课件：抗生素的临床应用和进展.pptVIP

南京医科大学第一附属医院 殷 凯 生 2005年2月26日于南京,抗感染药物的合理应用,1,2019,-,一、抗菌药物的几个重要概念,1、抗感染药物（antiinfective agents）： 包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各药物。 2、抗微生物药物（antimicrobial agents）： 基本同上，但不包括抗蠕虫药 。,2,2019,-,3、抗生素（antibiotics）： 狭义：在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。 广义：把具有抗特异微生物、抗肿瘤和寄生虫作用的微生物产物、用化学方法合成的仿制品及抗生素的半合成衍生物等统称为抗生素。 喹诺酮类、磺胺类和咪唑类药物虽具有抗菌作用，但因为全合成药物而非微生物产物，故不应称为抗生素 。,3,2019,-,4、抗菌素：该名称已不再应用。 5、抗菌药物（antibacterial agents）： 指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（包括口服、肌注、静注、静脉滴注等，部分也可用于局部）的抗生素、磺胺药、异烟肼、咪唑类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。 不可内服或注射、毒性强、仅供局部使用的消毒杀菌剂如甲酚皂、硫柳汞、碘酊、苯扎溴铵、硝酸银等不列入抗菌药物。,4,2019,-,6、化学治疗药物（chemotherapeutic agents）： 简称为化疗药，是指抗微生物药物治疗和抗肿瘤药物治疗。 国外主要指前者，国内有人将其局限于后者是错误的。,5,2019,-,调查范围 患者使用频率 占药品总经费比例 (%) （%） WHO 30 15 30 国内 40 80 25 45,医院内抗菌药物使用频度及经费,6,2019,-,90年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例,7,2019,-,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1,8,2019,-,二、几类常用抗菌药物的特点及合理应用,(一) 头孢菌素类药物 头孢菌素类（Cephalisporins）是以冠头孢菌（Cephalosprium Acremonium）培养得到的天然头孢菌素C为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。它们与青霉素类药物同属-内酰胺类抗生素。,9,2019,-,作用机制： 抑制细菌细胞壁粘肽的合成 阻止粘肽链的交叉连结 使细菌无法形成坚韧的壁。 -内酰胺类抗生素作用的靶位是细菌细胞膜上的特殊蛋白分子青霉素结合蛋白（PBP3和/或PBP1）。药物与靶位结合后，细菌变成丝状体和球状体，并逐渐溶解、死亡。,10,2019,-,与青霉素类药物相比: 具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点。 分类：根据其发明年代的先后和抗菌性能 分为4代。,11,2019,-,第1代头孢菌素,虽对青霉素酶稳定，但仍可被许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶所破坏。因此，仅适用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和少数革兰阴性菌感染。其中，以头孢唑林、头孢拉定和新上市的头孢罗齐（Cefproxil）的作用较强。头孢唑林的价格较便宜但应注意其肾毒性。,12,2019,-,第2代头孢菌素,对部分-内酰胺酶稳定、肾毒性较小。 对革兰阳性菌的作用稍逊于第1代头孢菌素，但对革兰阴性细菌（如奈瑟菌属、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸菌属和部分肠杆菌属）的作用比第1代头孢菌素强。 对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌作用不强。 头孢克罗、头孢呋肟（酯）等已广泛应用于临床。