【医学课件大全】细胞信号传导异常与疾病 (216p)

病 例,Case 1: A 11 year old girl is brought to hospital. She has lost almost 4kg over the past month and a half despite being hungry and overeating. She also was excessively thirsty and has a voluminous urine output (polyuria). Physical examination: She is a thin little girl. BP: 85/50; pulse: 105. Laboratory tests: blood glucose: 40 mmol/L (Normal: 3.9-6.1 mmol/L). Urine: 5% glucose. She had little -cell function in pancreas. Diagnosis: IDDM. As treatment, insulin was administered to the girl. With insulin injections, the patient has been apparently controlled.,Case 2 : A 53-year-old man had been in good health until about two months ago when he started to feel weak and tired more rapidly than usual. On questioning, he admitted to getting up two or three times a night to urinate. He also is often thirsty at those times and drinks a glass of water each time. He had gradually gained weight over the years. His appetite remained excellent but he now was losing weight and becoming weak. The pain in his feet was worse at night and sometimes kept him awake. It was burning in character and sometimes his toes felt numb. His vision was blurry at times, especially in the afternoon.,Physical examination: obese, pulse 76, regular, BP 142/78. Feet: skin dry with calluses on the medial side of the big toes, Nails normal. Laboratory tests: random blood glucose: 25.3mmol/l, glycohemoglobin (HbA1c) 16.4%, urinalysis: 4+ glucose. Diagnosis: NIDDM. The doctor prescribed Amaryl (glimepiride, stimulate the islet cells in the pancreas to produce more insulin), 4 mg. a day. Other classes of oral diabetes agents are: Biguanides (decreases the release of glucose by the liver, and makes other cells more sensitive to insulin), Thiazolidinediones (TZDs) (increases cellular sensitivity to insulin and decreases the release of glucose by the liver).,Dysfunction of cellular signal transduction in disease,细胞信号传导异常 与疾病,华中科技大学同济医学院病理生理系,细胞信号转导,指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程,细胞信号转导,紧密连接细胞: 间隙连接: 电兴奋传递 膜结合信号分子: 粘附分子,有距离的细胞: 内分泌 旁分泌 自分泌 突触信号传递(50nm),细胞信号,物理刺激信号 化学信号(配体) 体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物 其它:细胞粘附分子,General