课件：盐酸特比萘芬片.ppt

1,盐酸特比萘芬片培训资料,2019,2,主 要 内 容,皮肤解剖学 真菌学基础 真菌药物使用概况 特比萘芬产品知识,3,皮肤解剖学,2019,4,皮肤分层,表皮 真皮（主要由结缔组织构成） -含皮肤血管、淋巴管、肌肉、皮肤附属器 皮下组织（又称皮下脂肪层） 皮肤附属器 毛发、毛囊、汗腺、皮脂腺、甲,5,皮肤解剖图,6,皮肤解剖图,7,皮肤的生理功能,屏障 感觉 体温调节 吸收 分泌和排泄,8,角蛋白和皮肤癣菌,角蛋白 - 由角朊细胞产生 - 角化 皮肤癣菌以角蛋白为养料,9,皮肤菌丛,正常皮肤菌丛 细菌 真菌 机会性病原体 异常增多 宿主抵抗力下降,10,甲的解剖示意图（纵断面）,11,甲的血流供应,12,甲的神经支配,甲床 - 神经团 - 环层小体 甲皱襞 - 神经末梢 甲床与指尖 - 神经末梢和神经小体,13,甲的生长,终生生长，但速度较慢 - 拇指甲： 0.5-1.2mm/周 5个半月完全更换一次 - 拇趾甲 12-18个月完全更换,14,真菌学基础,2019,15,真菌学基础,植物和动物都是由细胞组成的，细胞内都有细胞核。而微生物中只有真菌具有真正的细胞核和完整的细胞器，故又称真核细胞型微生物；细菌仅有原始核结构，无核膜和核仁，细胞器很少，属于原核细胞型微生物；而病毒则没有细胞结构，属于原生微生物。 真菌可引起动、植物和人类的多种疾病，在人类主要有三种类型：真菌感染；变态反应性疾病；中毒性疾病。,16,真菌的分类,17,真菌按其菌落形态分为,18,皮肤癣菌,1、毛癣菌属（侵犯皮肤、毛发和甲） 黄癣菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌、石膏样毛癣菌 2、孢子菌属 铁锈色小菌属、羊毛样小孢子菌 3、表皮癣菌属 絮状表皮癣菌,19,酵 母 菌,白色念珠菌 热带念珠菌 白色念珠菌菌丝型,20,双相真菌,皮炎芽生菌 荚膜组织胞浆菌 申克氏孢子丝菌,21,真菌的鉴定, 通常使用氢氧化钾溶液（KOH）染色后观察 培养 组织病理,22,沙氏琼脂培养,23,甲病和甲真菌病,24,甲真菌病患病率增加的因素, 警惕性增加，就诊比例和检出率增加 人口老龄化，年龄愈大，感染率增高 免疫受损的病人增加 抗生素的大量使用 HIV的传播 使用免疫抑制疗法 健身活动的增加 穿着紧身衣 运动鞋 公共浴室等 肥胖和糖尿病人,25,甲的疾病, 甲真菌病（正常人发病率约6%，约占甲病20%） 甲板和甲床的真菌感染 其他甲病 除甲真菌病以外的甲病变 包括甲板、甲床和甲周组织的病变,26,27,甲真菌病和甲癣,甲真菌病 由真菌（霉菌、酵母菌、混合真菌）感染引起的疾病 甲癣 仅指由皮肤癣菌感染引起的甲真菌病,28,甲真菌病的10种临床表现,29,甲真菌病的临床分型,30,甲真菌病的临床分型图示,31,甲真菌的病原学,甲真菌病由皮肤癣菌、酵母菌、混合真菌感染引起,32,甲真菌病流行病学,33,真菌学检查结果,镜检：阳性率约70% 培养：阳性率约60%，菌种有待鉴定,34,甲真菌病影响生活质量,丹毒、蜂窝织炎、淋巴管炎、淋巴结炎等并发症,35,甲真菌病的治疗历史,外用药 拔甲+外用药 传统口服药（灰黄霉素） 新一代口服真菌药,36,外用：阿莫罗芬搽剂,传统治疗： 拔甲+外用,37,新一代口服真菌药治疗,疗效好 服用方便、无痛苦 对于角化型或病程较长、病情较重、外用药难于凑效的顽固型尤为适用。,38,皮肤癣菌病,按发病部位分： 手足癣 体癣 股癣 头癣 须癣 甲癣,39,头癣,累计头皮毛囊的皮肤癣菌感染 多发于青少年 临床表现：黄癣、白癣、黑癣、脓癣 “服、擦、洗、剃、煮”五字治疗方针 外用药无效,40,非皮肤癣菌病,花斑癣：又称汗斑，花斑糠疹。 糠秕孢子菌毛囊炎 以上两种疾病都与糠秕孢子菌过度繁殖有关，特比萘芬外用科治疗花斑癣，内服对糠秕孢子菌毛囊炎有较好疗效。