化疗药物的选择与方案的制订

河南省胸科医院,刘 新,2,综合性措施,个体化化疗方案,免 疫 治 疗,介入治 疗,外科治疗,MDR-TB化疗药物的选择 与方案的制订,化学治疗仍是 控制耐多药的主要手段,化疗原则,参考既往用药史和药敏史 根据药敏试验制定个体化治疗方案 选择至少23种敏感或未曾使用过的抗结核药物 疗程与用药方法 DOT与住院,MDR-TB病人化疗药物的选择，必须遵循以上原则，重点了解患者既往的用药史和药敏试验，在有条件的情况下，结合当前的细菌培养和药敏试验进行综合分析和考虑，选择出适合患者个体并有利于管理的化疗药物，为化疗方案的最 终定型奠定基础。,既往用药史,药敏试验,交叉耐药性,依从性与耐受性,选择用 药要素,用药史,获得性MDR-TB,原 发 性 M D R - T B,初 始 性 M D R - T B,既 往,选药价值,交叉耐药性,单向交叉耐药性,范例,CPMAKSM,ETH（PTH）TB1,双向交叉耐药性,范例,INH-异烟腙,RFP-RFD-RPT-RFB,AK-KM,ETH-PTH,OFLX、LVFX、CPFX-SPFX,CS-terizidone,耐药的稳定性,治疗时间,耐药程度,稳定性,可复敏性,稳定性强类,SM TB1 CS ETH PTH,范例,稳定性中等类,RFP,范例,复敏率约4.2%,停药后,6 15 31 52,Ms,INH 停药36个月复敏率88.5% PAS 复敏率83.3%,稳定性弱类,药敏试验,交叉耐药性,利福霉素类,氨基糖苷类,硫胺类和氨硫脲,氟喹诺酮类,环丝氨酸和特立齐酮,耐受性与遵从性,治疗成年人MDR-TB的主要药物 链霉素 阿米卡星 卷曲霉素 利福布丁 氧氟沙星 吡嗪酰胺 左氟沙星 乙胺丁醇 环丙沙星 丙硫异烟胺 司氟沙星 环丝氨酸 莫西沙星 对氨基水杨酸 力排肺疾 氯苯吩嗪 阿莫维酸钾,MDR-TB,利福霉素类 世界各国研制了数个具有 抗结核活性的利福霉素衍生物， 但利福平仍是利福霉素类药物中 最经典的抗结核药物。,利福布丁（Rifabutin,RFB,RBU） 对利福平敏感菌的 MIC只有0.06g/ml， 而对利福平耐药菌株的 MIC为0.2516.0g/ml。,细胞,亲 脂 性,利福布丁组织分布与浓度 组织分布良好 肺组织浓度比血浆 高510倍 尿液浓度比血浆高 100倍,苯并恶嗪利福霉素1648（KRM-1648） 比利福平的MIC强1632倍。 即使结核分支杆菌对RFP具耐药性， 本药也能发挥一定的杀菌作用。,利福喷丁(Rifapentine, DL473, RPE, RPT) 试管中的抗菌活力比利福平高210倍， 蛋白结合率可达9899%， 消除半衰期时间亦较利福平延长45倍。 本药不仅有满意的近期效果， 而且有可靠的远期疗效。,氟喹诺酮类（FQ） 第三代氟喹诺酮类药物中有不少 具有较强的抗结核分支杆菌活性， 结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发 突变率很低，为1/106107， 与其他抗结核药之间无交叉耐药性， 已成为耐药结核病的主要选用对象。,氟喹诺酮类主要优点 胃肠道易吸收，消除半衰期较长， 组织穿透性好，分布容积大， 毒副作用相对较小， 适合于长程给药。,氟喹诺酮类药物通过抑制结核分支杆 菌旋转酶而使其DNA复制受阻， 导致DNA降解及细菌死亡。 在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性， 浓度均超过结核分支杆菌的MIC。 感染部位的组织浓度对血药 浓度的比值较正常组织中高， 在痰、支气管粘膜、肺等组织的 药浓度/血清浓度为2或更高。,Young LS等人的研究结果表明， 环丙沙星、氧氟沙星、二氟沙星和 乙胺沙星等抗结核分支杆菌作用较强， 而诺氟沙星、培氟沙星（甲氟哌酸） 和依诺沙星（氟啶酸）稍弱。 近期内相继推出的左氧氟沙星、 司氟沙星和莫西沙星的结核分支杆菌 的作用更强，毒性更低。,氧氟沙星（Ofloxacin, DL8280, OFLX） 对结核分支杆菌的MIC约0.52g/ml， MBC为12g/ml，在下呼吸道的 组织浓度远高于血清浓度。 在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的 MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作 用。氧氟沙星与其他抗结核药之间可能 为相加作用。,环丙沙星（Ciprofloxacin,CPLX,CIP） 体外对结核分支杆菌的MIC 和MBC与氧氟沙星相似， 该药在试管内和利福平一起 应用有拮抗作用。胃肠吸收差， 生物利用度只有5070， 体内抗结核活性弱于氧氟沙星。,左氧氟沙星（Levofloxacin, S-OFLX, LVFX） 在7H11培养基中，左氧氟沙星 抗结核分支杆菌的MIC50、 MIC90均为0.78g/ml。 