脱髓鞘疾病解读（专家共识）丽江课件

中华医学会神经科分会，中华神经科杂志编辑部 中华神经科杂志 2006年12月第39卷第12期,中国多发性硬化及相关中枢神经系统 脱髓鞘疾病的诊断和治疗专家共识,中心议题,多发性硬化诊断（NMO） 临床孤立综合征（CIS） 多发性硬化急性期治疗 多发性硬化缓解期治疗,MS发病机制,TH17,B Cell,MS相关病理类型,1868 Charcot 1965 George Schumacher 1979 Rose (possible) 1983 Poser (Index IgG/syn, OCBs, BAEP) 2001 McDonald(MRI) 2005 McDonald(CIS, IFN-),诊断(MS、NMO、CIS),MR空间多发性,指以下4项具备3项： 1. 一个Gd-DTPA 增强病灶或未增强MRT2序列上9个高信号病灶 2. 至少1个幕下病灶 3. 至少1个近皮层病灶 4. 至少3个脑室旁病灶 病灶在横断面上直径3mm,脊髓、天幕下病灶与脑部病灶同价 MR时间多发：指临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd增强病灶，或者临床发作后至少30d，与参考扫描相比出现T2WI新病灶增强病灶 阳性的CSF：OCBs(+) or IgG指数 VEP潜伏期延长,根据MS诊断定义划分为3个等级： （l）肯定MS：完全符合标准，其他疾病不能更好解释的临床表现 （2）可能MS：不完全符合标准，临床表现怀疑MS （3）非MS：在随访评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断,严格掌握诊断标准：一致推荐应用国际通用诊断标准，McDonald（2005）,McDonald criteria 2005,MRI criteria 时间多发：增加对首次发作数周内出现Gd增强病灶或新发T2W高信号病灶解释 增加了新发T2W高信号部位和大小的解释 强调脊髓病灶的价值，特别是PPMS(应该与天幕下病灶有同等价值,增强病灶与脑增强病灶等同),McDonald 标准能更早的做出诊断，特异性也更高(vs Poser ),1、一个Gd-DTPA 增强病灶或未增强MRIT2序列上9个高信号病灶,至少11个缺损,至少12个病灶,1、一个Gd-DTPA 增强病灶或未增强MRIT2序列上9个高信号病灶,纵向长度2个椎体高度 横断面不完全横贯损害通常偏位 1个脊髓病灶相当于1个脑内病灶 增强少见 脊髓水肿少见,1、一个Gd-DTPA 增强病灶或未增强MRIT2序列上9个高信号病灶,2、至少1个幕下病灶,3、至少1个近皮层病灶,4、至少3个脑室旁病灶,视神经脊髓炎,NMO,病变局限于视神经和脊髓，其它CNS结构无累及或仅有轻度累及（小病灶） 亚洲所占比例高,NMO脑内病灶特征,60% (36/60)存在脑内病灶 17% (6/36)产生临床症状 嗜睡、呕吐、呃逆等,侧脑室,脊髓,TrxA,MOG-TrxA,SCH,AQP-4免疫组化染色,NMO诊断标准(Wingerchuck，1999) 必要条件：视神经炎；急性脊髓炎；无其他CNS受累证据。 支持条件： 主要条件：发作时头颅MRI(-) 脊髓MRI异常延伸3个椎体节段 CSF_WBC50个/mm3 or NC5个/mm3 次要条件：双侧视神经炎 严重视神经炎伴有视敏度低于20/200 严重持续发作相关的肌无力,NMO诊断标准(Wingerchuck，2006) 必要条件：视神经炎；急性脊髓炎 支持条件：脊髓MRI异常延伸3个椎体节段 头颅MRI不符合诊断标准 NMO-IgG血清学检测(+） （其特异性甚至高于脊髓内超过3个节段的异常信号）,NMO诊断标准,有其他CNS结构累及，包括脑干、小脑、大脑半球等， 但不足MS的MRI诊断标准。,临床孤立综合征（CIS）,概念：属于CNS免疫介导DMD 临床主要以单时相(时间上的孤立，所有病灶都应当是同一时期内)，而大多数病灶是单发的(空间上的孤立)。