,41,慢性粘膜念珠菌病,42,念珠菌感染,43,感染过程,44,真菌药物使用概况,2019,45,抗真菌药物分类：,抗生素类：灰黄霉素、两性霉素 咪唑：克霉唑、咪康唑、联苯卞唑、伏立康唑 三唑：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 丙烯胺类：萘替芬、布替萘芬、特比萘芬 硫代氨基甲类：利拉萘酯 二甲基吗啉类：阿莫罗芬 吡酮类：环吡酮胺,46,47,抗真菌活性排序,抗皮肤真菌的活性：特比萘芬波萨康唑 瑞扶康唑 伊曲康唑 氟康唑； 抗酵母菌活性：瑞扶康唑 波萨康唑 伊曲康唑 氟康唑 特比萘芬； 抗非皮肤真菌：波萨康唑 瑞扶康唑 特比萘芬 伊曲康唑 氟康唑,48,盐酸特比萘芬片产品知识,2019,49,特比萘芬历史回顾,1980年由瑞士波恩山德士第一次人工合成 , 1991年在英国首次上市,1993年在我国应用。 1992年12月获FDA批准上市, 于2000年春季在美国上市。兰美抒霜剂于1999年3月9日已获从处方药转为非处方药的批准。盐酸特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物。本品能特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，高选择性抑制真菌的麦角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中麦角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。,50,厂家：南京臣功制药有限公司 规格：0.25g 包装：复合膜包装，6片/板/盒，14片/板/盒,51,化学结构式,化学名为：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-甲酰胺 萘盐酸。 英文名：Terbinafine hydrochloride Tablets,6,5,4,2,3,1,7,52,独特的杀菌、抑菌双重机制,53,双重作用机制,1 抑菌作用 特比萘芬可选择性抑制真菌角鲨烯环氧化酶 ,使细胞膜中麦角固醇合成减少,从而抑制真菌生长,发挥抑菌作用。对麦角固醇前体和麦角固醇合成其他阶段无抑制作用。 2 杀菌作用 主要是由于细胞内的角鲨烯聚集产生的。角鲨烯环氧化酶抑制后,角鲨烯在细胞内大量聚集,以脂滴形式渗入真菌细胞膜,大量积聚的角鲨烯破坏了真菌的膜结构，最受影响的是微粒体膜、空泡及胞壁膜，使其中的主要成分如磷脂及蛋白等合成与转换功能明显减退，膜功能降低导致真菌死亡。实验证明 ,许多真菌的死亡与角鲨烯的积聚成正比,而不与麦角固醇的降低成比例 。,54,药代动力学,1、 口服特比萘芬后经胃肠道吸收,其相对生物利用度约95%，吸收T1/2为0.81.2h,食物对其生物利用度无影响。2h内达到峰浓度,其中99%牢固地结合于血浆蛋白,包括血清蛋白和各类脂蛋白。在50750mg的剂量范围内,AUC 呈剂量相关型，约1014d达到稳态。 2、 本品生物转化后的代谢物无抗真菌活性，它们主要从尿中排出，其清除半衰期为17小时，在体内无蓄积作用。特比萘芬的稳态血药浓度不受年龄影响。但肝、肾功能不全者的特比萘芬清除率约为常人50%，从而导致血药浓度升高。,55,组织分布,由于特比萘芬有较强的亲脂性和亲角质性，其口服吸收后迅速通过真皮-表皮的血管扩散; 经由脂肪组织到达毛囊、毛发以及富含脂肪的皮肤。 特比萘芬在脂肪组织迅速积聚达到最高浓度(45. 1 mg/kg) ,约为相同剂量下血浆浓度的1050 倍;其次为头发和角质层(分别为2.6 mg/kg和9. 1 mg/kg ) ，约为相同剂量下血浆浓度的3-10倍。,56,消 除,（1）特比萘芬在体内经过中心氮原子的N2去甲基作用； (2) 烷基侧链的氧化作用； (3)形成芳烃氧化物等途径而发生生物转化作用,已鉴定的代谢产物共15 种 ;这些产物经进一步的氧化而产生相应的羧酸,连同进一步共轭作用的产物一齐被排泄入尿中。 特比萘芬在甲板和角质层中代谢和排泄缓慢，所以有明显的后效应（至少4w），停药后，特比萘芬在甲板和角质层中仍可维持长时间的杀菌浓度。,57,广谱抗菌,皮肤癣菌 非皮肤癣菌: 丝状真菌、双向型真菌、白色念珠菌,58,抗 菌 活 性 高,59,特比萘芬对常见霉菌的抗菌活性,60,对双相真菌的抗菌活性,61,对其他真菌的抗菌活性,62,特比萘芬对念珠菌的抗菌活性,63,对某些深部真菌的抗菌活性优于伊曲康唑,64,临床适应症,1. 