process for transmembrane signal transduction,细胞信号转导的主要途径,G蛋白介导的细胞信号转导途径 Ga 腺苷酸环化酶途径 Gi 抑制腺苷酸环化酶活性 Gq IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径 DG-蛋白激酶C途径 其他:,非G蛋白介导的细胞信号转导途径,受体酪氨酸蛋白激酶途径 非受体酪氨酸蛋白激酶途径 鸟苷酸环化酶信号转导途径 核受体及其信号转导途径,Receptor Tyrosine Kinases,细胞信号传导异常与疾病,一、 细胞外信号分子异常:过多,谷氨酸 门冬氨酸,NMDA R,钙内流,癜痫 神经退行性疾病,细胞外信号分子异常: 缺乏,胰岛细 胞受损,胰岛素,高血糖,糖尿病(型),受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能 变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。,二 、 受体异常与疾病,受体的调节,受体数量的调节 向上调节 (down regulation ): 受体数量增加 受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强 向下调节(up regulation ): 受体数量减少 受体减敏(desensitization ) : 细胞对配体刺激的反应性减弱 2.亲和力的调节 磷酸化 受体的寡聚化 受体的变构,受体异常与疾病,1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病,受体合成障碍 受体向胞膜运输受阻 受体与胰岛素亲和力降低 受体活性降低 受体降低加快,胰岛素受体基因突变,靶细胞对胰岛素反应性降低(型糖尿病),2. 家族性肾性尿崩症,因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。,性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低,ADH 的信号转导,Gs,ADH,编码V2受体的 基因突变,多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低,3. 自身免疫性甲状腺病,因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体,刺激性抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,因存在抗n-Ach受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。,1. 重症肌无力,机制 (mechanism),肌纤维收缩,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,三、 G蛋白异常与疾病,原发性G蛋白异常 肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism),垂体腺瘤,Gs基因突变,GTP酶活性,Gs持续激活,肢端肥大 身材高大,继发性G蛋白异常: 霍乱 (Cholera),剧烈腹泻 脱水 休克,佛波酯型促癌物,PKC慢性稳定激活,四、 原发性胞内信号转导分子异常 例: 癌症,低排高阻型,高排低阻型,五、同一刺激引起不同病理反应 例: 感染性休克,六、不同信号转导途径引起相同病理反应 例:心肌肥大,NE、AT-II,PLC,Ca2+、PKC,机械刺激,Na+、Ca2+内流 Na+-H+交换,MAPK,靶蛋白,转录因子 c-fos c-jun,靶基因,生长因子,TPK,Raf （MAPKKK）,Ras,七、 细胞信号转导途径多处异常 例:心衰发病中交感神经作用,病理反应中细胞信号转导网 例:缺氧性肺血管收缩HPV,1、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何 环节 2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常 3、同一刺激引起不同的病理反应 4、不同信号转导途径引起相同病理反应 5、细胞信号转导途径可有多个环节异常 6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、 交叉对话构成信号转导网络,小结疾病中的细胞信号转导,问: 通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义?,细胞信号转导与疾病防治,如治缺氧性肺动脉高压 （1）病因治疗去缺氧 （2）对第一信使ACE抑制剂、NO、PGI2 （3）对受体1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂 （4）K+通道开放剂 （5）对第二信使钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶 抑制剂 问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能 否降低肺动脉压？