,13,2019,-,新合成的头孢替安酯（Cefotiam Hexetil）具有口服吸收迅速、组织浓度高等优点。 头孢西丁（Cefoxitin）对脆弱类杆菌的作用在头孢菌素中最强，适用于需氧菌和厌氧菌的混合感染； 头孢美唑（Cefmetazole）对革兰阳性厌氧球菌（如消化球菌、消化链球菌）具有较强的作用。,14,2019,-,第3代头孢菌素,对多种-内酰胺酶稳定。 它们对革兰阳性菌的作用不如第1代头孢菌素，但对于包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性细菌（绿脓杆菌、沙雷杆菌属、不动杆菌属、消化球菌及部分脆弱类杆菌）的作用比第1、2代头孢菌素都强。 但对肠球菌属、难辨梭状芽胞杆菌无效，对厌氧菌的作用仍不理想。,15,2019,-,头孢他啶、头孢匹罗（Cefopirome）和头孢吡兰（Cefozopran）对铜绿假单胞菌有较强的作用； 头孢三嗪、头孢地嗪半衰期长，每天只需用药1次；头孢三嗪可用于肝、肾功能中有1项正常的病人； 头孢地嗪可增强病人的免疫力，适用于免疫功能不全的感染病人； 头孢米诺（Cefminox）对革兰阴性菌和厌氧菌中的类杆菌属均有较强的作用； 新药头孢唑兰对于对其他3代头孢菌素耐药的粪链球菌有较强的作用。,16,2019,-,第4代头孢菌素与 第3代头孢菌素的区别,1、结构上不同 它在第3代头孢菌素分子的7-氨基头孢烯酸（7-ACA）母核C-3位引入C-3季铵取代基； 2、作用机制不同 由于上述结构改变，这类药物能更快地透过革兰阴性杆菌的外膜、对青霉素结合蛋白的亲和力更强、对细菌的-内酰胺酶更稳定；,17,2019,-,3、抗菌谱不同 对革兰阳性球菌的抗菌活性更强。 分类 根据分子结构C-7位上的侧链不同，第4代头孢菌素又可分为 （1）2-氨基-5噻唑亚类：如头孢匹罗、头孢吡肟、cefoselis、cefquinone等； （2）5-氨基-2-噻唑亚类：如头孢立定、cefozopran、cefluprenan等。,18,2019,-,第4代头孢菌素的特点,1、抗菌谱比第3代头孢菌素更广： 对肠杆菌科细菌的抗菌活性比头孢他啶和头孢氨噻肟更强； 对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于头孢氨噻肟但略低于头孢他啶；,19,2019,-,对革兰阳性球菌如葡萄球菌属、链球菌属（特别是耐青霉素的肺炎链球菌）的杀菌活性明显地强于第3代头孢菌素。 但是，这类药物对厌氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想；,20,2019,-,2、对-内酰胺酶比3代头孢菌素更稳定 对由染色体介导的（包括AmpC基因介导的）I型-内酰胺酶有很好的稳定性。 AmpC基因是存在于几乎所有革兰阴性菌的编码-内酰胺酶的结构基因。阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌的AmpC基因表达可被诱导，多种-内酰胺酶类抗菌药物对它都有诱导作用，可以引起酶水平成百上千倍升高而形成对多种-内酰胺酶类药物（包括第3代头孢菌素）的交叉耐药。,21,2019,-,由于第4代头孢菌素对TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超广谱酶仍不稳定，所以它们并非对所有耐第3代头孢菌素的革兰阴性菌都有效。,22,2019,-,第4代头孢菌素的适应证,1、医院获得性肺炎和严重的社区获得性肺 炎； 2、粒细胞缺乏合并感染的经验性治疗； 3、医院感染性败血症； 4、细菌性脑膜炎。,23,2019,-,第4代头孢菌素的非适应证,1.厌氧菌感染； 2.耐甲氧西林金葡菌（MRSA）或表葡菌（MRSE）感染； 3.超广谱酶产生菌株（ESBLs）引起的感染。,24,2019,-,表1 各代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较,* 超过半数的第4代头孢菌素对铜绿假单胞菌有良 好的抗菌活性，,25,2019,-,头孢吡肟 头孢匹罗 头孢他定 头孢噻胺 头孢肤辛 头孢雷多,头孢地嗪 头孢三嗪 头孢唑肟 头孢甲肟，倍司特克 头孢噻肟，凯富隆 先锋 头孢噻吩，先锋 先锋,头孢咪唑 头派派酮,头孢拉索 头孢苷坦 噻吗啉 先锋美他醇 美福仙,其他头孢菌素,头孢菌素类抗生素,头 霉 素,美士灵 （头孢米诺钠）,1985 1980 1975 1970 1965 1960 1945,26,2019,-,27,2019,-,头霉素的特点,1、包括厌氧菌的抗菌谱； 2、对 -内酰胺酶很稳定，包括ESBL。