医学课件糖尿病（diabetesmellitus）

糖尿病(Diabetes mellitus),讲授内容,研究历史及概述 分类和诊断标准 病因 病生 临床表现 糖尿病的急性并发症，慢性并发症 治疗,研究历史,公元2世纪：Cappadocia可怕的描述 公元5,6世纪:二名印度医生发现：尿有甜味，吸引蚂蚁-病变在肾 16,17世纪：瑞士医师Von Hohenheim: 尿白色沉淀物盐- 尿中有葡萄糖-血中也有葡萄糖-一种全身性疾病。 18世纪：Diabetes Mellitus (流，甜） 1788年：英格兰医师Thomas Cawley：胰腺埙伤：DM,1869年：德国医生Paul Langerhans:胰岛 1909年：比利时医生Jean De Meyer:Insulin 1921年：Toronto大学Banting & Best提取了insulin 胰岛素制剂的纯化NPH人胰岛素胰岛素类似物- -糖尿病发病机制 口服降糖药 - - - 2003年：抗体-T1DM,糖尿病流行趋势,全球糖尿病患者约1.32亿 2010年全球糖尿病人将达2.4亿 2025年可能达2.99亿 新糖尿病患者将约有2/3或3/4在发展中国家,糖尿病患者数量(百万),成年人群中(年龄20岁) 糖尿病患者数量,King H, Aubert RE, Herman WH. Diabetes Care: 21(9): 1414-1431, 1998,经济发展与糖尿病发病率上升相关,新加坡 1975 1.19% 1984 4.0% 1992 8.6% 1996 9.6% 外国富裕华人糖尿病的调查 马来西亚华人 11.0% 澳大利亚华人 11.5% 毛里求斯华人 15.8%,我国部分地区糖尿病流行调查,河 南 1997 3.72% (DM) 4.08% (IGT) 大庆地区 1986 1.04% 1994 3.5% 8年间增加3.4倍 北 京 1980 1.1% 1996 4.56% 15年间增加4.2倍,全国糖尿病抽样调查,11省市 42000人 糖尿病患病率 3.21% IGT 4.76% 40岁以上年龄组 DM 7.1% IGT 8.4% 向红丁等 1996年全国糖尿病流行病学特点基线 调查报告 中国糖尿病杂志 3:131, 1998,1型糖尿病发病率,16省市9个民族调查报告： 我国15岁儿童中1型糖尿病发病率 为0.57/10万人年，10-14岁为高峰， 达0.93/10万人年，是04岁人群的 3.6倍。,全国糖尿病抽样调查具有以下特点：,1、新诊断患者的比率明显高于已诊断的患者； 2、发达的大城市患病率高于边远的农村，富 裕地区高于贫困地区，但农村的增长速率 快于城市； 3、40岁以上患病率急剧上升，且发病年龄有 下降趋势；,全国糖尿病抽样调查具有以下特点：,4、高体重指数和高腰/臀围比的人患病率高； 5、2型糖尿病患者占95%以上； 6、IGT患病率高于糖尿病患病率，提示中国 糖尿病患病率急剧增高的趋势仍在继续； 7、阳性糖尿病家族史、高血压、高收入、文 化水平低及体力活动少与DM2发病有关。,糖尿病的分型,1997年 ADA分型,ADA(1997) DM分型特点,新分型与1985年WHO分型比较有以下特点： 保留了1985年WHO分型的基本格局，但侧重从病因及发病机理角度分型,临床诊断更多依赖于病因诊断手段。 取消IDDM和NIDDM名称, 保留Type-1 Type-2，并建议采用阿拉伯数字1和2，取消罗马数字和 糖耐量异常(IGT)作为糖尿病发展的一个阶段而非一亚型,取消了WHO分型中至今不能确认的营养不良相关性糖尿病。将纤维钙化性DM置于新分类的胰外分泌病中 取消了WHO分型中的DM2中的非肥胖及肥胖亚型 保留妊娠糖尿病（GDM）,ADA 糖尿病分型,1型糖尿病(type 1 DM)：免疫性：特发性 2型糖尿病(Type 2 DM) 其他特殊类型糖尿病 妊娠期糖尿病（GDM）,1型糖尿病,共同特点： 由于B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。 分为两类: 免疫介导性1型DM 急发性和缓发型(latent autoimmune diabetes in aduts LADA) 特发型。,糖尿病的遗传标志： IDDM 1=6p21 HLA-DQ A-52-Arg(+),DQ B-57-Asp(-) IDDM 2=11p15 (insulin gene zone) 糖尿病的免疫标志: GAD65抗体、胰岛素抗体、酪氨酸磷酸 酶IA-2和IA-2自身抗体、ICA69以及 多株ICA等。,免疫介导性1型糖尿病,成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA),- 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 - 发病时非肥胖 - 胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性 - 具有1型糖尿病易感基因,2型糖尿病,胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足。 胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。 提示2型糖尿病的异质性。