,一、细胞信号转导途径 简单复习 二、细胞信号转导途径(障碍)异常与疾病, 以较常见病或病理反应说明: 1、细胞外信号分子异常 2、受体异常与疾病 3. G蛋白异常与疾病 4. 细胞内信号分子异常 5、同一刺激引起不同的病理反应 6、不同信号转导途径引起相同病理反应 7、细胞信号转导途径可有多个环节异常 8、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、 交叉对话构成信号转导网络 三、细胞信号转导调控与疾病防治 以一病理反应为例,说明针对信号转导各环节的治疗,教 案,细胞凋亡与疾病 cell apoptosis and diseases,华中科技大学同济医学院 病理生理系,细胞的死亡方式,坏死,凋亡,正常细胞,细胞凋亡名称的由来,英国Aberdeen大学病理系 Kerr教授,1972年我和Wyllie在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们 就把它称作 Apoptosis,细胞凋亡的概念,凋亡(apoptosis)： 由内外源因素触发细胞 内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。,细胞坏死与凋亡的差异,细胞凋亡的生理意义,1、 确保正常发育、生长 如：指（趾）间隙的形成 2、 维持内环境稳定 如：清除受损、突变或衰老的细胞 3、 防御功能 如：使受到病毒感染的细胞凋亡,凋亡细胞的形态学改变,早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩 晚期：染色质边集，凋亡小体 最后：被附近的巨噬细胞吞噬消化,细胞凋亡时的主要变化,Normal Cell,Apoptotic cell,Scanning electron micrographs of apoptotic bodies,Phagosome,凋亡细胞的生化改变,内源性核酸内切酶激活 切割染色质DNA，Ca2+/Mg2+(+) ，Zn2+ (-) DNA片段化 内切酶在核小体切开DNA，形成180-200bp为倍数的 片段，电泳呈“梯状”条带 凋亡蛋白酶激活 Caspases (caspases：cysteine-containing asparate-specific protease) Caspases的活性中心富含半胱氨酸，对底物天冬氨酸部位有特异的水解作用,内源性核酸内切酶的作用,H1,核心颗粒,连接区,180-200 bp,内源性核酸内切酶,Zn2+,Ca2+ Mg2+,鉴定细胞凋亡的常用方法,特性 推荐使用手段 说明,形态学 细胞表面改变 扫描电镜 微绒毛消失,芽状突起,可见凋亡小体 胞浆改变 相差显微镜 细胞皱缩,质膜变形,胞浆空泡 染色质凝聚核裂解相差显微镜或光镜 适用于组织切片 荧光显微镜 用结合DNA的染料标记,适用于培养细胞 流式细胞仪 定量测定DNA含量,细胞的大小和蛋白,适于 培养细胞 超微结构 透射电镜 完整的细胞器,胞浆空泡,核染色质凝聚裂解, 凋亡小体适用于组织切片或培养细胞 生化改变 DNA裂解 琼脂糖凝胶电泳 梯状条带 磁场反转凝胶电泳 可测50bp或300bp的HMW片段 TUNEL法 原位缺口平移法 基因表达 可从mRNA、蛋白层次测定，可用免疫组化、 原位杂交、Northern印迹法等,细胞凋亡过程,凋亡信号转导 凋亡基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除,凋亡诱导因素,+,受体,cAMP、Ca2+、神经酰胺,凋亡基因激活,DNase激活、Caspase激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,凋亡发生途径与调控,细胞凋亡的诱发因素,细胞凋亡的抑制因素,细胞凋亡的相关调控基因,抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP 促进凋亡基因: Fas 、Bax、P53、ICE 双向调控基因: c-myc、Bcl-x,第一个被确认的抑制凋亡基因 抑制凋亡机制： 1.直接抗氧化 2.抑制线粒体释放的促凋亡的蛋白质, 如Cyt c、AIF 3.抑制促凋亡因子Bax、Bak的细胞毒作用 4.抑制凋亡蛋白酶的激活 5.维持钙稳态,Bcl-2 B细胞淋巴瘤/白血病-2基因 (B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2),P53 野生型诱导凋亡,C-myc，Bcl-x,C-myc,生长因子(+) 诱导增殖 生长因子(-) 诱导凋亡,Bcl-x,翻译,Bcl-XL 抑制凋亡 Bcl-XS 促进凋亡,氧化损伤学说 (氧自由基的作用结果),(1) 可激活P53基因； (2) 可激活PARP，引起NAD快速耗竭，ATP大量消耗； (3) 可攻击细胞膜不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化直接造成细胞膜的损伤,使Ca2+内流增加；,细胞凋亡的发生机制,氧化损伤学说,(4) 可激活Ca2+/Mg2+核酸内切酶； (5) 可活化核转录因子NF-B和AP-1，可加 速细胞凋亡相关基因的表达。 