医学课件内分泌代谢病基本用药

内分泌代谢病基本用药 （基层版）,管庆波,山东省立医院内分泌代谢科 山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所 山东省内分泌代谢病临床医学研究中心,内分泌代谢病基本用药,糖尿病 血脂异常 高尿酸血症和痛风 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 骨质疏松症 骨软化症和佝偻病 肾上腺皮质功能减退症 男性性腺功能减退症,胰岛素分泌缺陷 生物作用障碍,糖、蛋白质、脂肪、 水、电解质代谢紊乱,临床综合征,临床特点,慢性持续血糖升高,急性代谢紊乱,多系统损害等慢性并发症,糖尿病-概述,糖尿病的危害主要在于并发症,糖尿病视网膜病变,在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因2,心血管疾病,中风,心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,糖尿病分型（WHO,1999）,1型糖尿病 免疫介导 特发性 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）,1细胞功能遗传性缺陷 2胰岛素作用遗传性缺陷 3胰腺外分泌疾病 4内分泌疾病 5药物和化学品所致糖尿病 6感染所致 7其他与糖尿病相关的遗传综合征,高血糖状态的简单描述,糖尿病前期：5.6、7.8 空腹血糖(FPG)：5.6 mmol/L 负荷后血糖(2hPG)：7.8 mmol/L 糖尿病：711= 18 空腹血糖(FPG)：7 mmol/L 负荷后血糖(2hPG)：11.1 mmol/L,不同血糖单位之间的换算：mmol/L 18 = mg/dl,糖尿病诊断标准,2型糖尿病,2型糖尿病2个基本环节 胰岛素抵抗和-细胞功能不全,Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.,胰岛素抵抗, 肝糖原产生, 葡萄糖摄取,-细胞功能不全,胰岛素分泌受损,基因易感性，肥胖， 缺乏运动的生活方式,糖尿病的治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,磺脲类降糖药物（SUs）的作用机制,与B细胞膜上的SU受体特异性结合，促进胰岛素分泌。 胰外效应：改善胰岛素敏感性 格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲 通过降低血糖、减轻糖毒性改善胰岛细胞功能 小剂量可能有保护胰岛功能的作用？ 大剂量可能加速胰岛细胞功能衰竭？ UKPDS没有证明有胰岛细胞保护作用 对胰岛细胞功能的长期影响有待于循证医学证实,磺脲类药物（SU）,种类 常用剂量及范围 最大剂量 一代：甲磺丁脲、氯磺丙脲（已淘汰） 二代 格列苯脲(优降糖) 2.5mg5.0mg bid 15mg/d 格列齐特(达美康) 80mg bid 320mg/d 格列吡嗪(美吡达、迪沙片) 5mg tid 30mg/d 格列吡嗪控释片(瑞易宁) 5-10mg Qd 30mg/d 格列喹酮(糖适平) 30mg tid 180mg/d 三代 格列美脲(亚莫利) 1mg Qd 8mg/d 均为餐前30分钟口服,饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的2型糖尿病患者 肥胖的2型糖尿病患者，应用双胍类等药物治疗后血糖控制不满意或因胃肠道反应不能耐受 磺脲类继发性失效后可与基础胰岛素联合治疗不必停用磺脲类,磺脲类适应症,1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性昏迷等 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时 哺乳期糖尿病患者,磺脲类禁忌症,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 用药频率：第二代一般qd-tid；三代格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类使用原则,磺脲类不良反应,低血糖反应 恶心、呕吐、消化不良、肝功能损害 白细胞减少，粒细胞缺乏、溶血性贫血 皮疹和光敏性皮炎,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌, 有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用 不影响心脏缺血预适应 发生低血糖的机会较低 对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物 与钾离子通道上分子量为36kDa亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD亚基结合 快速超效，h达最大血药浓度，半衰期h 单独用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖，HbA1c 与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，明显优于单独应用 