,28,2019,-,1、包括厌氧菌在内的抗菌谱，对 -内酰胺酶稳定 最新头霉素类抗生素。具有三代头孢菌素的抗菌作用，弥补了三代头孢菌素抗厌氧菌的不足，对需氧菌和厌氧菌的混合感染效果显著。美士灵对 -内酰胺酶很稳定，包括目前院内感染常见的超广谱酶。 2、双重作用形成的多数球状突起显示很强杀菌作用 7 位侧链有D-氨基酸(D-cysteine)结构，显示与以往头饱孢菌素不同的两种作用机制，形成多数球状突起而促进溶菌，在短时间内发挥很强杀菌作用； 3、不仅对细菌增殖期，对稳定初期也发挥杀菌作用 增殖钝化条件下也显示杀菌作用的头孢菌素制剂，可期待广范围有效性。 4、各科领域的卓越临床效果及高度安全性 对各科领域感染症显示卓越临床效果及高度安全性，副作用发生率仅仅1.76%。 5、卓越的活体内效果 在活体内的抗菌力比MIC预测的效果更强。 6、体内分布好 在全身各组织体液（包括脑脊液、女性生殖器、腹水等）内分布良好。,美士灵的特长,29,2019,-,头孢菌素类药物的合理应用,1.正确定位，合理选用： 总体上说，它们适用于产青霉素酶，对青霉素类药物耐药的细菌性感染的治疗。根据感染的场所、细菌培养结果和临床经验（判断是以革兰阳性菌抑或以革兰阴性菌为主），酌情选用某一代头孢菌素。 例如头霉素类适用于G+球菌、厌氧菌和产ESBLs细菌引起的感染。,30,2019,-,2.防止过敏反应： 它们与青霉素类药物有交叉过敏现象（10%左右），对头孢菌素过敏者中90%对青霉素过敏；对青霉素过敏者中5%10%对头孢菌素过敏。 因此，用药前应作皮试，对青霉素过敏者应慎用； 3.长期、大剂量应用后可引起二重感染 用药期间如出现腹泻，应考虑伪膜性肠炎之可能，须及时停药； 4.经肾脏排泄者，丙磺舒（probenecid）可 抑制其排泄速率，提高其疗效；,31,2019,-,5、大多数药物应用后可诱导-内酰胺酶的产生，引起耐药现象，应避免滥用； 6、要现配现用，稀释后在室温下保存时间不宜超过6h； 7、不能与NaHCO3等碱性液体混装在一个容器内； 8、供肌注的制剂（附有1%利多卡因）不可静脉注射；,32,2019,-,9、属于时间依赖性抗生素，其抗菌活性主要与其血药浓度超过病原菌MIC的持续时间有关。因此对于严重感染可酌情增加给药次数，达到增强临床疗效的目的。 例如应用头孢甲肟（倍司特克）治疗革兰阴性菌引起的感染，血药浓度仅部分时间超过细菌的MIC，细菌清除率仅为1/8；如血药浓度持续超过细菌的MIC，则细菌清除率可达22/23。,33,2019,-,.细菌产生耐药性的机制 1、产酶，使抗生素变性、灭活（最常见、最重 要）； 2、改变抗生素作用部位（PBPs）的结构； 3、改变细菌代谢过程的酶（药物功能位点）； 4、 改变细菌细胞膜的通透性； 5、外排机制。,34,2019,-,能产生一种或多种-内酰胺酶的细菌,1. 革兰阴性菌：如大肠杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、肺炎克雷白杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷氏菌、杆菌属、绿脓杆菌、淋病萘瑟氏球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、嗜麦芽黄单胞菌等； 2.革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌； 3.厌氧菌：脆弱类杆菌等。,35,2019,-,最近在美国396所医院的重症监护病房（ICU）中分离出的近40 000株革兰阴性杆菌耐药情况的研究资料显示，3年期间肠杆菌科细菌对第三代头孢菌素的耐药率从30%增至40%，肺炎克雷白杆菌对其的耐药率从3.6%增至14.4%！ 由超广谱-内酰胺酶（ESBLs）引起的耐药也越来越受到重视。,36,2019,-,引起细菌耐药的危险因子,1、疾病的严重程度； 2、抗生素的不恰当应用； 3、接触医疗器械（如胃管等）。