白血病知识课件

白血病 leukemia,白血病 leukemia,定义 克隆性起源 多能干细胞或很早期的祖细胞（髓系或淋系）突变 造血系统恶性肿瘤 某一系列血细胞特别是白细胞异常肿瘤性增生， 在体内各组织、器官（骨髓、肝、脾、淋巴结） 中广泛浸润， 外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞和血小板减少， 导致贫血、出血、感染和浸润等征象。,正常造血示意图 stem cell(造血干细胞) progenitor cells (造血祖细胞) 原红细胞 原单细胞 原粒细胞 原淋巴细胞 原巨核细胞 红细胞 单核细胞 粒细胞 淋巴细胞 血小板,Clone-指来自于单个祖细胞或分子所形成的许多相同的细胞群或分子群（箭头所指为K562细胞克隆形成的Colony）,白血病干细胞,正常血细胞,白血病细胞,白血病的病理生理 Pathophysiology,造血干细胞,造血祖细胞,原始细胞,成熟细胞,成熟细胞,起初白血病细胞产生于单个恶性转化的造血祖细胞 即白血病祖细胞 由白血病祖细胞产生了大量的白血病细胞，在体内各组织、 器官（骨髓、肝、脾、淋巴结）中广泛浸润。 正常造血受抑制，外周血中白细胞有质和量的异常，红细胞 和血小板减少，导致贫血、出血、感染和浸润等征象。,白血病发病incidence情况,总发病率：2.76/10万, 占男 6位, 女 8位, 35岁以下患者第1位 构成情况：男性女性, 1.81:1 急性慢性, 髓系淋巴系,19901992年调查结果： 男性：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、白血病、鼻咽癌、膀胱癌 女性：肺癌、胃癌、肝癌、大肠癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、鼻咽癌、膀胱癌,白血病的病因发病机制（危险因素）,病毒感染 白血病动物细胞注射给正常同种动物而发生 白血病、动物白血病病毒(C型RNA逆转录病毒) 人类T细胞白血病病毒（HTLV-I）的成功分离 电离辐射 放射线医师（42年10倍、4958年4.8倍）、 居里夫人及女儿白血病死亡 接受大剂量X线者(强直性脊柱炎)910倍、 1945年广岛长崎原子弹爆炸2Km以内地区 3年后发病率分别增加 3017 倍 化学物质 苯可诱发实验动物白血病320倍。 苯作业（橡胶、制革、装修） 染发剂 药物：氯霉素、乙双吗啉、 抗肿瘤药（拓扑异构酶II抑制剂 烷化剂） 遗传因素 家族性白血病、婴儿白血病、同卵双胞胎 遗传性疾病(Down、 Fanconi、）,白血病的发病机制,造血干细胞 理化因素 单个细胞原癌基因突变，导致克隆性异常造血细胞生成 遗传、病毒 进一步的遗传学改变、癌基因激活和抑癌基因失活 细胞增殖失控、分化障碍、凋亡阻滞 白血病,白血病分类(classification of leukemia),急性白血病 Acute Leukemia,定义： 急性白血病是起源于早期造血干细胞的恶性克隆性疾病。 骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞)大量增殖， 并浸润各器官组织，正常造血受抑制。 表现为贫血、出血、继发感染和组织器官浸润等。,FAB分型(French-American-British (FAB) 急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphoblastic leukemia ALL） 急性非淋巴细胞白血病( Acute nonlymphoblastic leukemia ANLL) 急性髓系白血病 (Acute myelogenous leukemia AML）,急性白血病分型 classification of acute leukemia,急性白血病的FAB分型 (一)急性髓系白血病FAB分类(M0-M7) M0：急性髓系白血病微分化型 M1：急性粒细胞白血病未分化型 M2：急性粒细胞白血病部分分化型（M2a、M2b） M3：急性早幼粒细胞白血病 M4：急性粒-单核细胞白血病 M4EO M5：急性单核细胞白血病（M5a、M5b） M6：红白血病（NEC） M7：急性巨核细胞白血病 *分类依据：形态学；髓系细胞分化阶段(粒、单、巨核、红白)。,(（二)急性淋巴细胞白血病(L1-L3) L1原始、幼稚淋巴细胞偏小，直径12m (成人多见，65%)。 