帕金森病课件_1

帕 金 森 病 （ParkinsonDisease),定义,帕金森病（Parkinsons Disease,PD ) 又称震颤麻痹（Paralysis agitans), 是一种由于脑内黑质纹状体通路多巴胺 缺乏所致，临床表现以震颤、肌强直、 运动减少和姿势异常为主要特征的锥体 外系、慢性、进行性、变性性疾病。,正常运动的中枢神经系统结构,1、锥体系力量 2、锥体外系张力 尾状核-壳核病变：GABA（-氨基丁酸）减少，张力低、运动增多 黑质-纹状体病变：DA（多巴胺）减少，张力高、运动减少 3、前庭小脑系统共济,锥体外系统,锥体外系统是运动系统的一个组成部分，包括锥体系统以外的运动神经核和运动传导束。 由基底神经节(新纹状体尾状核、壳核，旧绞状体苍白球、黑质)和丘脑底核、红核、网状结构等组成。 主要调节肌张力、肌肉的调节运动和平衡。锥体外系统损害，可出现肌张力的改变，不自主多动，如帕金森氏综合征、舞蹈症、舞蹈样手足抽动症和扭转性痉挛等。,中枢神经系统解剖-失状位与轴位,多巴胺的概述,多巴胺(Dopamine) (C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2) 正式的化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称DA。 多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。,运动异常的分类（锥体外系） （Movement Disorders),1、运动减少 帕金森病 帕金森综合征 2、运动增多 肌张力障碍 舞蹈症 3、其他 肝豆状核变性,帕金森病（帕金森症）的分类 (Parkinsonism),原发性（帕金森病），75-80%（中脑黑质细胞不明原因减少） 继发性（帕金森综合征），8%左右（其它疾病局限地影响基底神经节） 症状性（帕金森病叠加综合征），10-15%（疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节） 遗传变性性,一、原发性 （帕金森病或震颤麻痹）,1、按病程分型：良性型、恶性型 2、按遗传分型：家族型、少年型 3、按症状分型：震颤型、少动强直型、震颤或少 动强直痴呆型、震颤或少动强直 不伴痴呆型 4、按受累肢体分型：半侧型、全身型 中脑黑质细胞不明原因减少,二、继发性（又称帕金森综合征）,1、感染：脑炎、慢病毒和艾滋病 2、药物：利血平、吩噻嗪类、丁酰苯类、 -甲基多巴、氟桂利嗪类和抗抑郁 类等 3、毒物：MPTP、CO、CO2、锰、汞、甲醇、乙 醇、 氰化物等,继发性（又称帕金森综合征）,4、血管性 5、脑外伤：拳击 6、脑肿瘤：特别是脑中线肿瘤 7、中脑空洞症：交通性脑积水 8、代谢性：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、基底 节钙化、慢性肝脑变性 其它疾病局限地影响基底神经节,三、症状性 （又称帕金森病叠加综合征）,1、进行性核上性麻痹 2、Shy-Drager综合征 3、纹状体黑质变性 4、关岛帕金森-痴呆-肌萎缩性侧索硬化复合征 5、皮质纹状体脊髓变性（Jacob-Creutzfeldt 病) 6、Alzheimer病,7、弥 漫 性 Lewy 体 病 8、Pick病 9、侧萎缩症综合征 10、皮质-齿状核-黑质变性 11、正常脑压积水 疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节,四、遗传变性性,1、常染色体显性路易体病 2、Huntington病 3、Wilson病 4、Hallervorden-Spatz病（苍白球色素退性变综合征） 5、橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA）和脊髓小脑黑质变性 6、家族性基底节钙化 7、家族性帕金森病综合征伴周围神经病变 8、神经棘红细胞增多症,帕金森病（帕金森症）的分类 (Parkinsonism),原发性（帕金森病），75-80%（中脑黑质细胞不明原因减少） 继发性（帕金森综合征），8%左右（其它疾病局限地影响基底神经节） 症状性（帕金森病叠加综合征），10-15%（疾病影响到其它部位为主，同时累及到基底神经节） 遗传变性性,病理学特征,中脑黑质的正常与异常表现,帕金森病的病理生化改变,选择性黑质多巴胺神经元丧失（5070）; 纹状体多巴胺含量显著减少（ 80 99 ）;与临床症状的严重程度成正比; 路易氏（Lewy）小体：含大量突触核蛋白; 胶质细胞增生; 进行性多巴胺神经元变性和死亡。