肿瘤及抗肿瘤药物课件

肿瘤及抗肿瘤药物的研究,第一节 概述 第二节 肿瘤的异型性 第三节 肿瘤的生长 第四节 肿瘤的转移 第五节 肿瘤对机体的影响 第六节 肿瘤的命名与分类 第七节 肿瘤的病理学检查方法 第八节 肿瘤的病因学和发病学 第九节 抗肿瘤药物的研究,第一节 概述,肿瘤（tumor） 细胞产生的赘生物细胞群。可以是良性的，也可以是恶性的。是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。,恶性肿瘤的死亡率,欧美:仅次于心血管系统疾病而居第二位。,我国(2000) 城市:第一位，为123.92/10万，基中男性为151.08/10万，女性为95.12/10万。 农村:第二位，为101.39/10万。其中男性为125.79/10万，女性为78.85/10万。,美国19301987年恶性肿瘤总的死亡率 1991年统计,每5例死亡中有1例为肿瘤患者,肿瘤的概念,肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。,良性肿瘤与恶性 肿瘤的区别？,肿瘤的一般形态和结构,1肿瘤的肉眼观形态 (1)数目和大小: 与肿瘤的性质（良、恶性）、生长时间和发生部位有一定的关系。,(2)肿瘤的形状,(3)肿瘤的颜色: 其含血量的多寡、有无变性、坏死、出血，以及是否含有色素等而呈现各种不同的色调 (4)肿瘤的硬度: 其硬度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有无变性坏死等有关。,肿瘤的一般形态和结构,2肿瘤的组织结构 肿瘤的组织多种多样，但概而言之，任何一个肿瘤的组织成分都可概括为实质和间质两部分,肿瘤的间质 起着支持和营养肿瘤实质的作用，一般系由结缔组织和血管组成，有时还可有淋巴管。 此外，肿瘤间质内往往有或多或少的淋巴细胞等单个核细胞浸润，纤维母细胞外，肌纤维母细胞等,肿瘤的实质 肿瘤实质是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性都是由肿瘤的实质决定的。,第二节 肿瘤的异型性,概念: 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性（atypia）。 肿瘤组织异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度（即分化程度的高低。,一、肿瘤组织结构的异型性,良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显，一般都与其发源组织相似。 恶性肿瘤的组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构层次。,二、肿瘤细胞的异型性,瘤细胞的多形性即瘤细胞形态及大小不一致。 核的多形性:核肥大、双核、巨核等。 胞浆的改变：由于胞浆内核蛋白体增多，胞浆呈嗜碱性。 肿瘤细胞超微结构的异型性,第三节 肿瘤的生长,1.肿瘤生长动力学：,（1）肿瘤细胞倍增时间： 细胞周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的一个周期，称为细胞增殖周期。 G1期：DNA合成前期 G2期：DNA合成后期 S期：DNA合成期 M期：有丝分裂期 G0期：一些细胞离开增殖周期，但仍具增殖能力,（2）生长分数,生长分数指肿瘤细胞群体中处于复制阶段（SG2期）的细胞的比例。 初期，绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高 但是随着肿瘤的持续生长，大多数肿瘤细胞处于G0期。 （20左右。）,（3）瘤细胞的生成与丢失：,在生长分数相对较高的肿瘤，瘤细胞的生成远大于丢失,肿瘤的细胞动力学的意义。,目前几乎所有的化学抗癌药物均针对处于复制期的细胞。 临床治疗这些肿瘤的战略是先用放射或手术治疗将肿瘤缩小，使残存的瘤细胞从G0期进入复制期后再用化疗。,2肿瘤的血管形成临床与动物实验都证明，诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。,二、肿瘤的生长方式,（1）膨胀性生长：这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。 （2）外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官 （3）浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。,第四节 肿瘤的转移,1、转移方式,（1）直接蔓延：沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣 （2）淋巴道转移： （3）血道转移： （4）种植性转移：,2浸润和转移机制,（1）局部浸润：局部浸润发生时，由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱和瘤细胞与基质的附着力增加是近年来关于侵润机制研究的重点 （2）血行播散：被血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓则不易被消灭， （3）肿瘤转移的分子遗传学：目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现一种肿瘤抑制基因nm23,过程： 细胞的恶性转化转化细胞的克隆性增生局部浸润远处转移。 