L2 原、幼淋巴细胞以大淋巴细胞为主，直径12m；(成人多见，65%) L3 大淋巴细胞为主，胞浆嗜硷性，有明显空泡(少见，约23%)。 * 分类依据：形态学,WHO分型 骨髓白血病细胞 20%(非红系) AML AML伴有非随机性染色体易位 t(8;21)(q22;q22)、t(15;17)(q22;q11)、 inv16(p13;q22)、11q23异常 AML伴有多系骨髓增生异常：MDS病史 治疗相关性AML：烷化剂、表鬼臼毒素 AML不伴特殊归类标志 急性双表型白血病 ALL B祖细胞ALL t(9;22)(q34;q11)、11q23、t(1;19)(q23;q13)、 t(12;21)(p12;q22) T祖细胞ALL Burkitt细胞白血病/淋巴瘤（L3）,急性白血病临床表现 Clinical manifestation,多数起病急 正常骨髓造血功能受抑的表现（ normal hematopoiesis failure） 贫血 (anemia) ：正细胞正色素性 感染 (infection) 发热(fever) ：正常白细胞减少 口腔、肛周、呼吸道、肠道、 泌尿道、败血症 G+/G-菌，真菌感染，病毒 出血（bleeding）血小板减少、功能异常、血管受损、凝血障碍 皮肤黏膜、子宫、胃肠道、视网膜、颅内 M3出血最重（DIC）,白血病细胞增殖浸润的表现 infiltration of organs and tissue by leukemic cells 淋巴结、肝、脾肿大 骨骼和关节：胸骨下段局部压痛 口腔、牙龈、皮肤：M4、M5 CNS-L、睾丸：ALL 复发 绿色瘤（chloroma)：粒细胞白血病 M2(眼眶部位最多见）,急性白血病实验室检查,血象 Hb Plt WBC 或 ， DC：原始和幼稚细胞 骨髓象 增生明显极度活跃 某一系列原始和幼稚细胞增加 达30%及以上， 其他系列减少，巨核少。 概念： a. 白血病细胞“裂孔”现象急性白血病时，骨髓中有核细胞以原始细胞为主，中间阶段细胞缺如，而残留少数成熟粒细胞的现象。 b. 低增生性白血病指骨髓增生低下，但原始细胞30%者。 c. 奥氏小体(Auer小体)仅见于急非淋白血病，不见于急淋。本质：髓系颗粒聚集物(核糖体)，瑞氐染色呈粉红色。,ALL-L1,急性髓系白血病(M0-M7)的细胞形态学图片：, , , , ,细胞化学染色 目的：鉴别细胞类型进行白血病分型,POX AE PAS SB,粒细胞 + + 0+ 0+ NaF轻度抑制 细小弥散状颗粒 或不抑制 单核细胞 0+ + 0+ NaF明显抑制 细小弥散状颗粒 淋巴细胞 0 0 + 团块小珠状颗粒,AML-M2 POX染色,ALL PAS染色,免疫学检查 目的：白血病分型和分化发育阶段划分。 流式细胞术方法 机理：不同细胞、分化的不同阶段胞膜胞浆抗原表达不同 CD：cluster of differentiation 分化群,T淋巴细胞特异性标记：CD2、CD3、CD4、CD8、CD1a B淋巴细胞特异性标记：CD9、CD10、CD19、CD20、 CD22、CD24、HLA-DR、 粒、单核细胞标记：CD11b、CD13、CD14、CD15、 CD33、CD34 巨核细胞标记：CD41a、CD41b、CD61、CD42b 红细胞标记：CD71、CD36、血型糖蛋白,1998年白血病免疫分型欧洲组提出了白血病免疫学积分系统，将急性白血病分为四型： 1 急性未分化型白血病：髓系和T或B系抗原积分均2分 急性混合细胞白血病：髓系和T或B系抗原积分均2分，又分三型:急性双表型、双克隆型、双系列型 伴有髓系抗原表达的ALl 伴有淋巴系抗原表达的AML 单表型AL,染色体和基因 半数以上的AL患者可以发现克隆性染色体异常 鉴别诊断和判断预后 AML t(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM2 t(15;17)(q22;q11)PML/RARM3 t(11;17)(q23;q11)PLZF/RARM3 inv16(p13;q22)CBF/MYH11M4EO t(6;16) (p13;q22)CBF/MYH11M4EO 11q23异常MLLAML（M5、M4） t(9;22)(q34;q11)BCR/ABLM1（M2） +8 +21 -7 -5 继发AML ALL t(9;22)(q34;q11)BCR/ABLB-ALL t(8;14)(q24;q32)c-myc/IgHB-ALL（L3） t(12;21)(p12;q22)TEL/AML1B-ALL t(11;14)(p13;q11)RBTN2/TCRT-ALL,MICM分型 M：morphology 形态学 I：immunology 免疫学 C：cytogenetics 细胞遗传学 M：molecular biology 分子生物学 在急性白血病分型中，必须强调以形态学为首位，免疫学与细胞遗传学及MIC分型可补充形态学的不足。