,帕金森病病理诊断标准 1、黑质致密带色素神经元变性、脱失伴神经胶质细胞增生 2、存在Lewy体,帕金森病-神经生化的不平衡,黑质生成的多巴胺耗竭 神经递质乙酰胆碱相对增多 乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡被打破 上述两种神经递质的失平衡造成运动功能的破坏,帕金森病-神经生化的失衡,黑质生成的多巴胺对脊髓前角运动神经元起抑制作用 神经递质乙酰胆碱对脊髓前角运动神经元起兴奋作用,流行病学特征,一、 国外流行特点 全世界人口中帕金森病患病率约0.1-0.5% 二、我国PD流行特点 患病率约为35-60 /10万人口， *65岁以上老年人帕金森病患病率约1%，70岁以上高达5%-8%。,病因学特征,一、年龄因素（年龄老化）,1 中老年较常见的中枢神经系统变性疾病，50岁以后发病率逐渐增高。 2 黑质细胞定量分析细胞变性达60%，多巴胺含量减低达80%即可出现帕金森病的临床表现。,二、环境因素（环境毒素）,1 吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）类毒素 2 环境污染：杀虫剂、除草剂、化肥含有MPTP，土壤中-壹豚酮（Rotentone) 3 工业、水源污染：空气清新剂、塑料树脂、胶、环氧聚合物树脂、油漆、汽油等等 4 作用在呼吸链的复合体（Complex )：导致神经元死亡 5 不吸烟者PD发病率高(烟碱)(茶多酚预防) 6 感染：病毒感染，但迄今未找到是哪种病毒,三、遗传因素（易感因素）,1 PD约有5%-20%患者具有阳性家族遗传史 2 PD为常染色体不全显性遗传，其外显率为60 % 3 PD为一个多因子遗传疾病 意大利PD家系致病基因定位于第4号染色体q21-q23 区域 5 PD患者有线粒体基因的突变：导致复合体活性下降 6 体内毒素代谢酶多态性造成个体对PD的遗传易感性差异 7 但是孪生子和种族研究结果不支持 PD具有遗传性,四、内源性毒素,1 脑内多巴胺自动氧化和氧化脱羧代谢过程 2 PD脑内黑质铁含量增加 3 解毒酶基因突变，使酶活性降低 4 氧自由基生成过多和清除酶活性下降：脂质过氧化反应 5 产生氧自由基 过氧化氢、6-羟多巴、丙二酰二醛（MDA）、半西昆及西昆等有毒物质-神经细胞变性、坏死,小结,1、上述任何一种因素都不能全面解释PD的发病 2、一种解释：随着年龄的衰老，部分携带有PD遗传易感基因者，在环境污染中接触有毒物质，最终导致PD发病。 3、另一种解释：伴随年龄的老化，由于长期暴露于环境中有毒物质的侵害，使部分人群体内基因发生变异，最后发展成PD *所以帕金森病的发生和发展是年龄衰老、环境污染 遗传易感性共同作用的结果,帕金森病的临床表现,一般特点 1、多见于50-60岁之间，男性女性 2、临床前期可以持续10-15年，起病缓慢，逐渐加重 3、气候影响运动障碍，晴天好，阴、雨、寒冷坏 4、过度疲劳、应激、焦虑、抑郁及全身感染加重症状 5、早期症状震颤（占60-70%）、步行障碍（占 12%）、 肌强直（10%）、动作缓慢（10%）,震 颤 静止性震颤，首发症状，占65%（早期症状） 先出现肢体远端（手或脚），多由一侧上肢 开始对侧上肢下肢下颌、口唇头 “搓丸样”动作（Pill-rolling) ，4-6Hz/s 静止时明显，随意运动时略有减轻或暂停， 情绪紧张时加重，睡眠后消失。,强直（僵直） 最先出现颈前肌群受累（早期症状） 累及四肢、躯干、颈及面部肌群 “猿猴状”姿势-头前倾、躯干俯屈、 双上肢屈曲、内收、拇指对掌、双下肢弯曲。 “铅管样强直”若伴有震颤者呈“齿轮样强直” 产生机制 迄今未明,铅管样强直 肌强直表现屈肌与伸肌张力同时增高，如关节被动运动时始终保持阻力增高。 