如单发视神经炎、单发脑干脑炎、单发的部分脊髓炎为特点，或某个解剖部位的临床和将加上其他部位的亚临床病损。 视神经炎 21% 长束症状和体征 46% 脑干综合征 10% 多灶异常症侯 23% 空间上孤立 77% 时间上孤立 100%,85%的MS患者存在CIS，15%起病即表现为进展,临床类型CIS,CIS与MS关系,3070 CISMS 有运动系统受累CISMS是无受累 2倍 运动系统病变致残至需轮椅者是无受累 2.8倍 85%青年MS以亚急性CIS起病，表现为视神经、脑干或脊髓病变,CIS临床表现与预后密切相关,CIS病理学,CIS的病理表现为： 广泛的少突胶质细胞凋亡 小胶质细胞活化 少有或缺乏淋巴细胞和髓鞘吞噬细胞浸润早期表现严重的病灶中59%发生在灰质 CIS病理和MS相似，但病理改变较轻。,CIS免疫学,60-70 有异常B细胞反应，有异常的鞘内IgG合成率， 且CSF中有2条或更多条OCB，发展为MS的风险较大 CIS CSF中细胞分泌MBP和PLPAb较对照组高，而且和疾病的活动性相关，CIS MBPAb水平与MRI异常或早期MS转化可能不相关 CIS与对照组的MOGAb (IgG/IgM)水平无差异,尽管有部分指标可能有潜在的预示CIS向MS转化的作用， 但是没有哪个免疫学标记对于确诊MS是特异的,MRI对CIS病情预测,MRI病灶数目影响病程，MRI异常者复发可能性大 London(UK)一组研究发现(MRI异常或正常)， CISCDMS: 5年43%，10年59%，14年68% 症状不影响CIS转变为MS的比率 但MRI有病灶的增加会支持发展为MS的可能 且病灶的数量与复发的时间和随后出现的功能障碍相关 早期MRI研究发现50-70%的CIS患者T2白质异常 随访发现MRI上有病灶更易发展为CDMS， 无病灶的预后较好，随访时间内(14年)大多数不会发展为MS,CIS治疗,大剂量激素可能加速单发视神经炎患者视觉功能恢复的速度和程度，但对远期视觉功能的帮助证据不足。 血浆交换治疗仅在单一急性炎性CNS病损导致的严重神经功能障碍病人中有益，而多病灶逐步累积的无效。 治疗延缓MS发展？激素治疗比空白对照者在2年内发展为MS的可能性小，但3年后二者无差别。,美国神经病学学院质量标准委员会总结,MS鉴别诊断：临床表现多样性,炎症性疾病：SLE、Sjogren综合征、结节性多动脉炎、白塞病、原发性CNS血管炎、副肿瘤性脊髓炎 血管性疾病：大动脉狭窄、线粒体脑病、CADASIL 肉芽肿性疾病：结节病、Wegener肉芽肿、淋巴瘤样病 感染性疾病：病毒性脑炎、神经Lyme病、AIDS、HTLV-1感染、神经梅毒、PML、Whbole病、SSPE 遗传性疾病：肾上腺脑白质营养不良、白质营养不良、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫 营养缺乏性疾病：亚急性联合变性、叶酸缺乏 非器质性疾病：癔病、抑郁、神经症 其他：先天畸形（Chiari畸形、椎管闭合不全）、脊髓肿瘤、血管畸形,不同病情阶段处理不同,急性期（复发期） 病情控制-免疫抑制为主 缓解症状 减轻破坏 缓解期 慢性进展性疾病的治疗的关键时期 免疫的调节；减少复发、延缓进程、提高治疗有效性,糖皮质激素 （循证）,原则：大剂量短疗程, 不主张小剂量长时间 种类：PM 方法：1g，ivgtt 3-4h，35d，减半po，3d减半量，每个剂量用3d，一般28d减完； ！如第一次大剂量3d or 5d缓解不满意，过35d再用一次1g/d，35d。,总有效率80，起效2472h，EP/MRI可见不同程度好转 发作明显效果明显，发作不明显效果不明显,血浆置换 疗效不肯定，不作急性期首选， 仅在没有其它方法时作为一个可以选择的治疗手段。 