诱发细胞凋亡,钙稳态失衡学说,(1) 激活Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶，降解DNA链； (2) 激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间交联，利于凋亡小体的形成； (3) 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； (4) Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展，暴露核小体间连接区内切酶位点，有利于DNA内切酶切割DNA。,线粒体损伤学说,正常机体细胞生长与死亡的平衡,生长,坏死、凋亡,正常机体,细胞凋亡与疾病,凋 亡 相 对 不 足,肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等,肿瘤 肿瘤的重要发病机制: 细胞增殖过度 细胞凋亡受抑、死亡不足 病变组织内细胞存活死亡, 肿瘤细胞数目的净增长加大 可能机制：Bcl-2高表达、P53基因突变 从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一,细 胞 凋 亡 过 度,神经退行性疾病、造血衰竭性疾病、 心肌缺血/再灌注损伤,(1) 心血管疾病 心肌缺血、缺血-再灌伤所致心肌细胞死亡： 坏死和凋亡 可能机制：氧化应激、钙超载、p53基因激活 心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少也可能是心力衰竭发生、发展的主要原因之一,（2） 神经退行性疾病 如Alzheimer disease，Parkinson disease，Huntington disease， 多发性硬化症等 引起神经元凋亡的因素： -淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及神经生长因子分泌不足等,细胞凋亡不足与过度并存,氧化型LDL 血小板激活 Ag 高血压 内皮细胞凋亡过度 平滑肌凋亡不足 动脉粥样硬化,已知的凋亡相关性疾病,细胞凋亡在疾病防治中的作用,干预凋亡信号转导 合理利用凋亡相关因素 调节凋亡相关基因 调控凋亡相关的酶学机制 防止线粒体跨膜电位的下降,弥散性血管内凝血 Disseminated Intravascular Coagulation,华中科技大学同济医学院病理生理系,属于一种严重的血液系统紊乱综合征， 凝血与抗凝血，纤溶与抗纤溶失衡。 简单回顾：,a,胶原,f,激肽释放酶原,激肽释放酶,a,Ca 2+,a-Ca 2+-,血小板磷脂,内 源 性 凝 血 系 统,组织损伤释放,组织因子 Ca 2+,- Ca 2+,血小板磷脂,外源性凝血系统,血液凝固过程,内源性凝血系统,因子激活方式：,固相激活：,带负电荷物质与接触而激活,胶原、基底膜、细菌内毒素,酶性激活：,酶使蛋白缬AA和精AA之间 的链裂解,激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋白酶,外源性凝血系统： 主要作用,组织因子(tissue factor, TF) 为跨膜糖蛋白,活性部位为磷脂,是因子 的辅因子，血管外层的平滑肌细胞等恒定表达 脑、肺、胎盘含量丰富，单核及血管内皮细胞在病理情况下才表达TF。 组织损伤、感染等可使组织因子合成和释放 血液中存在组织因子途径抑制物（ TFPI）,组织因子的活性,组 织 组织因子活性（/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000,抗凝系统,血液中的抗凝因素：ATIII、蛋白C、TFPI 完整的血管壁 正常的血流速度 健全的单核吞噬细胞系统,抗凝血酶III (antithrombin III, ATIII),为单链糖蛋白,由肝细胞和血管内皮细胞分泌 与内皮细胞表面的肝素样物质形成复合物，灭活凝血酶 肝素可加强这种结合,使灭活速度加大2000倍。