剂量：0.5mgmg，餐前服用，tid,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物 不良反应 低血糖 其它少见或偶见 视觉异常、胃肠道、肝酶升高、过敏反应,非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类）,那格列奈：苯丙氨酸衍生物 作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂 具快速降低餐后高血糖的作用 单独应用低血糖较少 起始剂量60-120mg，tid，餐前服用,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,24,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,胰高血糖素样肽-1 (GLP-1),在葡萄糖刺激下, 由肠道L细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素 生物活性 促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性 促胰岛素生物合成，增加储备 抑制胰高糖素分泌，呈葡萄糖依赖性 抑制食欲，可降低体重 体外和动物实验能促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,Glucose Production,Insulin,Glucose Uptake,Lipolysis,Metformin effect sites,减少肝糖异生及肝糖输出 促进无氧糖酵解 增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用 抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收 可以增加纤溶调整血脂等作用,双胍类适应症,超重或肥胖2型糖尿病的首选 与其他口服降糖药联合应用 肥胖尤其伴多囊卵巢综合征,双胍禁忌症,对此药呈过敏反应； 急性、慢性酸中毒 心、肝、肾、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向； 妊娠、哺乳、接受大手术的患者 用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,双胍种类和用法,苯乙双胍（降糖灵）：目前已较少应用，应用不慎可引起乳酸酸中毒 二甲双胍：目前国内外主要应用的双胍类，引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕 用法：每日500-2000mg，分2-3次口服，有胃肠反应者饭中或饭后服,双胍类不良反应,胃肠道反应，表现为厌食恶心呕吐等 过敏反应，表现为皮肤红斑荨麻疹 最严重的副作用是可能诱发乳酸酸中毒,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,作用机制,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,口服降糖药,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,常见药物 阿卡波糖（拜唐苹）50100mg,tid 伏格列波糖（倍欣） 0.20.4mg,tid 与第一口主食同时嚼服,阿卡波糖作用特点,主要作用部位在小肠绒毛刷状缘 抑制糖苷酶，延缓淀粉分解，主要降餐后血糖，削峰填谷 具有可逆性 不影响葡萄糖总体吸收 不影响能量供给和营养物质吸收 仅12经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受 对肝肾影响小，轻、中度肝、肾损伤者无需调整剂量,阿卡波糖适应症（拜唐苹）,用于2型糖尿病的全过程并奏效 IGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量 早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效 较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果 用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗,阿卡波糖禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者 18岁以下患者 妊娠及哺乳期妇女 慢性胃肠功能紊乱者（手术） 严重肝肾功能损害者,阿卡波糖不良反应,常见的副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等。从小剂量开始，可逐渐耐受。 