,急性白血病诊断,诊断标准： 有贫血、出血、感染和浸润表现 血象发现有原始细胞 骨髓原始或幼稚细胞达30%（NEC）及以上（WHO规定20%）,鉴别诊断 1. 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)之RAEB(refractory anemia with excess blasts, RAEB)以及RAEB-T (refractory anemia with excess blasts in transformation, RAEB-T)。 与AL重叠点： a. 全血细胞减少； b. 骨髓中有原始或幼稚细胞； c. 染色体异常。 鉴别点： a. 有至少2系的病态造血； b. 原始或幼稚细胞30%。,2. 传染性单核细胞/淋巴细胞增多症 重叠点： a. 可有高烧，颈浅淋巴结肿大； b. WBC总数增高，血系出现异形淋巴细胞(10%)。 鉴别点： a. 异型淋巴细胞形态有别于幼稚细胞 b. 一般无贫血及pt c. 骨髓中原始细胞不增多 d. EB病毒抗体阳性：血清嗜异性抗体效价增高 e. 病程呈自限性,鉴别诊断 3 类白血病反应： 4 巨幼细胞性贫血：与红白血病鉴别,急性白血病治疗,一般治疗支持治疗 抗白血病治疗化学治疗 特殊类型白血病的治疗 髓外白血病的防治 其他治疗方法造血干细胞移植,一般治疗,1. 防治感染 卫生防护：采取严密的消毒隔离措施。注重口腔、皮肤、肛门、外阴的清洁卫生，以防交叉感染。 积极查找病原菌：如有感染迹象时，应及时查找感染部位，血尿大便等的培养及药物敏感试验。尽早应用广谱抗生素，待明确病原菌后，根据药敏试验选择有效抗生素。 增强机体抗感染能力：如重组人粒系集落刺激因子（G-CSF）或粒-单系集落刺激因子（GM-CSF）以缩短粒细胞缺乏期,2. 纠正贫血输血维持Hb在80g/L以上 严重贫血可输全血或浓缩红细胞，然而积极争取白血病缓解是纠正贫血的最有效方法。 3.控制出血 加强鼻腔、牙龈的护理，避免干燥和损伤，一旦出血可填塞或明胶海绵局部止血。尽量减少肌肉注射和静脉穿刺。 血小板20109/L。 化疗期间还须注意防治DIC 。,4. 防治高尿酸血症肾病 白血病细胞大量破坏，特别是高细胞性白血病在化疗期间，易发生高尿酸血症肾病，甚至急性肾衰竭。 防治: 在化疗期间，应鼓励患者多饮水并碱化尿液，给予别嘌呤醇100mg tid。对少尿和无尿，应按急性肾衰竭处理。 5.维持营养和水电解质平衡 白血病系严重消耗性疾病，特别是化、放疗的副作用引起患者消化道功能紊乱，故应注意营养的补充，给患者高热量、高蛋白、易消化食物。化疗前和化疗期间还应定期作电解质检查，及时发现及时纠正水电解质平衡紊乱。,6 紧急处理告白细胞血症： 单主要指WBC增高，达200109/L，产生白细胞淤滞(leukostasis)。 症状包括：弥散性肺浸润，呼吸窘迫；CNS血栓栓塞性出血；低血K+，酸中毒，高尿酸血症，肾功能不全。 处理：(as soon as possible) 白细胞单采术(血细胞分离机) 羟基脲1.0g，Q6h，约36h，然后进行联合化疗； 水化(每小时尿量100ml)，并硷化尿液。 别嘌呤应用。 *高WBC白血病输入浓缩RBC相对禁忌。,抗白血病治疗化学治疗 目的：达到完全缓解并延长生存期,步骤：,化学治疗,完全缓解标准：症状体征消失 血象 Hb100g/L(男)90g/L(女儿童) 中性粒细胞1.5 Plt100 DC无白血病细胞 骨髓象白血病细胞5% 化疗策略：联合用药、间歇化疗、早期巩固强化、防止复发 疗效：CR率：AML 6085% ， ALL 7277% 5年DFS：AML 3040% ， ALL 50%,联合化疗原理 联合化疗 原则：早期、足量、联合、间歇和个体化 目的：完全缓解(CR)，并延长生存期 措施：诱导缓解治疗 缓解后强化维持治疗,AML 诱导方案 “3 + 7” 方案 CR (%) DA DNR 45 50 mg/m2, 3天 55 - 60 Ara-C 100 200 mg/m2, 7天 IA IDA 12 13 mg/m2, 3天 69 - 80 Ara-C 100 200 mg/m2, 7天 HA HHT 2-3mg/ m2, 7天 Ara-C 100 200 mg/m2, 7天 60 HD-Ara-C HD-AraC 13g/m2 q12h 612次，,白血病原发耐药： 若经2个标准诱导治疗，仍未达完全缓解者，称为“原发耐药”，与白血病细胞产生的gp170有关，此时应调换方案或进行异基因造血干细胞移植。