在此过程中，恶性转化细胞的内在特点（如肿瘤细胞倍增时间）和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应（如肿瘤血管形成）共同影响肿瘤的生长与演进。,第五节 肿瘤对机体的影响,肿瘤因其良恶性的不同，对机体的影响也有所不同。,良性肿瘤：主要表现为局部压迫和阻塞症状。其影响的发生主要与其发生部位和继发变化有关。 恶性肿瘤：恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体的影响严重。,第六节 肿瘤的命名与分类,一、肿瘤的命名原则,良性肿瘤在其来源组织名称后加“瘤”字，例如纤维瘤，腺瘤等。 恶性肿瘤一般亦根据其组织来源来命名。 (1)来源于上皮组织的统称为癌（carcinoma），鳞状细胞癌，腺癌等。 (2)从间叶组织（包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨组织等）发生的恶性肿瘤统称为肉瘤（sarcoma），例如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等。 一般人所说的“癌症”（cancer），习惯上常泛指所有恶性肿瘤。,第七节 肿瘤的病理学检查方法,一、常规的病理形态学检查,1脱落细胞学检查 2活体组织检查: 可采用钳取、切除或穿刺吸取等方法或手术切除标本制成病理切片，,二、新开展的检查方法,1免疫组织化学检查利用抗原与抗体的特异性结合反应来检测组织中的未知抗原或者抗体， 2. 电子显微镜检查:确定肿瘤细胞的分化程度 3流式细胞术:实体恶性肿瘤的DNA倍体大多为非整倍体或多倍体，所有良性病变都是二倍体,第八节 肿瘤的病因学和发病学,一、肿瘤发生的分子生物学基础,1. 原癌基因、癌基因及其产物：原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板衍生生长因子（PDGF）、纤维母细胞生长因子（FGF） 2肿瘤抑制基因 肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。,二、环境致癌因素及其致癌机制,1化学致癌因素 2物理性致癌因素 已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射。异物、慢性炎性刺激和创伤亦可能与促癌有关。 3病毒致癌,三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制,1遗传因素:如视网膜母细胞瘤、多发性结肠腺癌 遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要 2宿主对肿瘤的反应：免疫监视机制 肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。,第十节 抗肿瘤药物的研发,药物治疗在恶性肿瘤的三大疗法中占有极其重要的地位, 发展速度最快。目前，抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。Why ?,答： 因为传统的细胞毒类药物主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生长关系密切的生命物质，具有选择性低、毒性大的缺点。,相反，多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异，这一差异的存在及阐明使高特异性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞，不同肿瘤也相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但有望降低毒性，还可以使治疗效益最大化。,抗肿瘤药物的研发,1 细胞毒类抗肿瘤药 2 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 3 肿瘤新生血管生成抑制药物 4 肿瘤的诱导分化剂 5 端粒酶抑制剂,1 细胞毒类抗肿瘤药,1. 1 铂络合物抗肿瘤药 1969年研究人员首次发现金属络合物顺铂具有一定的抗肿瘤活性，1971年临床证实了顺铂对人体的某些肿瘤细胞具有强烈的抑制和杀伤作用，并引起了人们的高度重视。,第一代铂络合物顺铂,第一代铂络合物顺铂抗瘤谱较广，目前公认其为治疗睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌的一线药物，并广泛用于与阿霉素、依托泊苷、博莱霉素及氟尿嘧啶合用治疗头颈部癌、胃癌等。,第一代铂络合物具有以下缺点：,毒副作用强，包括神经毒性、胃肠道毒性、耳毒性、肾毒性等； 对某些瘤细胞的成活性较低，如乳腺癌、结肠癌等； 易使肿瘤细胞产生性耐药性。 水溶性小； 须注射给药。,第二代络合物抗肿瘤药碳铂,抗肿瘤性不低于顺铂，但毒副作用小； 水溶性较高； 稳定性高。,第三代抗肿瘤铂络合物,现正在研发的第三代抗肿瘤铂络合物，同第一代、第二代相比，具有以下特点： 与顺铂无交叉耐药性； 口服吸收活性高； 与顺铂不同的剂量的限制性毒性谱。,1. 2 氮芥类抗肿瘤药物,氮芥类抗肿瘤药物的作用机理是它们在体内可以形成缺电子的乙撑亚胺离子，然后与生物大分子中的电子基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA 分子发生断裂，从而达到抗肿瘤的目的。,氮芥类抗肿瘤药物主要由两部分组成，即烷基化部分和载体部分。根据载体的不同，可将其分为脂肪氮芥和芳香氮芥两大类。当载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。