单用本药不产生低血糖，但如与SU、胰岛素合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,噻唑烷二酮类（TZD）作用机制,TZD作用于肌肉、脂肪组织的PPAR，增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素敏感的作用 促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 减少肝中糖异生作用,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷 二酮类,Cusi, 1999,脂肪细胞, 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?),Muscle,肝脏,?,?, 葡萄糖摄取, 肝糖产生, 胰岛素分泌 ?,噻唑烷二酮类（TZD）适应症和禁忌症,适应症 主要用于2性糖尿病的治疗尤其存在明显胰岛素抵抗者 禁忌症 1型糖尿病、孕妇、儿童、酮症酸中毒 心功能3级以上 ALT正常上限2.5倍者,噻唑烷二酮类药物,罗格列酮(文迪雅) 每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显。 次服或分次服，分次服效果稍优于次 吡格列酮 15mg片，每日15或30mg，日服一次即可 单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者下降愈明显，罗格列酮有望较长期保持疗效,噻唑烷二酮类（TZD）不良反应,水肿、水潴留是常见的不良反应，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时 心功能不佳者个别发生充血性心力衰竭 常出现体重增加 与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。 体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。 肝功能损害,口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白 (随机对照研究),磺脲类 0.9 - 2.5% 二甲双胍 0.8 - 3.0% -糖苷酶抑制剂 0.4 - 1.3% 噻唑烷二酮 1.1 - 1.6% 非磺脲类胰岛素促泌剂 (瑞格列奈) 1.7 - 1.9% (那格列奈) 0.6 - 1.0%,早期联合治疗的益处,联合应用作用方式不同的药物 发扬各自优点 作用互补，提高疗效 小剂量联合用药，而不是单一药物剂量递增 减轻各自不足之处 减少副作用，提高安全性 多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖,胰岛素补充和替代,胰岛素,胰岛素的适应症,那些病人需要用胰岛素？ 1型糖尿病:全部使用胰岛素 妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素 继发性糖尿病需要用胰岛素 难以分型的消瘦糖尿病病人 2型糖尿病的许多情况,胰岛素的适应症,糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖； 合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心梗 、 脑血管意外 因伴发病需外科治疗的围手术期 妊娠和分娩 2 型患者经饮食及口服降糖药治疗未获良好控制 初发的血糖较高的2型糖尿病患者,2型糖尿病）,胰岛素分类-按来源,动物胰腺提取胰岛素：猪胰岛素有1个氨基酸、牛胰岛素有3个氨基酸与人胰岛素不同 人胰岛素：采用基因工程合成，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同,正常胰島素生理分泌,Time of day,Plasma insulin (pmol/l),Normal free insulin levels (Mean),300,150,0,450,Meals,胰岛素的基本知识,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物：诺和锐、优泌乐（泵用或餐前注射） 短效 普通胰岛素（RI）、优泌林R 、诺和灵R（三餐前注射或泵用) 中效 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH、诺和灵N、优泌林N 夜间注射或早晚两次注射，模拟基础分泌 短中预混 70/30或30R（30%短效+70%中效），50/50或50R（50%短效+50%中效），诺和锐30特充（30%诺和锐+70%中效），优泌乐25 （25%优泌乐+75%中效）， 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin,起效 峰值 持续 速效（超短效） 15 min 1 hr 4 hr 短效 0.5-1 hr 2-3 hr 3-6 hr 中效 2-4 hr 6-12 hr 10-16 hr 长效 4-8 hr Varies 18-20 hr 长效类似物来得时 2-4 hr No peak 20-24hr,常用胰岛素的药效动力学,Barnett AH, Owens DR. Lancet. 