,其他特殊类型糖尿病,胰岛B细胞功能遗传缺陷:MODY 胰岛素作用遗传性缺陷：IR 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病 药物，化学物品 感染 其他,青年人发病的成年型糖尿病（ Maturity Onset Diabetes of the Young MODY）,特点： 家系中疾病传递符合常染色体显性遗传，有三代或三代以上家系遗传史； 至少一个患病成员起病年龄25岁； 确诊为DM后至少5年内不需要用胰岛素控制血糖。 无酮症倾向，胰岛有一定的功能,MODY 亚型,MMODY1: 肝细胞核因子-4a MMODY2: 葡萄糖激酶基因异常 MMODY3: 肝细胞核因子-1a MMODY4: 胰岛素促进子因子-1 MMODY5: 肝细胞核因子-1b MMODY6?: NeuroD?,妊娠糖尿病(Gestation DM GDM),定义：妊娠期发生的糖尿病或糖耐量异常。 分娩6周后再复查血糖进行分类 糖尿病 空腹血糖过高 糖耐量减低 正常,糖尿病,1型糖尿病,2型 糖尿病,GDM,其他,免疫性,特发性,2型糖尿病的发病机制,中心环节：胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌不足 1：遗传易感性和环境因素（年龄，肥胖，体力活动过少等） 2。胰岛素抵抗高胰岛素血症 3。胰岛素分泌障碍,Possible Models for the Genetic Basis of Type 2 Diabetes,病理（Pathology）,胰岛 大,小动脉，毛细血管(基底膜增厚） 眼底（微血管瘤） 肾脏（结节性，弥漫性和渗出性肾小球硬化征） 其他,复习胰岛素的作用,碳水化合物： 抑制肝糖输出：抑制糖原分解，促进糖原合成，抑制糖异生。 促进葡萄糖进入细胞及代谢。 降血糖 脂肪代谢：促进合成，抑制分解。 蛋白质：促进合成，抑制分解。,临床表现,糖尿病的表现 三多一少：多饮，多尿，多食，消瘦。 外阴搔痒，视物模糊。 反应性低血糖。 伤口不愈。 感染：TB，真菌及细菌,并发症的表现 急性并发证 慢性并发证 无症状：,慢性并发症,一：大血管病变 特点：起病年龄早，患病率高，病情重。 冠心病 脑血管病变 肾动脉粥样硬化 外周血管粥样硬化,二：微小血管并发症 1 糖尿病肾病 病理：结节性，弥漫性及渗出性 分期：五期 糖尿病视网膜病变 糖尿病心肌病 三：神经病变： 各个系统 四：其他,神经病变：周围神经（感觉和运动N），植物神经 消化系统：胃排空障碍，腹泻，便秘及腹泻，便秘交替 心血管系统：体位性低血压，窦速 泌尿系统：尿储留 瞳孔改变：,实验室检查,尿糖测定：诊断的重要线索。肾糖域的变化 血糖测定：诊断糖尿病的金指标 OGTT： 糖化血红蛋白/糖化白蛋白（412W/23W） 血浆胰岛素及C胎测定： 其他：电解质，24小时尿白蛋白含量，血脂等,诊断（1997ADA年）,空腹血糖,IFG 67,7. 0mmol/L 糖尿病,OGTT 2hPG,正常 6.0mmol/L),11.1 mmol/L,7.8 mmol/L,IGT 7.811.1 mmol/L,诊断标准,症状（+）+ FPG 7.0 mmol/L or RPG11.1 mmol/L or 2HPG11.1 mmol/L 症状（-）+ 二次实验标准,鉴别诊断,应激性高血糖 继发性糖尿病 肾性糖尿,治疗（TREATMENT）,饮食治疗 运动治疗 药物治疗：口服降糖药，胰岛素 宣传教育 检测,饮食治疗,饮食定时，定量，三餐合理分配 总热卡=？热卡/公斤/日 理想体重 理想体重（公斤）=身高（CM）- 105 实际体重-理想体重/理想体重100% 10% 超重 ： 20%肥胖： 20% 消瘦 正常体重，休息：25 Kcal/kg/day. 超重减5 Kcal，消瘦增 5Kcal 每增加一级活动增 5Kcal。 三大成分比例：protein0.81.2g/kg/day DN 0.60.8g/kg/day Fat: 0.81.0g/kg/day Carbonhydrate: total calory-Fat 9 -protein 4/4 Distribution of three meal:,口服降糖药,磺脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮 非磺脲结构口服降糖药,口服降糖药根据降糖作用原理,1、改变营养物质在胃肠道的吸收 2、增加胰岛素分泌量和速度 3、抑制肝糖异生 4、增加胰岛素敏感性 5、增加非胰岛素介导的糖代谢,磺脲类,结构 O | R1 SO2NHCNHR2 磺基与脲酰基的结合决定了磺胺类药物的降糖作用，R1、R2 种类决定药物降糖的强度和时间长短。,机制：刺激胰岛素分泌(combined with SUR close KATP channel -increase Ca)， ，增加胰岛素的敏感性，抗血小板聚集,磺脲类药物,适应症和禁忌症,适应症：适用于尚有一定胰岛 功能(30%)的,经饮食,运动疗法仍不满意的2型糖尿病病人。非超重者首选。,(1)糖尿病发生酮症酸中毒. (2)在感染. 手术等严重应激情况时。 (3)严重肝.肾功能不全者。,磺脲类降糖药的副作用,1)低血糖.是磺脲类药治疗中最严重的副作用,尤其是长效作用的氯磺丙脲.优降糖等 . 2)其他：因消化道反应.恶心.呕吐或肝功异常.胆汁淤积必须停药者占2%,皮疹. 瘙痒.红斑.溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1.并且这些副反应通常在药物治疗的6周内。