,37,2019,-,-内酰胺酶抑制剂 1、克拉维酸（CVA）： 对于-内酰胺酶的活性位点有高亲和力，能与之催化中心相结合，以竞争性抑制剂的方式使-内酰胺酶失活。克拉维酸与酶形成的酰基-酶复合物比较稳定。 这种酶抑制作用是不可逆的，故被称作自杀性酶抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。,38,2019,-,2、舒巴坦（SBT）： 是青霉烷酸的卤代衍生物，也是一种竞争性的、不可逆的、自杀性-内酰胺酶抑制剂。 本品能抑制普通变形杆菌、洋葱假单胞菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、萘瑟菌属和某些假单胞菌属产生的II型TEM酶，克雷白杆菌属产生的型酶、金黄色葡萄球菌（A族）和类杆菌属产生的-内酰胺酶。,39,2019,-,舒巴坦对于肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、粘质沙雷菌、雷极-普罗威登斯菌、摩氏摩根菌和铜绿假单胞菌等产生Ib型-内酰胺酶，以及非葡萄球菌性革兰阳性菌产生的-内酰胺酶的抑制作用较差。 本品对于能改变细胞通透性的细菌不起作用。,40,2019,-,3、他唑巴坦（TAZ）： 是舒巴坦的衍生物，也是青霉素的衍生物。本品可抑制包括部分AmpC型（一类酶）在内的许多-内酰胺酶。它的作用机制为杀伤性抑制，酶的抑制是不可逆转的。 他唑巴坦对某些一类酶的结合力比舒巴坦大20100倍。 他唑巴坦抑酶谱广，包括型-内酰胺酶，特别是对于难控制的染色体介导的I型酶也有效。,41,2019,-,表2 酶抑制剂对青霉素酶、头孢菌素酶和头孢呋辛酶的活性*比较,42,2019,-, ID50（mol）是达到抑制酶50%活性的菌量,43,2019,-,4. 氟氯西林（Flucloxacillin）： 可逆性地抑制-内酰胺酶，杀死产-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性球菌。 复方制剂：新灭菌（Biflocin）是由本品与阿莫西林（羟氨苄青霉素）共同组成的。,44,2019,-,3、-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的特点 (1)两种药物的药代动力学应相似： -内酰胺酶抑制剂与组成复方的另一种广谱青霉素（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、哌拉西林或替卡西林）或头孢菌素（头孢哌酮）的药代动力学特点应尽量相同，并应考虑到药物间的相互作用。保持血中-内酰胺类抗生素的浓度高于细菌的MICs是很重要的。,45,2019,-,(2)-内酰胺酶抑制剂扩大了-内酰胺类抗生素的抗菌谱（使原先耐药菌株变得敏感），增强了后者的抗菌活性（MICs值变小），因而适用于医院内、外的多种感染的治疗。 (3)注意事项： 对青霉素和头孢菌素过敏者禁用； 过敏体质者、肝肾功能不全者和孕妇慎用。,46,2019,-,-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂一览,47,2019,-,(三) 喹诺酮类药物的特点及合理应用 1. 概述 喹诺酮类（Qinolones）为化学合成抗菌药物。 1962年第一个喹诺酮类药物萘啶酸合成成功。 迄今，该类药物种类繁多、新品迭出，已成为一类发展最为迅速的、重要的抗感染药物。,48,2019,-,1、第一代：如萘啶酸。其抗菌谱窄、不良反应多； 2、第二代：如砒哌酸。对革兰阴性杆菌有效，临床上用于肠道和泌尿道感染的治疗； 3、第三代：包括自1979年以来合成的氟喹诺酮类药物，如诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、左氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等； 4、第四代：加替沙星、莫西沙星等,49,2019,-,(二) 喹诺酮类药物的特点 1、作用机制 通过抑制细菌的DNA旋转酶（该酶是细菌的型拓扑异构酶，它能以其独特的超螺旋和舒张活性来控制细菌DNA的形状和功能），而使DNA不能控制mRNA和蛋白质的合成，细菌菌体延伸成丝状和形成液泡，再通过核酸外切酶降解染色体DNA。