1997;349:97-51. White JR, et al. Postgrad Med. 1997;101:58-70. Kahn CR, Schechter Y. In: Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1990:1463-1495.,选用适当的胰岛素，模拟生理的胰岛分泌模式,基础胰岛素 常用制剂 中效：NPH 长效：Ultralente、PZI 长效人胰岛素类似物 为较好的基础胰岛素替代制剂 模拟生理基础分泌的胰岛素应该 缓慢、平稳地被吸收，没有明显高峰,生物利用度稳定 半衰期长，作用含盖24小时 允许每天给药次,Glargine Pharmacokinetics Plasma Glucose after Insulin,模拟生理的胰岛分泌模式，选用适当的胰岛素,餐时胰岛素 模拟正常第时相，同时还能够模拟第时相 普通胰岛素（RI、诺和灵R、优泌林R） 进餐前3060分钟ih 餐后血糖控制不足 易产生下次餐前低血糖 超短效胰岛素类似物（优泌乐、诺和锐） 进餐前1015分钟ih,诺和锐、常规人胰岛素作用时间对比 (模拟第一时相),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐、优泌乐,常规人胰岛素,时间（小时）,胰岛素皮下注射剂量调整的四个阶段,第一阶段初试量期 第二阶段调量期： 第三阶段定型维持期 第四阶段应急调整期,第一阶段初试量期 每个病人所需胰岛素的量因人而异，很难一步到位。 初始用量估计（方法很多） FPG 16.7mml/L, 0.65U/Kg体重。 注意肝肾等脏器功能,胰岛素剂量调整的四个阶段,根据血糖水平、运动量及进食量来调整胰岛素用量。 监测血糖、并做好记录，有助于调整胰岛素用量。 一般从第3天开始，根据前2天血糖水平调整胰岛素的用量.,第二阶段调量期,胰岛素剂量调整的四个阶段,调量的原则是 分段检测，分别调整 -测4次或7次血糖 -四段尿糖（肾糖阈正常） 加量宜小步快跑，不要一步到位 减量宜缓，不要操之过急,经过一段外源性胰岛素替代治疗后，胰岛细胞得以休息，高血糖毒性得以解除，胰岛素拮抗物质减少，于是胰岛功能得到改善，尿糖转阴,血糖达标 进一步缓慢减量，以最小量维持达标血糖, 此时胰岛功能大致处于稳定状态,也大致反映病人胰岛功能。,第三阶段定型维持期,胰岛素剂量调整的四个阶段,在胰岛素替代过程中，出现饮食、运动变化，以及出现合并症等应急状态总是难免，一旦发生，应临时给予剂量调整。当然调整多少，如何补充，应根据病情需要，依然以血糖、尿糖为依据。,第四阶段应急调整期,胰岛素剂量调整的四个阶段,常用皮下注射方案,常用方案介绍 一天四次 一天三次 一天二次 一天一次,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin (mU/l),Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,Dinner,Bedtime NPH,Breakfast,Lunch,一天四次,优点与缺点,优点： 符合生理 可随着每餐的量弹性調整胰岛素的量 不易发生低血糖 缺点： 麻烦 依从性不佳,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin (mU/l),Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,Dinner,Breakfast,Lunch,一天三次,优点 符合生理 少打一次胰島素 也可随餐调整胰岛素的用量 缺点 注射次数,优点与缺点,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin (mU/l),Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,Dinner,Breakfast,一天兩次,优点： 相对而言，注射次数減少 依从性提高 缺点： 血糖控制較不易 午餐后至晚餐注射前的血糖不易控制,优点与缺点,胰岛素种类、剂量和方案取决于 胰岛素缺少的多少 病人健康状态及伴随疾病 治疗目的 医生和病人的意愿和习惯 依从性 经济状况 其它：如监控能力 强调个体化 多样化的方案带来更多益处和选择 只要血糖控制达标就好 血糖控制不满意，及时调整胰岛素治疗剂量和方案。 糖尿病是慢性终生性疾病，需要患者参与和合作。,胰岛素注射的不同方案,胰岛素治疗模式,胰岛素的强化治疗 目标：血糖尽可能正常 方法： 每天多次注射或应用胰岛素泵； 每天自我监测血糖45次； 与糖尿病治疗小组保持经常联系,胰岛素非强化治疗 目标：没有糖尿病症状 方法： 每天注射胰岛素13、4次不等； 每天自我监测血糖12次或尿糖4次； 一般的医患关系,胰岛素强化治疗,强化治疗方案的适应症 1型糖尿病 妊娠性糖尿病 2型糖尿病 简单的胰岛素方案不能达到目的时 慢性并发症进行性发展 择期手术和应激状态 初诊2型糖尿病血糖较高,胰岛素强化治疗的方案,多次胰岛素皮下注射 次注射/日 胰岛素泵治疗,胰岛素泵（ continuous subcutaneous insulin infusion, CSII ）,是 一种内装有短效胰岛素的微电脑动力装置，体积为BP机大小 完全模仿胰岛素的持续基础分泌和进餐时的脉冲式释放，随时释放人体所需胰岛素，因此，象一个简单的 “ 人工胰脏 ” ,又叫 “ 持续皮下胰岛素注射CSII ” 国内外已应用胰岛素泵强化治疗糖尿病，为目前胰岛素疗法中的最佳方式,胰岛素不良反应,可出现抗胰岛素抗体 低血糖反应 局部反应有注射部位瘙痒，荨麻疹或脂肪营养不良 全身反应有全身性荨麻疹，神经血管性水肿和过敏性休克,内分泌代谢病基本用药,糖尿病 血脂异常 高尿酸血症和痛风 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 骨质疏松症 骨软化症和佝偻病 肾上腺皮质功能减退症 男性性腺功能减退症,血脂异常,临床分类 高甘油三酯血症 高胆固醇血症 混合性高脂血症 低高密度脂蛋白 血症,好胆固醇-HDL HDL冠心病危险性；HDL冠心病危险性 坏胆固醇-LDL LDL，冠心病危险性。 