齿轮样强直 如肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可感觉在均匀阻力中出现断续停顿。,运动障碍 运动不能(akinesia)进行随意运动时，运动困难 运动减少，自发或自动的运动减少，而且 运动幅度减少 运动徐缓(bradykinesia)，随意运动执行缓慢 精细动作差 ：书写困难，小字征(Micrographia)，生活不能自理 走路时，双上肢摆动差（早期症状） 面具脸（Masked face):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝视 言语障碍：语音低沉，言语不畅，吐字不清，难听懂 产生机制：苍白球传出障碍-随意运动的反射性姿势调节障碍,姿势反射障碍 慌张步态（Festination)，起步困难，小碎步越走越快，前冲步态，转弯困难,易摔倒。,其它症状,植物神经功能症状：迷走神经背核受累（便秘、食欲减退和吞咽困难、皮脂腺及汗腺分泌增多、脱发和秃顶、性功能障碍、排尿障碍尿失禁，尿频，排尿困难） 感觉症状（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隐痛、肌强直所致发凉或烧灼感 嗅觉减退（占75-90%） 精神症状：焦虑或抑郁 痴呆（占20-40%）：皮层下痴呆（记忆力障碍、智能障碍、视觉空间觉障碍）,帕金森病的病程进展,没有左旋多巴（LD）治疗前，PD初发的5年内20致残，随后5年内40，15年内使40-45仍生存的患者致残。应用LD治疗PD后，生存期显著延长，甚至能与同龄正常人相当 PD初发时使用LD治疗者会经历一段“蜜月期”，疗效满意 疾病进展和LD长期应用最终致运动并发症的发生（剂末现象、肌张力障碍、“开关”现象、异动症等） 神经精神并发症及认知功能障碍是疾病后期的主要威胁,帕金森病的诊断 及鉴别诊断,一 临床诊断标准（Clinical Assessment),原发性帕金森病的诊断标准* 1. 无明显诱因及病因 2. 具有震颤、强直、少动（必须具备）和姿势平衡障中的两项 3. 应用Ldopa治疗有效 *需要记住,英国帕金森病协会脑库诊断标准,第一步：帕金森病症状的诊断(纳入标准) 1. 运动减少(主动肢体重复运动的速度和幅度减慢) 2. 具有下列三项中的一项 1) 强直 2) 静止性震颤 (46 Hz) 3) 姿势平衡不稳定（排除原发性视觉、前庭、小脑和本 体感受器的病变）,第二步：帕金森病排除标准 1. 具有反复脑卒中和帕金森病特点逐渐加重的病史 2. 具有反复脑损伤的病史 3. 具有明确脑炎的病史 4. 具有动眼危象 5. 对抗精神科药物治疗症状过度敏感 6. 受累亲属超过一人 7. 持续缓解 8. 一侧肢体受累持续3年以上,9. 核上性眼肌麻痺 10. 具有小脑症状 11. 早期严重植物神经功能受累 12. 早期严重痴呆,伴有记忆、言语和失用障碍 13. 出现病理征 14. 脑CT检查证实有脑瘤或交通性脑积水的存在 15. 对Ldopa治疗效果差 16. 曾接触过MPTP物质,第三步：支持PD诊断的证据（三项以上即可确诊） 1. 一侧发病 2. 存在静止性震颤 3. 进行性加重 4. 持续性、非对称形一侧肢体受累 5. Ldopa治疗效果良好(70%-100%有效) 6. Ldopa诱导的多动症 7. Ldopa治疗有效持续5年以上 8. 临床病程达10年以上,功能成像检查 (Functional Imaging),一般影像学检查（CT、MRI）：无特异性,对 鉴别诊断和排除某些疾病有帮助 2.生化检测:高香草酸（HVA） 3.同位素核素扫描：SPECT、PET检查 4.基因检测：PCR、DNA序列分析,多巴转运蛋白检查,帕金森病主要鉴别诊断,1.特发性震颤：无运动减少、肌张力增高，及姿势反射障碍，并于饮酒后消失、心得安治疗有效 2.黑质纹状体变性（属多系统萎缩） 3.进行性核上性麻痹：有突出的眼球凝视障碍、肌强直以躯干为重、肢体肌肉受累轻 4.LBD（路易体痴呆） 5.