,50,2019,-,作用机制,拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋,51,2019,-,2.主要优点： (1)抗菌谱广，活性强； (2)既能口服，又能静脉注射； (3)不受质粒介导耐药机制的影响，因此与其它抗感染药物之间未见明显交叉耐药； (4)药物价格低于其它半合成抗生素。,52,2019,-,3、主要不良反应： (1)胃肠道反应：如恶心、呕吐、上腹不适等； (2)中枢神经反应：如头痛、头晕、兴奋、失 眠等； (3)诱发癫痫； (4)影响软骨发育，因此不宜用于孕妇、哺乳 期妇女和儿童； (5)可能引起结晶尿（尤其在碱性尿时）。,53,2019,-,(三)喹诺酮类药物的合理应用 1. 防止耐药性的发展： 目前，耐药的院内细菌有：MRSA、肠球菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌等；耐药的院外细菌有：流感嗜血杆菌、大肠埃希氏菌、肺炎球菌、沙门菌属、志贺氏菌属等。 不同品种间有很高程度的交叉耐药性。 各地区以及不同菌种的发展是不平衡的。,54,2019,-,卫生部耐药性中心监测报告 北京地区 18种常见菌中，4年间耐药率增长10%29%。其中不动杆菌7%10%，表葡菌21%34%，粪链球菌24%33%，屎链球菌42%71%，大肠埃希氏菌54%55%。北京地区1996年8种菌中，13种耐药水平超过10%。 而同期武汉地区18种常见菌耐药率超过10%的只有8种，超过20%的仅3种，总的耐药水平低于北京地区，而大肠埃希氏菌同样为高水平耐药达44%，表明喹诺酮类耐药性在大肠埃希氏菌发展最快，志贺氏菌也有所上升，10年MIC由0.01上升至0.1mg/L。,55,2019,-,合理应用的建议： 临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者； 用药前尽可能分离出病原菌，并作药敏试验，减少无根据预防用药； 正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药；不将本类药物作为局部外用药； 掌握合适的剂量与疗程，防止诱发耐药性； 限制本类药物在农业、畜牧等方面的应用。,56,2019,-,2、关于儿童用药： 姜素椿教授等在10例决定引产胎儿的中期妊娠妇女服用环丙沙星0.6g,bid,7d后，对引产胎儿进行观察。发现在电镜下胞浆核有明显水样变性，表明喹诺酮类药物对未成年儿童发育有潜在危害。 孕妇及婴幼儿以不使用喹诺酮类药物为宜。 特殊适应症、目前尚无其它安全有效的治疗药物者，在充分权衡利弊后采用氟喹诺酮类药是合理的。需要进行严格的对照试验。,57,2019,-,3、 治疗结核病： 目前不少医院把氧氟沙星作为抗结核一线药物常规应用并非确当。因结核分支杆菌的抗菌活性并不比经典抗结核药物强，且利福平可以部分抵消氧氟沙星在结核患者中广泛应用，不仅疗效不尽如人意，且易诱发其它细菌耐药。,58,2019,-,氟喹诺酮类药物中司帕沙星的抗结核杆菌活性最强，MIC 为0.1mg/L，为环丙沙星的1/3、氧氟沙星的1/10、依诺沙星的1/30，可与异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素相比，即使是对厌氧菌、氨基水杨酸、链霉素等均耐药的结核杆菌，对司帕沙星仍敏感，MIC值仍0.1mg/L，表明司帕沙星与抗结核药物之间无交叉耐药。 司帕沙星对偶发分枝杆菌的MIC90值为0.25mg/L，表明它对结核杆菌的敏感及耐药菌株均有作用。,59,2019,-,常规常规抗结核药物产生耐药后，或发生多重耐药结核分枝杆菌感染，可考虑用目前抗结核分枝杆菌活性最强的司帕沙星与其它抗结核药联合治疗。非典型结核杆菌以及耐原抗结核药物者可选用新的氟喹诺酮类药物。 但不宜把这类药作为治疗结核病的一线用药。,60,2019,-,4、 预防用药： 抗菌药物预防应用的指证远较治疗用药为少，一般情况下，不主张预防用药。 与现症伤寒、菌痢等疾病有非常密切接触者，可足量、短程用药； 有感染可能的手术，又无其它药物可选择者亦可考虑应用； 免疫功能低下（特别是低白血球症患者）、预防旅行腹泻，尤其是老年人可选用氟喹诺酮类药物，且注意掌握合适的剂量与疗程，防止诱发耐药性的产生。