胆固醇是机体重要的组成物质，美国和日本曾有研究表明，胆固醇水平较低的人群中，肿瘤和和出血性脑卒中的发病率较高。,调血脂药的应用,他汀类 贝特类 胆酸鳌合树脂类 烟酸类 其他,HMG-COA还原酶抑制剂（他汀类）,作用机制：可竞争性与HMG-COA还原酶结合，抑制体内胆固醇的生物合成 适应症：高胆固醇血症的首选药物,常用他汀类药物,洛伐他汀（lovastatin，美降之）1080mg/d（常用20mg/d） 辛伐他汀（simvastatin，舒降之）540mg/d（常用40mg/d） 普伐他汀（pravastatin，普拉固）1040mg/d（常用20mg/d） 氟伐他汀（fluvastatin，来适可）1040mg/d（常用20mg/d） 阿托伐他汀（立普妥）10mg/d。 他汀类均为每晚一次服用。,他汀不良反应,常见的不良反应 消化道症状(恶心、腹胀等） 少见但严重的不良反应 转氨酶升高( 2%)，多与合并用药有关，如贝特类药物、抗生素、抗癌药等 若转氨酶在正常上线2-3 倍，建议降低药物剂量或停用并密切观察患者肝功 肌病（1/1000），横纹肌溶解症（12/10万 若与红霉素、环孢霉素、烟酸、及贝特类合用，则发生肌病危险性增加10%30%。 他汀类不宜用于儿童、孕妇、哺乳期妇女,贝特类,作用机制：激活过氧化体增殖物激活受体PPAR(peroxisome proliferator activated receptor)，调节apoC、LPL、 apoAI等基因的表达，降低血浆甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白水平,贝特类,非诺贝特（fenofibrate，力平脂）每次0.1g，3次/d；微粒化非诺贝特（力平脂）用量为每晚200mg。 苯扎贝特（benzafibrate, 必降脂，阿贝他）每次0.2g，3次/d； 苯扎贝特缓释片，每次服0.4g，每晚1次。 吉非贝齐（gemfibrozil，吉非罗齐，诺衡），每次0.6g，3次/d。,不良反应： 胃肠道：口干、食欲减退、大便次数增多 偶见血清转氨酶、尿素氮或肌酐升高 肌炎、肌病和横纹肌溶解综合征 可加强抗凝药的作用，合用时抗凝药物剂量宜减少1/31/2 禁忌症： 有胆囊疾病史，严重肾功能、肝功能不全，原发性胆汁性肝硬化或不明原因的肝功能持续异常 孕妇、哺乳期妇女忌用。,贝特类,血脂异常选用药物原则,以TC为主者： TC或LDL-C很高， TG升高5.65mmol/L(500mg/d1)，TC或LDL-C轻中度增高，有诱发急性胰腺炎的危险，则应首选贝特类，降低TG，改变SLDL，升高HDL-C,内分泌代谢病基本用药,糖尿病 血脂异常 高尿酸血症和痛风 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 骨质疏松症 骨软化症和佝偻病 肾上腺皮质功能减退症 男性性腺功能减退症,高尿酸血症和痛风,是嘌呤代谢障碍所致的一组异质性慢性代谢性疾病，其临床特点为高尿酸血症、反复发作的痛风性急性关节炎、间质性肾炎和痛风石形成，严重者呈关节畸形和功能障碍 高尿酸血症（Hyperuricimia）血中的尿酸超过正常范围的上限时称为高尿酸血症。 37时血清中UA含量( mg/dl60 = mol/L ) 男性416（420）mol/L (7.0mg/dl) 女性357（360）mol/L (6.0mg/dl) 痛风（Gout）：高尿酸血症引起广泛沉积导致的组织、器官的损伤，所出现的痛风性关节炎、痛风结石等一系列临床症状称之为痛风。,病因分类,原发性 特发性：病因未明，代谢综合征（肥胖） 酶异常：PRS活性亢进症 HGPRT、APRT部分缺乏症 黄嘌呤氧化酶活性增强 不明原因的分子缺陷致肾排UA 继发性： 肾脏病、血液病、高嘌呤饮食、 药物（阿司匹林、利尿剂、糖皮质激素、左旋多巴等）,无症状期：仅有血尿酸持续性或波动性增高 急性关节炎期：急性关节炎是原发性痛风的最常见首发症状，以拇趾的趾为好发部位 间歇期：多数数月发作一次 慢性关节炎期：病理基础是痛风石在骨关节周围组织引起的炎症性损失。此期发作较频，间歇期缩短，疼痛日渐加重。,临床表现,诊断依据,血尿酸增高 关节腔滑囊液可发现白细胞内有双折光的针形尿酸盐结晶 痛风石活检或穿刺检查可证实为尿素盐结晶 X线：有圆形或不整齐穿凿样透亮缺损 CT：扫描可见灰度不等的斑点状痛风石,药物治疗,急性关节炎期的治疗 抗炎止痛药物 秋水仙碱 90%有效急性发作特效药 非甾体类抗炎药（NSAID） 糖皮质激素 迅速有效、停药复发，一般在上述两种方法无效或禁忌时使用 开始治疗的早晚比具体选择哪一类药要重要，治疗开始越早，病人缓解越快越彻底,急性关节炎期的治疗,1.秋水仙碱 为痛风急性发作的特效药，一般用药后6-12h症状减轻，24-48h内得到缓解 常规剂量：每小时0.5mg或每2小时1mg，直至症状缓解或出现腹泻等胃肠道副作用。24小时内最大剂量6mg 不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；皮疹、肝肾损害；长期应用可出现骨髓抑制,2.非甾体抗炎药：吲哚美辛、萘普生、布洛芬等。 服用方法：吲哚美辛为例 初始剂量为50mg，每6h一次 症状缓解后按此剂量继用24-72h 以后逐渐减量至25mg，每日2-3次 不良反应：过敏反应、消化过出血 消化性溃疡病史、肾脏疾病、肝脏疾病、心功能不全以及服用抗凝药物的患者慎用。