,AML缓解后治疗 用高剂量Ara-C巩固强化 采用Ara-C 2-3g/m2，静滴3h，6个剂量。 Ara-C +安吖啶，或+NVT或+IDA等，巩固强化，至少4疗程，最好68个疗程。 无需长期维持治疗。,大剂量Ara-C的毒性 13g/m2 q12h 612次 小脑、大脑功能失调 非心源性肺水肿 心包积液 结膜炎 皮疹,APL(M3)的治疗,M3的特点： 形态上以不成熟的早幼粒细胞为主，伴特征性的Auer小体(Auer rods)。 白血病细胞颗粒释放促凝因子，易产生DIC。 具有特征性的染色体移位(15,17)，产生PML/ RARa蛋白(由核反式激活蛋白和维甲酸受体蛋白构成)，该融合蛋白可阻滞早幼粒细胞分化和增强早幼粒细胞增殖。 用全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)治疗可使90%的APL完全缓解。,M3的治疗 用维甲酸诱导分化治疗(ATRA30mg60mg/d，po，直至缓解) 全反式维甲酸（ATRA）首选药 8095%CR 1986年上海第二医科大学血研所 王振义院士 肿瘤治疗的新理念诱导肿瘤细胞分化 三氧化二砷(arsenic trioxide, AS2O3)治疗，0.1% AS2O3 10ml+ 5%G.S500ml，静滴34h，Qd4周；间隔一周后，再重复,如2月仍无效时停用。 机制：诱导APL细胞分化和凋亡。 哈尔滨医科大学第一医院首先应用 上海第二医科大学血研机制研究诱导肿瘤细胞凋亡 与ATRA无交叉耐药 CR率相似 缓解后治疗必须联合强化 与ATRA或砷剂交替长生存,维甲酸综合征(retinoic acid syndrome) 指在使用维甲酸过程中出现的一组症状：呼吸窘迫，肺间质浸润、发烧、肌肉骨骼疼痛，皮肤水肿，胸腔/心包积液，低血压甚或急性肾衰，发生率：330%。 处理：停服维甲酸；DXM 10mg，静注，QdBid；支持对症处理；高WBC者可用白细胞单采或化疗。,ALL化学治疗 诱导治疗 自发缓解 VCR + Pred（VP）诱导， CR 36 67% VCR + DNR + Pred （VDP）诱导，CR 70 85% VCR + DNR + L-Asp + Pred （VDLP） 缓解期延长 VCR + DNR + CTX + Pred （VDCP） 缓解后治疗 T-ALL ：大剂量CTX冲击 + Ara-C 或+HD-MTX 成熟B-ALL：短疗程诱导及强化治疗+HD-MTX 维持治疗 甲氨蝶呤联合巯嘌呤，3.03.5年，定期 再以上述方案进行强化，以求得较长期的无病生存。,Regime Drug Dosage Time Notes VLDP VCR 1.4mg/M2/Wk QW X 4 weeks Induction L-ASP 100-200IU/Kg QOD 10 doses DNR 45mg/M2/d d1-3 50-70% CR Pred 1-2mg/Kg/d d1-28 CAT CTX 750mg/M2 d1 Ara-C 100-200mg/M2/d d1-7 6-TG 60mg/M2/d d1-7 HD-MTX MTX 3g/M2 d1 3 cycles VA VP-16 75mg/ M2 d1-3 Ara-C 100-150mg/M2/d d1-7,ALL化疗方案,CNS白血病 初诊时CNS白血病发生率 成人ALL 6 % T-cell ALL 8 % 成熟B-cell ALL 13 % CNS白血病复发率 无预防治疗 30 （29 32）% 鞘注化疗 13 （8 19） % 颅脑照射 24 Gy 9 （3 19） % 大剂量化疗 14 （10 16） % 大剂量化疗 + 鞘注 7 （2 16） % 大剂量化疗 + 鞘注 + 颅脑照射 6 （1 13） %,1. 