在7H12培养基中对敏感菌 及耐药菌的MIC为0.251g/ml （MBC1g/ml，），比氧氟沙星强1倍。 左氧氟沙星巨噬细胞内MIC为0.5g/ml （MBC是2g/ml），抗结核分支杆菌的 活性也是氧氟沙星的2倍。,左氧氟沙星口服吸收迅速， 服药后1小时血药浓度达3.27g/ml， 达峰时间1.050.17h。 服用左氧氟沙星4小时后 痰中药物浓度平均4.44g/ml， 高于同期平均血液药物浓度 1.89g/ml。而且，该药的 副反应发生率只有2.77%。,司氟沙星(Sparfloxacin, SPFX) 是现行氟喹诺酮类中抗结核分支 杆菌活性最高的一个品种， MIC0.25g/ml，MBC0.5g/ml， 较氧氟沙星和环丙沙星强 24倍，亦优于左氧氟沙星。,莫西沙星（moxifloxacin, MXFX） 体外抗结核活性至少与司氟沙星相当， 最近有人发现莫西沙星的 体内抗结核活性较司氟沙星 更为强大。,Activity(MIC90,mg) of fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis in vitro _ Study NO.of Moxi Spar Clina Levo Cipro Oflo Gat Trova Grepa strins _ Felmingham et al.(1997) 33 - - - 0.5 1.0 - 32 - - Yew et al.(1994) 39(S) - 0.06 0.25 0.25 0.25 0.5 - - - 42(R) - 0.125 0.5 0.25 0.5 1.0 - - - Ji et al.(1995) 18 - 0.5 - 1.0 - 1.0 - - - Ji et al(1998) 20 0.25 0.5 1.0 - - - - - - 0.5 Femingham et al.(1997) 25 0.25 - - - - 2.0 - - - Gross et al(1997) 107 0.5 - - - - - - - - Gillespie & Billington(1999) 19 0.25 0.25 - 0.25 0.5 - - - - Hoffner et al.(1997) 23 - 8.0 - Minassian et al.(1998) 11 - - - - 4.0 2.0 0.25 - - Vacher et al. 33 - - - - 1.0 - - - 1.0 _,吡嗪酰胺（Pyrazinamide） Mitchison新推论， 虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于 细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应 使pH下降，部分细菌生长受抑制， 此时吡嗪酰胺较异烟肼更具杀菌作用。 所以在短程化疗的开始2个月中加用 吡嗪酰胺是必需的，可以达到很高、几 乎无复发的治愈率。 目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。,阿米卡星（Amikacin,AMK） 阿米卡星在试管中对结核分支杆菌 是一种高效杀菌药，对大多数结核 分支杆菌的MIC约为48g/ml。 肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg）， 1小时后平均血的峰浓度 （Cmax）为21g/ml。,巴龙霉素（Paromomycin） 是从链霉菌（Streptomyces rimosus） 的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物， Bates则将其作为一种 新的抗结核药物， 并用于耐多药结核病 （MDR-TB）。,结核放线菌素N （Tuberactinomycin-N） 结核放线菌素N的抗结核作用相当于 卡那霉素的1/2，优点是对肾脏和听力 损害比紫霉素和卡那霉素低， 而且对耐SM或KM 菌株有效。,卷曲霉素（ Capreomycin,CPM） CPM对结核分支杆菌有较强的抗菌作用，其最低抑菌浓度为3-6ug/ml。,氨硫脲衍生物 较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷 氨硫脲，MIC为0.6g/ml，优于氨硫脲。 国内报告的15种氨硫脲衍生物有4种具 体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在 0.7812.5g/ml之间，其中以乙烯基 甲基甲酮缩氨硫脲对小鼠实验性结核病 的疗效为著。