老年患者也应当慎用,急性关节炎期的治疗,3.糖皮质激素： 具有迅速缓解作用 停药后症状易复发 副作用多 对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用,急性关节炎期的治疗,间歇期和慢性关节炎期治疗,降尿酸治疗 抑制尿酸生成药 别嘌呤醇 促进尿酸排泄药物 丙磺舒 苯磺唑酮 苯溴马隆,抑制尿酸合成药物：别嘌醇 抑制黄嘌呤氧化酶使尿酸生成减少，动员沉积在组织中的尿酸盐，使痛风石溶解 常用剂量：100mg，每日2-4次 肾功不全需调整剂量 Ccr 别嘌呤醇剂量 90ml/min 300mg/d 60ml/min 200mg/d 30ml/min 100mg/d 30ml/min 50100mg/d,间歇期和慢性关节炎期治疗,别嘌醇不良反应 轻度过敏反应：2，皮疹及瘙痒；重者发生剥脱皮炎。 肝功能损害，急性肝细胞坏死 骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低 不能与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，防止抗癌药浓度升高 别嘌呤醇过敏综合征： 非常少见，一旦出现可致死亡，死亡率可高达20 发热、嗜酸粒细胞增多、皮疹、肝功异常、肾功不全及血管炎 呈明显的剂量依赖性，多发生在有肾功不全、剂量在200400mg/天的患者,间歇期和慢性关节炎期治疗,2.促进尿酸排泄的药物：丙磺舒、苯溴马隆 作用：抑制UA在肾小管重吸收，增加排泄 适用于肾功能正常、尿酸排泄不多、无肾石者； 24h尿尿酸排泄600mg或尿酸性结石形成者，有可能造成尿路阻塞或促进结石的形成，故不宜使用 开始剂量 50mg qd，逐渐加量至 100mg qd 副作用：轻，偶有胃肠道反应，过敏，粒细胞减少 多饮水，不宜与水杨酸、利尿剂等抑制UA排泄药联用,间歇期和慢性关节炎期治疗,降尿酸使用原则,小剂量开始，逐渐加大剂量，根据血尿酸水平调整 血尿酸水平控制目标值5mg/dl（300mmol/l） 开始加用降尿酸药时预防性使用秋水仙碱或NSAID 药物选择要考虑尿酸排泄量、肾功及肾石等因素 肾功正常或轻度损害者，尿酸排出正常或减少者，可用促尿酸排泄药物 肾功中度以上损害者，及/或尿酸排出过多时，应用抑制尿酸合成药物,间歇期和慢性关节炎期治疗,继发性痛风的治疗： 主要是针对原发病的病因 降低血尿酸的药物首选别嘌醇 促进尿酸排泄的药物因有可能加重肾脏负担，一般较少应用,代谢综合征,代谢综合症的治疗,饮食 运动 减肥 调脂 降糖 其他,全面控制心血管疾病的危险因素,内分泌代谢病基本用药,糖尿病 血脂异常 高尿酸血症和痛风 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 骨质疏松症 骨软化症和佝偻病 肾上腺皮质功能减退症 男性性腺功能减退症,甲状腺功能亢进症,甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念 甲状腺毒症（thyrotoxicosis）指各种原因造成的血中FT4或FT3升高导致组织暴露于过量甲状腺激素条件下而发生的一组临床综合征； 甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH增多而引起的甲状腺毒症。,甲状腺毒症的病因,甲状腺自身病变 Graves病、多结节性毒性甲状腺肿、毒性多结节性甲状腺肿等、甲状腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism）、垂体TSH瘤等情况 损伤 亚急性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎、Silent thyroiditis ）、桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎,Graves病,是自身免疫性甲状腺病（AITD，autoimmune thyroid disease）的一种 临床表现 甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群； 部分典型病例伴有突眼或胫前粘液性水肿； 少数病例表现为甲状腺功能正常的眼病（EGO, euthyroid Graves ophthalmopathy）,也称Basedow病、Parry病，简称GD,检测甲功确定有无甲状腺毒症,GD的诊断程序,有高代谢症状、甲状腺肿等临床表现者，常规进行TSH、FT4 和FT3检查。 如果血中TSH水平降低或者测不到，伴有FT4和/或FT3升高，可诊断为甲状腺毒症。 当甲状腺毒症的诊断确立后 应结合甲状腺自身抗体、甲状腺摄131I率、甲状腺超声、甲状腺核素扫描等检查具体分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。