特异性淋巴C去除， 免疫活性物质去除 IVIG 总体疗效不明确，仅作为一个可选择的治疗手段; 长期治疗获益证据不足,其他治疗,缓解期治疗（ABC/CRAB）,免疫调节剂 Beta-IFN(利比、avonex、betaseron) Glatiramer (Copaxone) Tysabri (anti-VLA4)，Rituximab (MabTheraR)， DaelizumMab (ZenapaxR)，AlemluzuMab (Mabcampth) TGN1412 (anti-CD28) IVIG 免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、米托恩醌 其它药物：Statins、FTY-702,干扰素-作用机制,抑制TC和向脑内迁徙 抑制M激活及其介导脱髓鞘 抑制激活TC与APC相互作用,干扰素-治疗（循证）,对MS早期治疗主要针对隐匿的病理状态 IFN-治疗脑萎缩进程明显减慢，一旦开始IFN-治疗，如果疗效肯定且患者可以耐受，则应长期连续治疗。 Beta-IFN(利比、avonex、betaseron) IFN-疗效与剂量成正相关， 大剂量1a（44g ih，3c/w）疗效 优于小剂量1a（30 g，ih，1c/w）。,早期治疗，效果更好,时间,轴索破坏,RR-MS 炎性的,SP-MS,MRI 活性,永久性残疾,早期治疗,晚期治疗,临床界限,早期大剂量,早期治疗研究,CHAMPS (Controlled High-risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study),ETOMS (Early Treatment Of Multiple Sclerosis),BENEFIT Betaferon/Betaseron in Newly Emerging MS For Initial Treatment,干扰素治疗SPMS,进展型治疗效果差： 米托蒽醌有效，激素，IFN（无效）有效，CTX、Cyc-A Betaferon/ EUSPMS PBO ，8MIU qod Betaseron/ NASPMS PBO，8MIU，5MIU/m2 qod Rebif/ SPECTRIMS PBO，22ug，44ug tiw Anovex/ IMPACT PBO，60ug qw,EUSPMS,Placebo 498% interferon -1b 389% -21.7%,研究前2年内有复发或无复发均有效,Lancet 1998; 352: 149197,NASPM,SPECTRIMS,Time to confirmed EDSS progression,P0.05,With prestudy relapses：OR=0.52 P=0.027 Without prestudy relapses： OR=1.07 P=0.802,NEUROLOGY 2001;56:14961504,IMPACT,研究前有复发或无复发均有效,-40.4% P=0.033,*,Neurology 2002;59:679-687,Meta 分析,Copaxone（Glatiramer，循证）,人工合成4种AA随机组合的多肽（L-谷氨酸1.9，L-丙氨酸6.0，L-赖氨酸4.7，L-酪氨酸1.0） 模拟 MBP 作用机制目前未明确, 可能与调节CK作用,Natalizumab （Tysabri，循证）,针对白细胞黏附分子4整合素(4integrin) mab 、期临床试验都证实了其良好疗效 曾发生引起严重的致命多病灶脑白质病（PML） 疗效和安全性仍需要更多的临床研究证实,其他治疗药物,IVIG:多为小样本量研究临床试验，缺乏完整有力临床及MRI研究结果 CTX:未经证实治疗措施，无足够临床证据证实其对MS有效 依木兰：无相关随机对照临床试验证据;能否延缓因病情进展导致的功能障碍仍需要临床依据证实,样本小！ 证据不足！,对症治疗,痉挛 Baclofen10mg/d逐渐加量 Benzodiazepines Dantrolene丹曲林 疲乏 Amantadine100mg qd/bid Pemoline匹莫林20mg qd 短期应用 抑郁 Desipramine地昔帕