体重中等程度增加较常见. Primary /secondary failure.,双胍类降糖药,结构 NH NH | | RNHCNHCNH2 种类：二甲双胍，苯乙双胍,双胍类的作用机制,改善胰岛素抵抗 增强靶细胞对胰岛素的敏感性 - 抑制糖异生 降低空腹血糖 - 增加肌肉对糖的利用 降低餐后血糖 不刺激胰岛素分泌 ，不引起高胰 岛素血症，不诱导产生低血糖 延缓肠道对葡萄糖的吸收,血 糖,肝脏,胰 腺,肌肉,140mg/dI (7.7 mmol/l),胰岛素,胰岛素,葡萄糖,双胍类,适应症,1、2 型糖尿病伴肥胖者应首选 2、可与磺脲类，葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与诺和龙（瑞格列奈）、文迪雅等合用 3、与胰岛素联合作用,格华止控制或降低体重,与基线 相比体 重平均 改变程 度 (Ib),格列苯脲 (n=24),格华止 (n=24),星 期,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况 ( 格华止剂量为 1700 1800 mg / 天 ),Calmpbell IW , Menzies DG, Chalmers J, et al. Diabetes Metab 1994; 21 (4) : 394 - 400,8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8,2 4 8 12 24 36 52,p0.001,= 10 Ib,禁忌症,1、肝肾功能受损者 2、妊娠妇女 3、即往有乳酸性酸中毒者 4、心功能不全，循环失调及慢性肺疾患者,双胍类的副作用,胃肠道反应 - 多发生在服药早期 - 轻度、短暂、自限 - 与食物同服可减轻,维生素B12吸收减少 - 长期治疗产生, 无显著临床意义,乳酸酸中毒 - 发生率极低 , 仅为 0.03/年 - 多发生在有肾功能损害的患者中 - 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,葡萄糖苷酶抑制剂,种类： 拜糖平 100300mg/日 米格列醇 100300mg/日 倍欣 0.2mg 0.6mg/日 2、可与磺脲类，双胍类合用，也可与文迪雅等合用 3、与胰岛素联合作用,药理作用,1、在肠内吸收少 2、竞争性抑制葡萄糖淀粉酶，蔗糖酶和麦芽糖酶的活性 3、阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类吸收 4、降低餐后血糖，缓解餐后高胰岛素血症,适应症,1、适于2 型糖尿病 2、可与、磺脲类、双胍类、 文迪雅合用 3、适应于餐后高血糖 4、与胰岛素联合使用,禁忌症,1、明显消化和吸收功能障碍的慢性胃肠功能紊乱者 2、孕妇及哺乳期慎用 3、对阿卡波糖高度敏感者,胰岛素增敏剂,药理作用 1、罗格列酮与PPAR-（过氧化物酶体增殖物激活受体）结合，增强胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱 2、抑制坏死因子(TNT- )的表达 Tyr-R酪氨酸激酶 IRS-1磷酸化胰岛素受体底物-1的磷酸化 Glut-4（葡萄糖转子-4）,IZD明显抵制脂肪组织产生TNF- ，促进Glut-4在骨骼肌的表达，提高胰岛素敏感性 激活核受体PPAR-，减轻胰岛素抵抗 3、对代谢作用 改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低血糖 降低游离脂肪酸对脂代谢紊乱有积极作用 降低餐后血糖和HbA1c水平,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 （诺和龙）,诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物 与磺脲类 在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激 细胞的胰岛素胞泌作用；不进入 细胞，不抑制细胞的生物合成 促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性 起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时 重塑胰岛素生理分泌模式，为 细胞“减负”型的胰岛素促分泌剂，可望缓解 细胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著,为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式 低血糖发生率低，不引起严重低血糖 不引起体重增加，可用于肥胖病人 无肝毒性，仅8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者 可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用,1、抑制胰岛-细胞膜上的ATP敏感钾通道 2、钙离子内流而刺激胰岛素释放，但在-细胞上的结合点不同于磺脲类 3、不促进胰岛细胞分泌，不抑制胰岛素的生物合成,药理作用,胰岛素治疗,Structure of Insulin,短效胰岛素：正规胰岛素（猪）；诺和灵R；优泌林R 。皮下，肌肉和静脉。 皮下：0.5hr 13hr 68hr 中效胰岛素(NPH)：诺和灵N；优泌林N。皮下或肌肉。皮下： 1.5 hr 68hr 1624hr 超短效胰岛素：Aspart: Lyspro.皮下，肌肉和静脉。皮下：15 30-70 2-5hr 长效胰岛素：PZI 皮下或肌肉。皮下 14hr 624hr 2634hr 长效胰岛素类似物：Glargine; Detemir 预混胰岛素：30R 50R,胰岛