由毛癣菌（红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发癣菌和紫色毛癣菌等）、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。 2. 各种癣病（体癣、股癣、手足癣和头癣等）以及由念珠菌（白色念珠菌等）引起的皮肤酵母菌感染。 3. 由发霉菌引起的甲癣（甲真菌感染）。,65,剂量和用法,根据感染的严重程度和适应症调整疗程。 1、 成人：250mg，qd. 2、 青少年，体重40kg（通常年龄12岁）：每次1片（250mg），qd. 3、 儿童，体重20-40kg（通常年龄5-12岁）：每次半片（125mg），qd. 4、 儿童，体重20kg（通常年龄5岁）：关于这组病人，从对照实验中获得的资料非常有限，所以，只有在没有其它可选择的治疗方法以及潜在的治疗效益大于可能的危险时才可使用本品。 5、 小于2岁儿童 无相关研究不推荐。,66,临床应用,口服特比萘芬对于皮肤癣菌感染的治疗 ： （1）甲真菌病 ： 指甲疗程为6 wk , 趾甲为12 wk,67,（2） 头癣：2WK; (3) 皮肤浅表真菌感染： A 手癣、足癣(角化干燥型) 2-6wk B 体、股癣 1wk C 叠瓦癣 4wk D Majocchis 肉芽肿 2-4wk E 皮肤念珠菌感染 500 mg/d,疗程4wk (4) 深部真菌 A 孢子丝菌病 B 着色芽生菌病 C 曲霉病,临床应用,68,临床应用实例一：甲真菌病的治疗,特比萘芬治疗甲真菌病疗效观察,69,试验方法,96例甲真菌病人均为皮肤科灰指甲专病门诊病人。其中女54例，男42例，病期为116年。 所有观察病人均口服特比萘芬片50 mg qd. 连续1周，第2周开始改为250 mg qod，疗程为10周。,70,试验结果,所观察242个病甲中痊愈216个，无效26个，治愈率为8926,71,不良反应：治疗结束后复查尿常规、肝功能均无异常。有5例于服药期间出现轻微恶心，不影响正常治疗，未见其他不良反应。,72,结论,特比萘芬为一种疗效好、副作用小、价格便宜的新型抗真菌药。 来源：赵英菊 钱咏梅 杜信翔；上海市吴泾医院皮肤科； 中国麻风皮肤病杂志2005年7月第21卷第7期,73,临床应用实例二：念珠菌病的治疗,特比萘芬治疗复发性念珠菌性外阴阴道炎临床观察,74,试验方法,选择复发性念珠菌性外阴阴道炎患者60例，随机分为两组。治疗组口服特比萘芬250 mg，1次d，连服2周。对照组口服酮康唑400 mg，1次d，连服1周。治疗后2，8，12周，随访观察疗效。,75,试验结果,治疗组和对照组有效率分别为8500和8200，两组差异无显著(x2=0573，P=0903)； 8周和12周时两组复发率比较差异亦无显著性(前者x2=0194，P=0659；后者x2=0192，P=0661)； 治疗组不良反应明显较对照组轻(x2=4728，P=003)。,76,77,78,79,结论,特比萘芬治疗复发性念珠菌性外阴阴道炎的短期疗效好，不良反应小。 来源：李彦博，湖北武汉市人民医院； 中国皮肤性病学杂志2006年5月第20卷第5期,80,药物相互作用少,1 口服降糖药、咖啡因、利福平、西咪替丁、茶碱 ：特比萘芬可延长咖啡因的T1/2,与利福平合用可加速本药排泄,与西咪替丁合用,可减缓本药排泄。 2、口服避孕药：一般认为不与特比萘芬发生相互作用,但有报道一妇女同时服用2 药引起子宫出血,故服用避孕药者应用本药应注意。,81,不良反应及安全性,1常见的不良反应主要是：胃肠道反应和皮疹 发生率较低2-5%。 2急性性肝损害，发生率为2.5（0.4-13.9）/10万。（0.0025%）发生肝损害可能与症状性特质性肝胆功能异常有关。 因此建议疗程超过6周的患者应在用药前和用药4周后进行肝功能检测。,82,与伊曲康唑、氟康唑的安全性比较,83,产品特点小结, 独特的杀菌、抑菌双重作用机制； 起效迅速，真菌学与临床治愈率高； 复发率低 亲脂性强，快速渗透，分布广泛；在皮肤角质毛发等长期留存，具有明显的后遗效应； 安全