中枢神经系统症状体征: 颅内高压引起 2. 脑脊液改变 1) 脑压增高 0.02 Kpa(200mmH2O),or 60 drips per minute 2) WBC0.01109/L 3) 脑脊液涂片找到白血病细胞 4) Protein450mg/L, 或 Pands test 阳性 5) 除外其他引起脑脊液改变的疾病,CNS-L诊断,1. 鞘内注射（Intrathecal Injection）: Methotrexate + Dexamethasone +aracytidine, 每周2次 共5次 2. 头颅照射（Cranial Irradiation）: 60Co 2400 rads/20days. 3. 全身化疗 HD-MTX,CNS-L的防治方法,造血干细胞移植 Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT),HSCT 是目前治愈白血病的唯一方法 原理 1. 大剂量化疗或放疗可以最大限度的杀灭白血病细胞 2. 供者淋巴细胞可以有抗白血病作用. 3. 强化免疫抑制剂提供免疫治疗作用 4. 种植正常的造血干细胞恢复正常造血功能,指征: 年龄50y， AML：-5、-7、+8及复杂染色体异常者，或复发者。 ALL：复发难治，CR2，高危CR1 方法 1. 异基因骨髓, 外周血干细胞, 脐带血干细胞移植 2. 自体骨髓, 外周血干细胞, 干细胞来源 同基因: 同卵孪生同胞 异基因: 同胞供者; HLA 相合的家族成员或无关供者,急性白血病的造血干细胞移植治疗,异基因造血干细胞移植： ANLL 总体长期治愈率：4060% 移植相关死亡率：2025% ALL 5年生存率：40%44%,AML的预后因素 预后良好 细胞遗传学：t (8;21), t (15;17), inv (16), t (16;16), 无病态造血 残存正常核型 高水平端粒酶、caspase 3 预后差 年龄 60岁； 细胞遗传学：-5，-7，5q-, 7q-, +8, +11, t (6;9), t (3;3)/ inv (3) ,t (6;11)超2倍体，复合异常 多药耐药表型 继发于放化疗的AL或MDS 复发和合并髓外白血病 化疗达CR时间长 白细胞计数30,000/l, 原始细胞15,000/l，血小板 30,000/l 血液异常病史，合并肥胖、糖尿病、慢性肾病 乳酸脱氢酶高,ALL预后分组 预后良好组： 无明显细胞遗传学异常 年龄 30 岁 WBC 30 达到 CR 时间 4 6 周 预后中间组 ：界于预后良好和差之间 预后差组： 年龄 60 岁 Precursor-B- ALL WBC 30 109/L 细胞遗传学异常t (9;22), t (4:11), + 8 达到CR 4 - 6 周 儿童9岁的ALL,慢性粒细胞白血病 Chronic Granulocytic leukemia CGL 慢性髓细胞白血病 Chronic Myelocytic leukemia CML,定义： 慢粒是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性 疾病。 常以外周血白细胞异常增高及骨髓中性中、晚幼粒 及杆状核粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多为 特征 95%患者有Ph染色体t（9；22）（q34；q11） 几乎所有患者存在 BCR/ABL 融合基因。 大多因急性变而死亡,慢粒临床表现,症状 1. 起病缓慢，早期可无自觉症状。 2. 最早出现的症状：乏力、头晕、腹部不适。 3. 基础代谢增高的特点：怕热、盗汗、多汗、体重减轻、 低热、心悸和精神紧张。 4. 脾大相关症状：腹胀、左上腹沉重感、左上腹疼痛。 体征 1. 脾大、面色苍白、胸骨压痛。 2. 肝大、淋巴结肿大、皮肤紫癜。,慢粒慢性期实验室检查,血象： WBC是显著特征，(3090)109/L， 与脾大程度成正相关。 DC：见各阶段幼稚粒细胞、中晚幼粒细胞为主，嗜酸碱粒细胞增多. Hb正常或轻度 Plt 或正常。 骨髓象：增生明显极度活跃， 粒系增生为主，以中晚幼粒细胞增多为主， 原始细胞10%，嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高。 红系、淋巴减少， 巨核细胞增多或正常。,染色体和基因： Ph染色体（Philadelphia费城） t(