,蛋白质C系统,蛋白质C (Protein C， PC)：,肝合成,抗凝作用：,(1)灭活凝血因子a、a等 (2)抑制凝血酶原激活物形成 (3)促进纤溶；使纤溶酶原激活物释放， 纤溶酶原激活物抑制物灭活,激活剂：凝血酶血栓调节蛋白,组织因子途径抑制物,内皮细胞合成的糖蛋白,(tissue factor pathway inhibitor ，TFPI),作用过程,TFPI结合a,TFPI/a与a/TF结合,抑制a/TF活性,肝素(Haparin),酸性粘多糖，肥大细胞合成,抗凝作用：,(1)直接抗凝：对因子a较弱的直接抑制,(2)间接抗凝,与ATIII结合,激活肝素辅因子II(HCII),增强激活的蛋白C抑制物的活性,灭活APC,抑制凝血酶和因子a,刺激内皮细胞表面结合的TFPI释放,纤溶系统,纤溶酶原激活物(PA) 纤溶酶原 纤溶酶 纤溶酶原激活物抑制物(PAI),纤溶系统的激活与抑制,血液,(血管内),(血管外),(正常),(异常),凝固,止血,不凝,循环,凝固,(血栓性疾病),DIC,不凝,(血友病),出血,消耗性凝血障碍,血液凝固和不凝的双向性质,DIC的概念,病因,凝血因子和血小板激活,促凝物质入血、凝血酶,微循环内广泛微血栓形成,凝血因子、血小板消耗，继发纤溶,出血 休克 器官功能障碍 溶血性贫血,凝血功能 失常,DIC的发病机制,外源性凝血系统激活 内源性凝血系统激活 血细胞大量破坏，血小板激活 促凝物质入血,外源性凝血系统激活,严重组织 损伤,外科大手术 严重创伤 产科意外 恶性肿瘤 实质脏器坏死,组织因子 释放入血,TF-Ca2+-VII,凝血酶,(+),(+),内源性凝血系统激活,细菌病毒螺旋体 持续的缺血缺氧酸中毒 抗原-抗体复合物 内毒素,血管内皮 细胞损伤,胶原暴露,(+),TF释放,外,激肽释放酶,内,血细胞破坏,单核中性粒细胞,内毒素、IL-1、TNF,TF,促凝物质入血,胰蛋白酶,(+),凝血酶,蛇毒,斑蝰蛇毒,(+),V因子,锯磷蝰蛇毒,(+),凝血酶,DIC的发生就是 凝血系统的异常启动并不断放大,DIC的影响因素,单核吞噬细胞系统功能受损 血液凝固的调控失调 肝功能严重障碍 血液高凝状态 微循环障碍,单核吞噬细胞系统功能受损,清除促凝物质及毒物功能,易发生DIC,全身性Shwartzman反应,小剂量内毒素,24h,小剂量内毒素,DIC,肝功能严重障碍,肝功能严重障碍,凝血抗凝纤溶失调,肝细胞大量坏死,TF释放,病因,(+),凝血因子,DIC,血液高凝状态,妊娠 促凝物质，抗凝物质，PAI ,微循环障碍,休克,血液淤滞RBC聚集血小板粘附聚集,酸中毒内皮损伤,低血容量,肝肾功能障碍,DIC的分期和分型,分期,高凝期,消耗性低凝期,继发性纤溶 亢进期,急性型 发病急，数小时或1-2天,促凝代偿, 以休克和出血为主，见于严重感染、 严重创伤等,亚急性型 数天、数周内发病,部分代偿,慢性型 起病缓慢,完全代偿甚至过代偿,后期 表现器官障碍,DIC的功能代谢变化,出血 器官功能障碍 休克 微血管病性溶血性贫血,出血,凝血物质消耗而减少,纤溶系统的激活,FDP的形成,代偿不足,凝血、激肽系统的激活,内皮细胞激活损伤释放PA,富含PA的器官缺血坏死,纤溶酶,FX,FY+FD,FD+FE,FDP,Fbn(Fbg),FDP的抗凝作用：,1.X、Y、D片段均可妨碍纤维蛋白单体聚合,2.Y、E片段抗凝血酶,3.大部分FDP均抑制血小板的粘附聚集释放,FDP的检测：3P试验 D-二聚体检查：反映继发纤溶,3P试验：血浆鱼精蛋白副凝试验 (Plasma protamin paracoagulation test ),纤维蛋白原,凝血酶,纤维蛋白单体(M),纤维蛋白,纤溶酶,FX+FY+FD+FE,FX.M (可溶性复合物),鱼精蛋白,FX,M,自我聚合,絮状沉淀,3P试验原理,器官功能障碍,DIC,微血栓形成,器官缺血,肾：急性肾功衰 肺：呼吸衰竭 肝：黄疸：肝衰 消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血 肾上腺：华佛综合征 垂体：席汉综合征 神经系统：神志模糊昏迷等 多器官功能衰竭,休克,微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia),DIC,外周血出现裂体细胞,1.微血管中纤维蛋白性微血栓网状红细胞 挂在其上血流冲击破裂 2.血栓血流通道受阻RBC被挤压到血管外 组织破裂 3.红细胞自身因素如变形性降低等,红细胞通过 纤维蛋白网,裂体细胞,防治原则,去除病因 抗血小板粘附聚集药物 潘生丁、阿斯匹林 阻断凝血过程的发动与进行 肝素 ：早期、足量、与ATIII合用 溶解血栓 尿激酶 活血化淤中药 补充DIC进行过程中的消耗,建立新的平衡,华中科技大学同济医学院病理生理系,(Shock),休克(1),患者，男，40岁，入院前一天解黑便2次。有多年胃溃疡病史。 入院查体：神志淡漠，血压60/40mmHg,脉搏130次/min，脉细而弱，皮肤冰冷。入院后病人又解黑便1次。以往血常规检查在正常范围。给予止血治疗，输液和输血共500ml。病人24h尿量约50ml.,病例介绍,问题？,1.该患者发生休克了吗？属于哪种类型？处于哪一期？ 2.该患者血压为何降低？ 3.患者尿量为什么减少？ 4.该患者应如何治疗？,多种原因引起的有效循环血量减少、组织微循环灌流量严重不足，使细胞损伤、各重要器官功能代谢发生严重障碍的全身性病理过程。,休克的概念,(Concept of shock),充足的血容量,维持组织灌流量的因素,心泵,毛细血管的舒缩功能,休克的原因,1 .体液的大量、迅速丢失：失血、失液。,失血: 外伤、胃溃疡、食道静脉曲张出血，宫外孕、产后出血，肝脾破裂 、骨折等,失液: 剧烈呕吐、腹泻 、大汗淋漓 肠梗阻、中暑等,休克的原因,2 .