,61,2019,-,5、 细菌耐药性的增长和蔓延与不合理使用抗感染药物直接有关。 临床上和食用动物及海产养殖业中，滥用喹诺酮类抗菌药物的现象均十分严重。应开展对人畜共患致病菌的耐药性监测。 6、属于浓度依赖性抗菌药物，应当减少给药次数，提高血药浓度，以增强抗菌活性。,62,2019,-,三、抗生素的不良反应,1.过敏反应 (1)过敏性休克：青霉素最易发生，氨基糖苷类、磺胺类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、林可霉素、利福平等也可能发生。 (2)皮疹：均可能发生，氨苄西林、青霉素、磺胺类和氯霉素较为多见。,63,2019,-,(3)药物热 用药后712天，弛张热或稽留热。内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类较易发生。 诊断依据：应用抗生素后感染控制、体温下降后又升高；虽有发热，但患者的一般情况好，难以用感染来解释；伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等变态反应；停用抗生素后12天内体温迅速恢复正常。 (4)光敏反应 由于所有喹诺酮类药物的光过敏产物的细胞毒性比原药增高10倍以上，因此用药后应避免阳光直接照射。,64,2019,-,2毒性反应： (1)神经系统： 脑病：青霉素G、氨基糖苷类、异烟肼、甲硝唑等； 位听神经损害：氨基糖苷类； 周围神经病变：异烟肼、乙胺丁醇、氨基糖苷类、氯霉素； 神经肌肉接头阻滞：氨基糖苷类； 精神症状：普鲁卡因青霉素、异烟肼、氯霉素。,65,2019,-,(2)肝毒性：四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑等 (3)肾毒性：氨基糖苷类、头孢唑林、万古霉素、两性霉素B (4)血液系统毒性：氯霉素、磺胺类、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮等,66,2019,-,(5) 凝血功能障碍：除了上述所有的头孢菌素都因有抑制肠道细菌产生维生素K的作用而影响凝血功能外，具有甲基四氮唑侧链的头孢菌素还可干扰维生素K在体内的循环，在7位碳原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素可阻抑血小板的凝聚，它们均可使出血倾向加重； (6) 胃肠道反应：如恶心、呕吐、纳差、腹胀、腹泻等,67,2019,-,(7)“醉酒样”反应：分子结构中含有甲基四氮唑基团的头孢菌素有抑制乙醇脱氢酶的功能。当患者饮用或使用含有乙醇的食（药）物时，易于使乙醇在体内积聚，出现“醉酒样”反应。 3、肠道菌群失调： 二重感染、维生素B族和K族缺乏，严重时可引起伪膜性肠炎,68,2019,-,四、几种特殊感染的治疗,1. 肺炎链球菌感染的治疗 肺炎链球菌（SP）为革兰阳性双球菌，其荚膜多糖是型的特异性抗原，共有85个血清型；其菌体多糖是属的特异性抗原，存在与肺炎链球菌的细胞壁。 SP是细菌性肺炎的主要病原菌，也可引起脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等。,69,2019,-,青霉素一直是治疗肺炎链球菌肺炎的首选药物。自从1967年首次在澳大利亚一名伴有低-球蛋白血症的支气管扩张患者的痰中分离出了耐青霉素的肺炎链球菌以来，耐青霉素肺炎链球菌呈逐渐增多的趋势，引起了各国的重视。,70,2019,-,美国临床检验委员会（NCCLS）根据肺炎链球菌对青霉素最小抑菌浓度（MIC）标准将其分为3种： 耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）： MIC 2 mg/L； 低度耐青霉素肺炎链球菌（PISP）： MIC 0.11.0mgL； 对青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）：MIC 0.06mg/L。,71,2019,-,1、对青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）感染的治疗 青霉素G每日160万U640万U，分23次静脉滴注。 