,吩嗪类,与干扰素合用 作为吞噬细胞 的激发剂,氯 苯 吩 嗪,与结核菌 DNA结合 抑制转录,-内酰胺酶抗生素 -内酰胺酶抑制剂 当-内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成 青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素 的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当 数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔 复合剂。具代表性的复合剂有阿莫西林-克拉 维酸（奥格孟汀，Augmentin）， 氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸 （特美汀，Timentin）。 该类药物的缺陷是不能进入细胞内。,新大环内酯类 虽有人认为本类抗结核分支杆菌作用最强 的是罗红霉素（roxithromycin, RXM）， 与异烟肼或利福平合用时有协同作用。 但目前公认新大环内酯类药物 有抗非结核分支杆菌作用， 而主要用于非结核 分支杆菌病的治疗。,硝基咪唑类 5-硝基咪唑衍生物,Mg/kg,吩噻嗪类 吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告 能改善临床结核病，其浓度为0.233.6 g/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌， 并增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平 和利福布丁对抗细胞内结核分支杆菌的作用， 该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluo -perazine）,也有与之相类似的效果。,R207910 属于一类称为二芳基喹啉的化合物。试管实验和动物实验显示，新药的疗效比现有抗结核药物更好，见效更快，而且毒性小、安全性高。它单独使用时，与标准的混合药物疗法效果相当。而如果与INH、PZA联合使用只需一个月就能达到标准疗法两个月的效果。能推迟抗菌株产生的时间。,47,噬菌体,新剂型 为了改善结核病患者治疗的依从性及提高患者治 疗率、治愈率，利于短程化疗的执行，减少恶化、 复发和预防耐药，现大力推荐抗结核药固定复合 剂。固定复合剂必须符合WHO和IUATLD严格要求的 生物利用度，而且又要适合抗结 核药物的序贯疗法（即包括强化 期和继续期内用药）。,抗结核药物复合制剂的研制主要是 为了提高病人的依从性和增加药物 的杀菌效果。 复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、 杀菌剂与增效剂 等多种形式。,卫非特（Rifater，HRZ） 卫非宁（Rifinah，HR） 这种复合剂制作过程中最难以解决 的问题是RFP的生物利用度， 卫肺特和卫肺宁中RFP的生物利用度 均得到WHO认可。 因其方便督导用药，有助于提高治愈率， 进而降低继发耐药率。,力排肺疾（Dipasic） 以特殊方法将异烟肼与对氨水杨酸 分子化学结合。动物实验结果显示， 力排肺疾较同剂量异烟肼的效果高5倍， 亦明显高于以物理方式混合的异烟肼加 对氨水杨酸，而且毒性低、耐受性良好、 容易服用、耐药发生率低。 在目前MDR-TB治疗中， 可考虑作为继续期用药的选择。,利福类,ethambutol 和dimethyl sulphoxide可增加MDR-MT对SM、INH、RFP的敏感性 达4-64倍）。 ethambutol 和dimethyl sulphoxide 增强抗结核药物对巨噬细胞内生长的MDR- MT的杀菌活性，其原理是增进了药物对 MDR-MT的破壁作用，也就是攻破了产生 耐药的屏障，为MDR-TB的治疗 提供了新的方法。,增敏药物,纽约的一份报告指出精神病药物Chlorpromazine 和甲硫达嗪 （ thioridazine） 可以抑制结核分支杆菌对 streptomycin, rifampin, isoniazid, ethambutol and/or pyrazinamid,等所有第一线药物的耐药性 。,抑制耐药剂,表1 治疗成年人MDR-TB的主要药物* 药 物 每日用药剂量(mg) 主要毒副反应 49kg 50kg 60kg 极限量 AK/A 300 400 600 听神经和肾脏损害 CPM/C 500 750 1000 1000 同上，血电解质异常 PTH 500 600 800 1000 胃肠反应，肝功能损害 关节疼痛，口感金属味 CS 500750 1000 中枢神经系统反应 D* 800 1000 1200 胃肠反应，肝毒性 FQ* OFLX/O 400 600 800 消化道不适，头疼，焦虑 震颤，鹅口疮，皮疹 LVFX/V 300 400 500 600 同上 AU* 过敏反应，凝血功能障碍 消化道不适 针剂 24003600 片剂 11252250 力百汀 1250 CFM 100300 恶心，头晕，皮肤红染 皮肤瘙痒 RFB 300450 中性白细胞减少 血小板减少，肝炎 葡萄膜炎，狼疮综合症 *本表中未列出的常用抗结核药物请参考1999年版全国结核病防治工作手册。 *D=力排肺疾（国内相应产品有力克肺疾、结核清和力康结核片等）。 *FQ=氟喹诺酮类。 *AU=阿莫西林/克拉维酸钾（国内相应产品有安美汀、阿莫维酸钾和力百汀）。,表2 成人MDR-TB的第三线化疗方案 已耐或估计 强化期 继续期 已耐药物 药物 最低用药月数 药物 最低用药月数 H+E+S R+FQ+Z+A 3 R+FQ+Z 6 H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 3 FQ+Z+E 18 H+R+E+S FQ+Z+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21 H+R+S+Z FQ+E+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21 H+R+E+S+Z FQ+PTH+A+2X 3 FQ+PTH+2X 21 说明： 1、FQ：OFLX或LVFX，推荐直接使用LVFX。 2、X：经药敏试验或既往用药史评估后认为仍然敏感的药物，或从未使用过的药物。 3、OFLX或LVFX、AU、RFB、D和PTH这五种药物既可以相互替代，也可以联合应用， 一切皆据情而定。 4、氨基糖苷类药物的选用顺序是SMAKCPM，其中一种入选后的连续应用时间不 能超过3个月。 5、一般情况下，往往没有结核菌株对PZA的药敏试验资料，但如有合适的证据和相应 的临床资料说明细菌耐PZA的话，就应当停用PZA，选用其它药物替代。 6、INH为低度耐药时，D可作为2种敏感的抗结核药物对待；如INH系高度耐药，则D 只能被视为1种敏感药物。 7、强化期最好静脉用药、每日用药。 8、强化期结束时痰菌仍不能阴转时，需延长强化期，直至痰菌阴转后方可进入继续期， 此时继续期的疗程不得少于18个月。,序贯用药 H+P/D O或V针剂/片剂 AU针剂/片剂 提高血药浓度 增强杀菌效果 有利于病例管理（如DOT）,外科治疗 土耳其19931996年间27例HIV阴性的MDR-TB病人接受部分肺组织切除术。所有病人均在6个月内痰菌（培养+涂片）阴转，平均4个月；完成1824个月复治疗程的4例（16%）痰菌一直阴性，1例(3.7%)在接受复治化疗的第17个月痰菌复阳；其余22例仍在复治之中，痰菌阴性。,59,介入治疗 国内经纤维支气管镜用药治疗MDR-PTB85例 (P 0.01-0.05)。,I=痰菌阴转 II=放射学有效 III=空洞闭合,化疗辅助药物,肿瘤坏死因子 (TNF)的调节剂Thalidomide 白介素（IL） 干扰素 灭活的BCG,1992年南非的Ratcliffe-LT 等人的研究就发现MDR-TB患者的natural killer(NK)细胞水平明显低下，为MDR-TB的免疫疗法提供了依据。,分支杆菌疫苗NCTC11659作为研究对象，与短程化疗联用，明显减少失败率，也适用于HIV/TB，是治疗MDR-TB的一个重要组成部分，尤其是原发耐药型，其作用机理可能是通过肾上腺内泌素对免疫力的影响，但这仅是推测而已。,【预防】,一个资源有限的国家，应将其财力集中保障 所有新发病例得到治疗。如果采用标准的国 家治疗方案以及良好、规则的治疗和管理措 施，那么，耐多药现象就不容易发生。 耐多药结核病的发生说明了实施国家结核病 控制规划的失败，所以关键是要设 法防止这些导致失败的因素。,去除产生耐多药结核病的因素 政策不完善 医生延误诊断 治疗方案不合理 药物供应不规律 药品送交到病人处的过程故障 病人对治疗的依从性差 病例管理未到位,* DOTS减少耐药突变基因的发生 获得性耐药从14%减少到2.1%， * 复发率可从20.9%减少 到5.5% * 原发耐药从13% 减少到 6.7%,非 耐 药,初 始 耐 药,平 均,新病例实施DOTS三年后累计复发率,3%,13%,4%,化学预防 Wood认为对接触MDRTB者，特别是免疫抑制宿主， 不管结核菌素阳性与否，均可应用H、R、Z或Z、E, 再加氧氟沙星化学预防。,消毒与隔离 预防原发性MDRTB，需减少或消除MDR TB的传播。 Ritacco等 提出：确诊MDRTB的病人需住隔离病房直到临床症状改善和痰菌涂片三次以上阴性。此种隔离病房应安装有负压吸引的室外排气装置，配备紫外线消毒装置。医护人员进入隔离病房或病人离开隔离病房均需带有效的口罩。这样可明显减少或消除MDR TB对医护人员或在病人间的传播,飞机旅行期间发生的M