烧伤：失血、失液、疼痛、感染。 3 .创伤：失血、疼痛、感染。 4 .感染：细菌、病毒、立克次体等 。 多发于老年人、婴幼儿、慢性疾病、长期营养不良、免疫功能缺陷病人；恶性肿瘤或手术后体力恢复较差等 革兰氏阴性菌感染，约占感染性休克病因的70%80%。,5. 过敏：I型变态反应。 药物、血清制剂或疫苗 （青霉素、卡铂、碘海醇、伤风抗毒素等 ） 6 .强烈的神经刺激：疼痛、麻醉。 血管运动中枢抑制 7. 心脏和大血管的病变：心输出量急剧减少。,失血、失液,休克的病因,心泵,疼痛、麻醉、感染、过敏等,(Causes and classification),第一节 休克分类,一、按病因分类,(Classification of shock by causes),失血性休克 (Hemorrhagic shock) 创伤性休克 (Traumatic shock) 烧伤性休克 (Burn shock) 感染性休克 (Infective shock) 心源性休克 (Cardiogenic shock) 过敏性休克 (Anaphylactic shock) 神经源性休克 (Neurogenic shock),二、按休克始动环节分类,(Classification of shock by initial changes),休克发生起始环节和共同基础,低血容量性休克 (Hypovolemic shock) 特点：三低 中心静脉压、心输出量、动脉血压降低 一高 总外周阻力增高,心源性休克 (Cardiogenic shock) 特点：心脏泵血功能衰竭,血管源性休克 (Vasogenic shock) 特点：血管床容积扩大,三、按血流动力学特点分类,(Classification of shock by hemodynamic characteristics),低排高阻型休克 （冷休克）,高排低阻型休克 （暖休克）,类 型,特 点,心输出量，外周阻力，BP ，脉压差,心输出量，外周阻力，脉压差,低排低阻型休克,心输出量，外周阻力 ，BP ,(Mechanism of microcirculatory disorder of shock),第二节 休克微循环障碍的机制,一、微循环灌流,(Microcirculatory perfusion),(一) 微循环结构与调节,(Construction and regulation of microcirculation), 直捷通路, 动静脉短路, 真毛细血管通路,体液因素: 缩血管: CA， ET， Ang等 扩血管: 乳酸、组胺、激肽等,神经因素: 交感神经兴奋关闭,真毛细血管通路开放和关闭的调节,Cap前括约肌 与后微A收缩,Cap灌流的局部反馈调节,有效循环血量 灌注压 微动脉、微静脉内血压差 血流阻力 毛细血管前括约肌、毛细血 管床瘀血,(二) 影响微循环灌流的主要因素,(Factors affecting microcirculatory perfusion),二、休克微循环 障碍的分期及其机制,(The stages and mechanisms of microcirculatory disorder of shock),休克I期 (缺血缺氧期),(一) 缺血缺氧期,(Ischemic hypoxic stage),1.缺血缺氧期微循环变化,(the alteration of microcirculation), 毛细血管前阻力后阻力, 灌流特点：少灌少流、灌少于流, 血液经动静脉短路和直捷通路迅速流 入微静脉, 微循环小血管持续收缩, 关闭的毛细血管增多,特征：缺血,2. 微循环缺血缺氧的机制,(the mechanism of microcirculatory ischemic hypoxia),减压反射抑制,交感-肾上腺髓质系统兴奋,皮肤、骨骼肌、腹腔内脏微血管的受体,动-静脉短路 的受体,CA大量释放,疼痛,内毒素,3. 微循环缺血缺氧对机体的影响,(the effect of microcirculatory ischemic hypoxia), 回心血量,自身输血:肝脾储血、血管床容量,自身输液: 组织间液进入毛细血管, 心输出量(心源性休克除外) 心率，收缩力，回心血量, 外周阻力小血管持续收缩,(1) 有利于维持动脉BP,醛固酮和ADH : 肾小管重吸收钠水,(2) 有利于心脑血供, 脑血管: 交感缩血管纤维分布稀疏； 受体密度低, 冠状动脉: 受体兴奋扩血管效应强于受体兴奋缩血管效应, BP维持正常,4.微循环缺血期的主要表现,(manifestations of microcirculatory ischemia stage),交感-肾上腺髓质系统兴奋,(二) 瘀血缺氧期（可逆性失代偿期）,(Stagnant hypoxic stage),1.瘀血期微循环变化,(microcirculatory alteration on stagnant hypoxic stage), 前阻力血管扩张，微静脉持续收缩, 前阻力小于后阻力, 毛细血管开放数目增多, 灌流特点: 灌而少流，灌大于流,特征：瘀血,2. 