当载体部分为芳香基时，称为芳香氮芥。氮芥类药物具有抗瘤谱广、对肿瘤细胞杀伤力强等优点，但其治疗效率较低、选择性差较、毒副作用也较大。,1. 3 胸苷酸合成酶抑制剂,胸苷酸合成酶(Ts) 是DNA合成过程中的关键酶之一,可以将单磷酸脱氧尿嘧啶(DUMP)转换成单磷酸胸腺嘧啶(TMP) 。氟尿嘧啶等也可以抑制胸苷酸合成酶，但是没有选择性。 近些年研发出的雷替曲塞在分子水平上能够特异性地抑制胸苷酸合成酶，不影响RNA合成等其他细胞内生命活动，不良反应小。,1. 4拓扑异构酶抑制剂,真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPO I和TOPO II调节。这两类酶在DNA复制、转录、重组中，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离中发挥着极其重要的作用。DNA拓扑异构酶I是抗肿瘤药物研究的新靶点，为特异性抗肿瘤药物开发的提供了一个方向。,在肿瘤细胞中TOPO酶的含量及活性远远高于正常的体细胞，因此抑制TOPO酶活性就能阻止肿瘤细胞的快速增殖，进而可以杀死肿瘤细胞。近年来研究发现,DNA 拓扑异构酶- I（TOPO I）是喜树碱(CPT)的作用靶点。,TOPO I广泛存在于原核细胞及真核细胞中,它可以引起DNA二维及三维结构改变,与DNA 复制及修复、细胞增殖和基因表达有密切关系。CPT 可抑制TOPO I活性从而干扰TOPO I的DNA 链断裂与重连接反应,导致单链断裂。,1. 5 微管蛋白活性抑制剂,肿瘤细胞的增殖与微管蛋白的功能具有密切关系。因此，微管蛋白活性抑制剂已成为最有效的扰肿瘤药物之一。研究表明，有大量的化合物能干扰微管蛋白的功能。它们的作用机理是与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或者促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。,紫杉醇类药物是近年发现的一种新型细胞毒类抗肿瘤药物。紫杉醇及其衍生物能促使微管蛋白迅速组装成微管，并结合到微管上抑制微管的解聚，破坏了组装拆散之间的平衡,微管功能因此而遭到破坏,纺锤体功能受到影响,进而抑制肿瘤细胞的分裂，使肿瘤细胞的有丝分裂终止。,长春碱类的抗肿瘤活性也是与药物对细胞微管蛋白结合的亲和力有关。但它与紫杉醇作用机理不同,长春碱类药物是通过阻滞微管蛋白聚集成微管,使细胞内微管迅速解体,干扰纺锤体的正常功能,进而使细胞有丝分裂停止。 这类药物具有抗肿瘤谱广,毒副作用小的优点。,1. 6 DNA引物酶抑制剂,肿瘤细胞增殖是通过DNA的复制来完成的。而DNA复制需要DNA引物酶结合于DNA单链上，并在其上滑动，寻找复制起始点，才能完成。肿瘤细胞的DNA引物酶活性高于正常细胞6倍以上。因此，可以通过抑制DNA引物酶的活性即抑制引物的合成，来抑制肿瘤细胞的增殖。,Longhese等用基因工程方法使细胞中的DNA引物酶产生无活性突变后，结果发现细胞无法存活。有关实验表明，现有抗癌药物均不能影响DNA引物酶的活性，因此寻找潜在的DNA引物酶抑制剂可发展成为一类新作用机理的抗癌药物。,2 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物,2. 1 蛋白酪氨激酶(PTK)抑制剂 蛋白酪氨激酶能够催化ATP上的磷酸基,使其转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，将残基磷酸化，从而激活各种底物酶，再通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。,研究表明,大多数肿瘤细胞的蛋白酪氨基酶活性异常地高，因此蛋白酪氨激酶是一个非常重要和具有很大潜力的新型抗肿瘤靶点。毫无疑问,蛋白酪氨激酶抑制剂具有很大的市场前景。,2. 2 蛋白激酶C (PKC)及其抑制剂,蛋白激酶是Ca2+和磷脂依赖性蛋白激酶家族，第二信使二酰基甘油(DAG)可以将PKC激活。PKC在细胞信号转导过程中起重要的调节作用，且又是促癌物质佛波酯的高亲合力受体。佛波酯促癌物TPA可取代DAG活化PKC。在正常生理状态下，PKC的活化是短暂的。,因为DAG自细胞膜上产生后短时间内即消失。但用TPA处理细胞时，首先引起PKC的持续活化，然后导致该酶的降解，最终从细胞中耗竭。前者是TPA的正向调节，后者则为负向调节。PKC过度表达与耗竭的细胞有可能“逃脱” 生长因子的负反馈控制，成为“失控” 的增殖细胞。,2. 3 蛋白激酶A (PKA)及其抑制剂,蛋白激酶A可分为环磷酸腺苷(cAMP)依赖的蛋白激酶I和II。有关研究表明，氯环磷酸脲苷对结肠癌的抗肿瘤活性与特异性抑制PKA II有关。此外，与cAMP结合的蛋白表达异常将有可能导致结肠癌的发生。,cAMP类似物可以抑制肿瘤细胞的生长和促进人体结肠癌细胞系的分化。在恶性胶质瘤细胞模型上，通过使用PKA抑制剂或利用RNA干扰技术沉默cAMP反应元件结合蛋白来敲除cAMP依赖蛋白激酶A的功能会导致恶性胶质瘤细胞分化的抑制。,3 肿瘤新生血管生成抑制药物,原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其它部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。,因此，研发能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为TA抑制剂)，是新型抗肿瘤药物研究的热点之一。与抑制肿