,GD的诊断标准,甲亢诊断成立 甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大 TRAb阳性 其他甲状腺自身抗体如TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用 浸润性突眼 胫前粘液性水肿 具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支持诊断确立,甲状腺药物治疗 放射性碘（RAI）治疗 外科手术治疗,GD的治疗,用于甲亢治疗的药物,硫脲类（thioureas )-抗甲状腺药物,碘和碘化物 (iodine),受体阻断药 ( blockers),甲亢,抗甲状腺药物治疗,适应症： 病情轻、中度患者 甲状腺轻中度肿大 20岁以下 孕妇、高龄或其它严重疾病不宜手术 严重活动性突眼者 术前准备 术后复发、又不适于131I治疗者 同位素131碘治疗的辅助治疗,硫脲类,硫氧嘧啶类,咪唑类,丙硫氧嘧啶 （PTU）,甲硫氧嘧啶 （MTU）,甲巯咪唑 （他巴唑，MM）,卡比马唑 （甲亢平,CMZ）,ATD的作用机制,作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联； PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3； 可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响； 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解； 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长 只影响T3、T4的生成，不影响释放,适用于绝大多数甲亢患者的初始治疗 优点：疗效肯定；不导致永久性甲减；方便、经济、使用较安全 缺点：疗程长；停药后复发率较高；可伴发肝损害或粒细胞减少症,硫脲类适应症和优缺点,初治期：MTU或PTU300-450mg/d,MM或CMZ30-40mg/d，分2-3次口服 减量期：约每2-4周减量一次，MTU或PTU 50- 100mg/d,MM或CMZ5-10mg/d 维持期：MTU或PTU 50-100mg/d,MM或CMZ5-10mg/d，如此维持1.5-2年,ATD的剂量和疗程,总疗程应在12-18个月，短于12个月复发率增加，长于18个月亦不能显著增加缓解率。 欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量（10mg/日）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。,ATD的剂量和疗程,ATD的不良反应发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑较少引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。 轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。 应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。,ATD的不良反应,ANCA阳性小血管炎 为ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累计皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。,ATD的不良反应,粒细胞缺乏症：发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。 药物性肝损害：发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，他巴唑则引起胆汁淤积性黄疸。,严重不良反应,ATD的不良反应,内分泌代谢病基本用药,糖尿病 血脂异常 高尿酸血症和痛风 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 骨质疏松症 骨软化症和佝偻病 肾上腺皮质功能减退症 男性性腺功能减退症,甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征。 病理特征：粘多糖在组织和皮肤堆积，表现为粘液性水肿（myxedema）。,甲状腺功能减退症,根据甲减起病时年龄分为三类,呆小症（又称克汀病），功能减退始于胎儿期或新生儿期(出生2月内)； 幼年型甲减，功能减退起病于青春期发育前儿童者 成年型甲减，功能减退始于成人期。,根据病变部位分为四类,原发性甲减（甲状腺性甲减），由甲状腺腺体本身病变所致； 继发性甲减（垂体性甲减），由垂体疾病引起的TSH分泌减少所致； 三发性甲减（下丘脑性），由下丘脑疾病引起的TRH的分泌减少所致； 周围性甲减（甲状腺激素抵抗综合征），由甲状腺激素在外周组织发挥作用缺陷所致。,临床型甲减 甲减临床表现 血清TT4 或FT4 必备的实验室指标 TSH 最敏感的指标 亚临床型甲减 临床上可无明显甲减表现 血清FT3或TT3正常 对于甲状腺性甲减，仅表现为TSH的升高,临床分型,甲减临床表现-成年型甲减,低代谢症状：疲乏、行动迟缓、体温低于正常 粘液性水肿:嗜睡、低温、呼吸减慢、血压下降，甚至昏迷、休克，可出现心肾功能衰竭 精神神经系统：反应迟钝、嗜睡、精神抑郁、昏睡 肌肉与关节：肌肉乏力,甲减临床表现-成年型甲减,心血管系统：心动过缓、心音低弱、心输 出量减少 消化系统：常有厌食、腹胀、便秘 内分泌系统：性欲减退，男性阳痿，女性 月经过多,甲减药物治疗-常规替代,干甲状腺片：开始用量宜小，每日15-30mg，逐渐加量，每周增加15-30mg，当症状改善，脉率恢复正常时应将剂量减少至适当的维持量（90-180mg/d 甲状腺素钠（L-T4）的作用慢而持久，半衰期约8天。