微循环瘀血的机制,(mechanism of microcirculatory stasis),酸中毒 CO2、乳酸,局部扩血管物质堆积 组胺、腺苷 、激肽 ；血管平滑肌细胞膜CaV抑制。,内毒素的作用 NO ,血细胞黏附、聚集加重，血黏度,失血、创伤等,3.微循环瘀血对机体的影响,(the effect of microcirculatory stasis), 血液瘀滞在微循环, 血浆外渗至组织间隙, 血细胞黏附、聚集、血液浓缩,(1) 有效循环血量进行性,(2) 血流阻力进行性增大, 有效循环血量, 外周阻力,(3) BP进行性,(4) 重要器官供血、功能障碍, 心肌舒缩功能障碍，心输出量,4.微循环瘀血期的主要表现,(the symptom of microcirculatory stagnant stage),微循环瘀血,(Microcirculation failure stage),(三) 微循环衰竭期,1.衰竭期微循环变化,(the alteration of microcirculation failure of shock), 微循环血管麻痹扩张 血细胞黏附聚集加重，微血栓形成 灌流特点: 不灌不流，灌流停止,特征：严重瘀血,血浆外渗,后阻力前阻力,血液粘滞度 ,红细胞聚集,有效循环血量,回心血量,心输出量,血压,交感-肾上腺髓质系统兴奋,组织灌流量 ,重要器官功能衰竭,DIC,2. 微循环衰竭期的临床表现,(manifestations of microcirculation failure), 循环衰竭 升压药无效 脉搏细速、中心静脉压、静脉塌陷 毛细血管无复流 补液无效 重要器官和功能障碍、衰竭,(Alterations of cellar metabolism and structure and impairment of organic function),第三节 休克中的细胞代谢、 结构改变和器官功能障碍,一、细胞损伤,细胞膜结构和功能受损,线粒体受损,溶酶体酶释放,细胞坏死和凋亡,(Cell damage),能量生成严重障碍,钠泵功能障碍细胞水肿、高钾血症,糖酵解、脂肪氧化不全酸中毒,二、休克中的代谢障碍,(Metabolic disorder in shock),三、器官功能障碍,(Impairment of organic function),(一) 肾功能障碍,早期,肾血流灌注,肾小球滤过率 ,少尿、无尿、氮质血症,急性功能性肾衰,(Renal failure),急性器质性肾衰,持续肾缺血 及微血栓形成,无尿,晚期,急性 肾小管坏死,(二)肺功能障碍,在休克早期，休克动因通过延髓血管运动中枢间接兴奋呼吸中枢，使呼吸增强，甚至通气过度，从而引起低碳酸血症和呼吸性碱中毒。如果休克持续较久，病人肺组织可出现水肿、出血、充血、血栓形成、肺不张以及肺泡内透明膜形成等病理变化，具有这些特征的肺称为休克肺（shock lung），属于成人呼吸窘迫综合征。,(Respiration failure),(三) 心功能障碍,休克过程中心功能障碍的机制,冠脉血流量,心肌耗氧量,酸中毒及高钾血症心肌收缩力,心肌内DIC,多种毒性因子抑制心功能,(Impairment of cardiac function),(四) 消化系统功能障碍,(Impairment of digestive system),胃肠粘膜损伤、肠缺血、应激性溃疡,(五) 脑功能改变,(The alteration of brain function),在休克早期，血液重新分布使脑血流量基本正常，但由于交感神经兴奋，患者表现为烦躁不安。随着休克的发展，血压的进行性下降，脑内DIC形成，患者可因脑血流量减少而出现神智淡漠、反应迟钝，嗜睡、甚至昏迷。严重者由于脑能量代谢障碍，可出现脑水肿和颅内高压。,在严重感染、失血、创伤或休克过程中,短时间内出现两个或两个以上的重要器官功能衰竭。,(六)多系统器官功能衰竭,(Multiple system organ failure),(Principles of shock treatment),第四节 休克的防治原则,一、积极预防休克的发生,二、早期发现，及时合理治疗,三、预防和治疗器官功能障碍,1. 补充循环血量 补液原则是“需多少，补多少”,2. 纠正酸中毒和电解质紊乱,3. 合理使用血管活性药物,病例 61岁老人在家虚脱被送入院 病史: 五年前曾作肺腺癌切除手术，消化性溃疡病时有发作、吸烟、有酗酒史、数月来体重减20多磅。 入院检查: 面色苍白、四肢湿冷、青紫、反应迟钝 心率120，血压180/105，体温34.5，呼吸28次/分，深大。左下肺叩音浊, 有粗捻发音，脉搏细、指甲床毛细管再充盈缓慢、平卧时颈静脉隐约可见, 直肠指检有黑便、尿量30分钟4ml 短时输液后 Hb 164g/L，WBC 19.8，AG 30, 肌酐584 M/L（53-59 M/L），BUN 48.4mM/L（3.2-7.1 mM/L）, 动脉血气 pH7.3，PCO2 28，PO254，X光左下肺片状阴影,思考题：,治疗：机械 通气吸入100%氧，30分钟内输入4L温生理盐水，每输1L作检查，血压渐降至120/70，心率110，尿增至55mL/30min 。用广谱抗菌素，纳洛酮。