2、低度耐青霉素肺炎链球菌（PISP）感染的治疗 （1）青霉素G每日640万960万U，分34次静脉滴注； （2）半合成耐青霉素酶的新青霉素类：如苯唑西林，氯唑西林、双氯西林等； （3）头孢菌素：如头孢呋辛，头孢三嗪等； （4）必要时可选用妥苏沙星（Tosulfloxacin）或利福平。,72,2019,-,3、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）感染的治疗 可选用伊米配能、万古霉素、妥苏沙星、利福平等。 （1）头孢托仓酯（Cefditoren-pivoxil）：作用最强，51株PRSPMIC均在0.5mg/L，MIC50为0.13mg/L； （2） Cefteram （3）头孢帕肟酯（Cefpodoxime） （4）头孢克洛（Cefaclor）： MIC为4mg/L。,73,2019,-,2. 铜绿假单胞菌感染的治疗 铜绿假单胞菌又称绿脓杆菌，是医院内感染的常见病原菌。 由于极易产生获得性耐药，加上它不易被呼吸道防御机制杀灭，临床治疗很困难。 铜绿假单胞菌肺炎病死率高达30%以上。 铜绿假单胞菌败血症的病死率高达80%90%。,74,2019,-,铜绿假单胞菌外膜脂多糖层与磷脂层之间，鲍林蛋白形成的孔道比一般革兰阴性杆菌的孔道小。多种抗革兰阴性杆菌的抗生素难以通过，使其对多种抗生素具有天然耐药的特性。 铜绿假单胞菌可形成生物被膜（biofilm）主要由糖醛酸和碳水化合物组成，形成所谓胞外粘液多糖（MEP）。它们在细菌表面形成的物理屏障，降低了抗生素的渗透性，使细菌周围的药物达不到有效的杀菌浓度，却有利于细菌启动-内酰胺酶等的表达，诱发耐药突变，产生染色体诱导酶，水解-内酰胺类抗生素。,75,2019,-,由于上述原因，治疗铜绿假单胞菌感染时，应采用大剂量和联合用药的方案，疗程应适当延长，以全身静脉给药为主。 经常监测本地区、本单位铜绿假单胞菌的耐药率和耐药趋势，是指导选用治疗药物的重要依据。,76,2019,-,治疗铜绿假单胞菌的药物,1、-内酰胺类抗生素： 其中抗铜绿假单胞菌活性较高的有亚胺培南，头孢他啶，哌拉西 林，氨曲南，头孢哌酮,头孢噻肟等。 2、与-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素 （1）羟氨苄青霉素加克拉维酸； （2）替卡西林加克拉维酸； （3）头孢哌酮加舒巴坦。,77,2019,-,3、第4代头孢菌素头孢立定（Cefeclidin）：最突出的特点是极强的抗铜绿假单胞菌活性，其作用是氨曲南的4倍，是头孢他啶的416倍。 4、氨基糖苷类抗生素： 阿米卡星；妥布霉素。 5、氟喹诺酮类：环丙沙星，左旋氧氟沙星，氟罗沙星等。,78,2019,-,铜绿假单胞菌感染的治疗方案,1、轻度感染 哌拉西林（或环丙沙星）+妥布霉素。 2、中重度感染 上述 3 代头孢菌素 +阿米卡星。 3、极严重或伴有免疫功能受损的患者 亚胺培南（或氨曲南）+阿米卡星。,79,2019,-,联合应用阿奇霉素和氟罗沙星： 阿奇霉素虽然本身无抑制铜绿假单胞菌的作用，但可抑制该菌生物被膜BF）的形成，增加氟罗沙星对BF的渗透性，提高后者抗铜绿假单胞菌的作用。,联合应用-内酰胺类和氨基糖类抗生素： 由于铜绿假单胞菌对这两类药物有交叉耐药的菌株仅占1.3%。,80,2019,-,6、局部用药： 经纤支镜反复作支气管肺泡灌洗，或经雾化器吸入方式局部给予阿米卡星或头孢他啶，可作为治疗铜绿假单胞菌肺炎的一种辅助疗法。 7、铜绿假单胞菌噬菌体： 是一种生态制剂。它是细菌病毒，具有高度的特性，能在菌细胞内繁殖，最终将菌细胞裂解。临床上已将其用于呼吸道和皮肤等处铜绿假单胞菌感染的治疗。,81,2019,-,（三） 耐甲氧西林葡萄球菌感染 1961年英国的Jevons报告了第一例MRSA。 近年来国内外MRSA迅速增加，已达金葡菌的20%50%。 综合性大医院高达80%以上。 美国1975年，182所医院调查，MRSA仅占金葡菌的2.4%，1991年已占金葡菌的24.8%。,82,2019,-,欧洲1993年1417所医院ICU分离的MRSA达60%。 日本某大学附属医院MRSA 达41%。 我国上海1978年5% 1988年24% 1996年72%。 我院1997年分离的MRSA 占63%。