰岛素抵抗的高血压患者。 -推荐长效、血管选择性较高的CCB作为老年高血压患者降压治疗的基本药物。,（四）脑血管疾病：氟桂利嗪类, 尼莫地平, 对脑血管有选择性扩张作用改善脑循环 （五）外周血管痉挛性疾病： 血栓闭塞性脉管炎：间歇性跛行（局部缺血期） 休息痛（营养障碍期） 干性坏疽（坏死期) 末梢动脉痉挛病（雷诺氏病）。 二氢吡啶类，氟桂利嗪扩张