动脉血乳酸 10mmol/L（0.33-0.78mmol/L），作心导管检查，RAP 5, PAP 35/15，Pw 8（4.513）CO 7.5L/min（3.5-7）, CI 4.2L/m2/min（2.5 4）,PmvO2 78%, 剖腹见有肠梗死、血培养有肺炎球菌。,问：1. 有哪些病理过程 ？ 2. 病人休克的类型、依据、原因 ？ 3. 其他病理过程诊断的依据和发生的原因 ? 4. 病人四肢湿冷、脉搏细速、呼吸深大、 反应迟钝、黑便、少尿的发生机制 ? 5. 输液4L后, BP为何反而下降 ?,华中科技大学 同济医学院病理生理学系,休克(2) 多器官功能障碍综合征MODS multiple organ dysfunction syndrome,184,病 例,男，24岁，三天前腹部剧疼，随后少尿2日,胸闷气促1日，急诊入院。既往健康。 体检：体温38.5，呼吸38次/min，心率98次/min，血压130/70mmHg，气急，唇紫，双肺大量痰鸣音，X胸片见右下肺絮状阴影。 血检:白细胞17.4106 /L，中性粒94%，尿素氮47.4mmol/L(正常3.2-7.1)，肌酐655umol/L (正常88-177)。PaO245mmHg，PaCO2 36 mmHg, HCO3- 14 mmol/L。 经剖腹探查术发现腹腔内有肠内容物，经抢救病情无好转，次日R70次/min, HR140次/min, 吸入70%O2 时,PaO242mmHg, PaCO248mmHg, 呕吐大量咖啡色液体, 尿量80ml/d, BUN 59.7 mmol/L, Cr 951umol/L, 口鼻出血, 病人由烦躁进入昏迷状态。,185,讨论：,1、诊断是什么？ 2、为何局部的损伤导致了全身其他远隔 器官的障碍？,186,定义,MODS：在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者同时或在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍。,MOF,MODS,概 念,187,SIRS,MODS的发病特点：,1.原发致病因素是急性的。 2.器官功能障碍的进行性和可逆性，一经治愈不留器官永久损害。 3.是一种综合征。 4.诊断的时间是发病或伤后24小时以上。 5.24小时以内发生多个器官衰竭或死亡者，为复苏失败。 6.慢性病终末期，虽也涉及多器官损伤，但不属于本综合征。,188,MODS认识的历史,二战前，失血性休克和感染是严重创 伤后的首要致死因素。 二战后，医学技术进步和应用抗生素, 严重休克和感染者在早期可幸存。,189,50和60年代，严重创伤休克复苏后出 现ARF、ARDS及DIC等单器官系统衰竭 (single organ failure，SOF) 而致死,促 进器官支持研究。 60年代末和70年代初，出现一种新的 临床综合征，即当全身或某一器官遭受 严重创伤后可导致其它器官功能的相继 损害。,190,1973年Tilney报道：18例腹主动脉瘤破裂的病人被成功地手术，病人开始稳定，不久相继出现多个器官系统的衰竭，该组病例死亡率高达90%。Tilney详细描述了此综合征,并首次称之为序贯性系统衰竭 (Sequential system failure）。,191,1975年Baue发表了一篇题为“70年代 综合征进行性序贯性多系统器 官衰竭”的文章，初步确立MODS的 概念。 Border(1976)和Eiseman(1977)分别 将这一新的综合征正式命名为多系 统器官衰竭(MSOF)和多器官衰竭 (MOF) 。,192,1991年，ACCP和SCCM共同倡议将 MOF改为Mutiple organ dysfunction syndrome (MODS)。,193,病 因,感染因素： 腹腔内感染,胆道感染,创面感染等 非感染因素： 出血、创伤 、烧伤、胰腺炎等,194,有的MSOF患者，临床及尸检均无感染灶，但血培养（+），为什么？,分 类,根据临床发病形式可将MODS分两类： 速发单相型 迟发双相型,195, 全身性炎症反应失控 肠源性感染 器官微循环灌注障碍与 缺血再灌注损伤 细胞能量代谢障碍,发 病 机 制,196,1.全身性炎症反应失控,197,我们平时也会有一些小的创伤感染， 而不会发生MODS，为什么？,198,抗炎机制： 炎症细胞活化自限性 抗炎因子： I L-4、I L-10 PGE2促I L-4、I L-10释、抑I L-1、TNF 释放可溶性TNFR NO抑中粒EC粘附，抑IL-1、I L-8释放 GC抑免疫反应，抑TNF、I L-1等生成和 释放，降NF-kB活性 CA抑炎症介质释放 AP抑蛋白酶及炎症介质释放,199,（）SIRS 致炎 抗炎 因：促炎因子持续作用 炎症细胞反应性异常 抗炎机制弱，如GC受体少 （）CARS 代偿性抗炎反应综合征 Compensatory anti-inflammatory response syndrome 抗炎因子过量 免疫反应 易感染,200,201,SIRS的临床诊断标准,美国胸科医师学会，美国危重病医学会，1991,202,2.肠源性感染,()