初始剂量为每日25-50g，以后每1-2周增加25-50g ，一般维持量为100-150g/d 治疗过程中若出现心悸、心律不齐，心动过速、失眠、烦躁、多汗等症状，应减少用量或暂停服用,碘塞罗宁（L-T3）：作用快，持续时间短。甲状腺癌及手术切除甲状腺的病人，需定期停药扫描检查者以L-T3替代较为方便，其维持量为60-100g/d,甲减药物治疗-常规替代,内分泌代谢病基本用药,糖尿病 血脂异常 高尿酸血症和痛风 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 骨质疏松症 骨软化症和佝偻病 肾上腺皮质功能减退症 男性性腺功能减退症,骨质疏松症,WHO 定 义： 骨质疏松症是一种全身性的代谢性骨病，以骨量减少、骨的微结构破坏为特征，导致骨的脆性增加，容易发生骨折。,75岁以上 驼背 髋骨骨折危险性高,55岁以上 绝经后期 椎骨骨折的危险性高于其它类型的骨折,50岁 更年期l 出现血管舒缩症状,骨质疏松症演变进程,Reproduced with permission from MarketForce,分类及病因,原发性骨质疏松 绝经后骨质疏松 老年性骨质疏松 继发性骨质疏松 内分泌或代谢性疾病 结缔组织病 糖皮质激素等药物 特发性骨质疏松 原因不清,骨质疏松患者 的主要症状,骨痛 骨骼变形 骨折,诊断要点,骨质疏松症：骨密度或骨矿含量低于正常青年人平均值2.5SD 严重骨质疏松症：骨密度或骨矿含量低于正常青年人平均值2.5SD，伴有一个或一个以上骨折,预防和治疗,加强宣传教育 预防放在首位 防治措施 基础措施 药物治疗,基础措施,调整生活方式 骨健康基本补充剂 钙剂 成人800MG/天 绝经后妇女和老年人1000MG/天 维生素D 成人200IU/天 老年人400800IU/天,碳 酸 钙 40 氯 化 钙 27 醋 酸 钙 22.2 柠檬酸钙 21.0 氨基酸钙 19.0-21.0 乳 酸 钙 13 L-苏糖酸钙 13 葡萄糖酸钙 9 . 3,名 称 含钙量(%),钙 剂,钙剂碳酸钙,【药理作用】 1.补充骨矿物质，促进骨矿化，利于骨和牙齿的形成 2.维持神经、肌肉组织的正常兴奋性，增强心肌收缩力 3.降低毛细血管通透性，有消炎抗过敏作用 【用法】 一次一片，一日1-2片，一日最大量不超过3片，咀嚼后咽下,【不良反应】 有嗳气、便秘，大剂量应用可发生高钙血症，偶可发生奶-碱综合症 【禁忌症】 1.心肾功能不全者 2.尿钙或者血钙浓度过高者 3.服用洋地黄类药物时,钙剂碳酸钙,维生素D,【药理作用】 1. 1，25-(OH)2D3能增加小肠吸收饮食中钙和磷，与PTH一道通过骨矿物质和骨基质溶解，促使钙从骨钙库释放，维持钙磷平衡 2.在骨重建过程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨细胞活性 3.1，25-(OH)2D3或1-(OH)2D3合并小剂量钙能增加肠对钙的吸收，可预防脊柱和股骨骨折,维生素D,维生素D：日400-800IU 鱼肝油丸:含维生素D1000IU/丸和维生素A10000IU/丸，可隔日服一丸 维生素D3:肌注，30-60万单位/日，每4-6个月一次 1,25(OH)2D3: 0.25ug/丸，日0.25ug或0.25ug/次 日2次（进口罗盖全，国产盖三淳） 1羟维生素D: 0.25ug/次 日2次（国产盖诺真、法能、霜叶红等，进口阿法迪三、萌格旺）,不良反应 高血钙，食欲不振，呕吐，腹泻 软组织如肾关节等钙化 肾功能损害，可出现多尿，蛋白尿，肾功能减退等 无论使用普通维生素 D还是活性维生素 D, 都应注意监测血钙和尿钙，酌情调整药物剂量。,维生素D,再多的钙也会流失！,假如您只服用钙或维生素,目前尚无充分证据表明 单纯补钙可以替代其它抗骨质疏松药物治疗,预防和治疗策略,药物治疗,适应症： 已有骨质疏松症（T=-2.5） 或已发生脆性骨折； 或已有骨量减少（2.5T=-1）并伴有骨质疏松症危险因素者,防治骨质疏松药物,内分泌代谢病基本用药,糖尿病 血脂异常 高尿酸血症和痛风 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能减退症 骨质疏松症 骨软化症和佝偻病 肾上腺皮质功能减退症 男性性腺功能减退症,骨软化症和佝偻病,概念：是形成的骨基质不能进行正常矿化的代谢性骨病 骨软化症：骨骺已经闭合的成人发病 佝偻病：骨骺尚未闭合的儿童发病时，骨骺软骨及骨矿化均有障碍造成干骺端增宽，影响生长,病因,维生素D缺乏 肝肾功能障碍导致不能形成具有活性的1，25-（OH）2 D3 基因缺陷导致靶器官维生素D受体或者受体后功能缺陷 肾小管疾病所致 肾小管性酸中毒：常见于干燥综合征 低磷抗维生素D软骨病 范可尼综合征 遗传或肿瘤导致的低血磷性骨软化症,诊断要点,临床表现：骨痛，骨畸形，骨折，骨骺增大和生长缓慢 X线：骨密度降低，骨小梁模糊，儿童佝偻病患者可伴有杯口样干骺端，假骨折是成人骨软化症的特征性表现 血碱性磷酸酶高、血磷低、酸中毒,药物治疗,维生素D: 维生素D2一日1000-2000单位，可逐渐减至一日400单位；维生素D依赖性佝偻病，成人1万-5万单位/日，小儿0.3万-1万单位/日。 钙剂：根据血钙和磷水平，每天可补充