其他强直少动综合征,帕金森病的治疗方法,突触间隙的多巴胺传递,帕金森病-神经生化的失衡,具体药物及使用方法,一、抗胆碱能药物 1、适用范围 多用于较年轻的患者（ 60岁） 静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效） 认知功能正常,具体药物及使用方法,2、作用机制 确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。,具体药物及使用方法,3、药物及用法 安坦 2mg bid-tid 苯甲托品 0.5-2mg bid 开马君 5-10mg tid 东莨菪碱 0.2-0.4mg Tid 从小剂量逐渐增加剂量,具体药物及使用方法,4、副作用 （1）中枢性 记忆障碍、精神错乱、幻觉、镇静和焦虑异动症口面部更易发生 （2）周围性 口干、视力模糊青光眼慎用、便秘、恶心、 尿储留前列腺肥大者慎用、出汗障碍、心动过缓,具体药物及使用方法,二、金刚烷胺 1、可能的机制 增加多巴胺释放 抑制突触间多巴胺再摄取 直接作用于DR 抗胆碱作用,具体药物及使用方法,2、适应症 对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，对震颤的疗效比抗胆碱药弱 单药治疗或与LD合用均有疗效 既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间,具体药物及使用方法,3、给药方法 100-200mg，qd- tid，以100mg/d起始，逐渐加量 超过上述剂量无更大的改善，且有增加副作用的可能 肾功能损害者应减少剂量,具体药物及使用方法,4、副作用 （1）中枢性 精神错乱、幻觉、失眠、恶梦 （2）周围性 斑、踝部水肿、口干、视觉模糊,具体药物及使用方法,三、神经保护剂 1、selegiline（思吉宁）公认的保护剂（MAO-BI） 单剂 5mg Bid （早、中） LD辅剂 5mg Qd (老年人） 2、已证明VitE无保护作用；没有一种抗氧化剂、生物能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效；测试中的神经保护剂：多巴胺激动剂、例如辅酶Q10,具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂*,一、多巴胺受体激动剂 1、概论：过去的10年里，倾向于开始用激动剂治疗，在疗效减退时再加上LD；与LD相比，减少了运动并发症；在早期病人中， 抗帕金森作用优于安慰剂；早期病人中，抗帕金森病作用与LD相仿。 *目前使用最多且最有效的PD治疗药物,具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂,2、作用机制与疗效 多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。 多巴胺激动剂单药治疗疗效可持续数年 加上LD后临床改善与单用LD相仿，但减少了运动并发症，是公认的神经保护剂 目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂,3、国内常用的多巴胺激动剂 多巴胺及相关制剂,具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂,4、非麦角类D2和D3受体激动剂 临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当 50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上,具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂,二、左旋多巴 1、六十年代后期左旋多巴引入PD的治疗，成为 最有效的治疗药物。 大大改善症状，延长患者寿命，降低死亡率 2、左旋多巴副作用（神经精神方面） 运动波动（剂末现象、开关现象），异动症，神经精神并发症，主要在于左旋多巴用量过大，疗程过长。,具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂,3、具体使用方法（常与周围性多巴脱羧酶抑制剂合用） （1）美国LD+卡比多巴=sinemet 标准片，水溶片，控释片（息宁） （2）欧洲LD+苄丝肼=美多