,83,2019,-,MRSA的临床重要性： 多重耐药，治疗困难，病死率高 MRSA的分类： MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌； MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌； MRSCN：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌。,84,2019,-,MRSA的耐药机制 1、固有耐药性： 由染色体介导。MRSA的染色体上有一段编码PBP2的DNA（甲氧西林耐药基因，mecA基因） 独特的PBP2（对内酰胺类抗生素亲和力低，可代替被抑制的PBP1和PBP3的功能，维持细菌细胞壁的合成）,85,2019,-,固有耐药性的特点： 1、广谱耐药性：对各种内酰胺类抗生素均耐药； 2、不均一性：受培养条件的影响； 3、MRSA菌群中存在耐药菌与敏感菌两个亚群； 4、内酰胺酶抑制剂无效； 5、可传播； 6、可诱导（包括青霉素在内的低浓度内酰胺类抗生素）,86,2019,-,2、获得性耐药性： 由质粒介导。质粒介导 产生大量内酰胺酶 使内酰胺类抗生素缓慢灭活 特点： 临界耐药； 呈均一性； 内酰胺酶抑制剂有效； 可传播； 可诱导（包括青霉素在内的低浓度内 酰胺类抗生素）。,87,2019,-,MRSA的治疗 糖肽类抗生素首选 1、 万古霉素或去甲万古霉素： 注意事项 不宜作短时间、高浓度静脉给药。因万古霉素的杀菌作用具有时间依赖性，即血药浓度维持在MIC以上的时间愈长，杀菌疗效愈好；同时为了减轻其耳、肾毒性。,88,2019,-,该药推荐将其每日剂量（12g）分为23次缓慢静脉滴注。有条件者应进行血药浓度的监测。 20mg/L为该药的安全浓度。用药期间应注意患者的肾功能情况。 近年来国外已有耐万古霉素的肠球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌产生。所幸国内目前尚未发现耐万古霉素的MRSA菌株。,89,2019,-,2、 替考拉宁： 适用于不能耐受万古霉素的患者。 首剂负荷量400mg静脉注射，然后给予维持量每日200mg静脉或肌肉注射； 严重感染时，应先每12h给予本品400mg3次，然后每日1次静脉或肌肉注射本品400mg作为维持量。,90,2019,-,3、 氨基糖苷类：如阿米卡星、奈替米星。 属于浓度依赖性抗生素，且存在抗生素后效应（PAE），故可将每日剂量1次性给予。 4、氟喹诺酮类：如环丙沙星、左旋氧氟沙星、妥苏沙星和司帕沙星等。 5、 碳青霉烯类：如亚胺培南、美洛培南等。 6、其他：如利福平、中性磷霉素钠等。,91,2019,-,以万古霉素为基础的联合治疗方案,1、万古霉素 + 利福平； 2、万古霉素 + 氨基糖甙类； 3、万古霉素 + 氟喹诺酮类； 4、万古霉素 + 磷霉素钠； 5、万古霉素 + 林可霉素等。,92,2019,-,不含万古霉素的联合治疗方案,目前仅见于动物实验和少数临床报告。一般说来其疗效不如万古霉素，仅在万古霉素因毒副反应而应用受到限制时或应用后疗效不佳时才考虑采用。 1、碳青霉烯类 + 头孢菌素； 2、氨基糖甙类 + 抗MRSA的-内酰胺类； 3、磷霉素 + -内酰胺类抗生素等。,93,2019,-,几种可能有希望用于耐药葡萄球菌 感染治疗的药物,1、链阳菌素（Streptogramis，RP500，商品名 Synercid）：本品已上市。用法：成人每次0.5g 或7.5mg/kg，分为23次静脉滴注。 2、其他可能对葡萄球菌属有效的新药，如恶唑烷 酮类、半合成糖肽类、酮内酯类、甘氨酰环素 类、晚霉素类、2-吡酮类及新的内酰胺类抗生 素等。,94,2019,-,（四）超广谱-内酰胺酶细菌引起的 感染 超广谱-内酰胺酶 （ Extended- spectrum -lactamases，ESBLs ）由质粒介导，从普通的-内酰胺酶（TEM-1、TEM-2HE SHV-1等）突变而来，属于内酰胺酶分类中的2be； 主要由肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等）产生；,95,2019,-,可水解青霉素类、第三代头孢菌素（头孢他啶、头 孢曲松、头孢帕肟酯、头孢噻肟等）和氨曲南等； ESBLs基因常与其他耐药基因连锁，而同时对氨基糖甙类抗生素和SMZco等耐药； 多数产ESBLs菌株对克拉维酸（CA