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肢体缺血预处理对心肌保护作用的研究进展刘盛华 综述 钟焕清 陈海生 审校（广东医学院附属高州市人民医院，高州 525200）【摘要】 缺血预处理已经在多种器官或组织进行了研究，其作用也得到了很多实验的证实。近几年来，肢体缺血预处理对心肌保护作用的研究也有了较大的进展，其无创的特点更容易在临床得到应用。本文就近年来肢体缺血预处理对心肌保护作用的研究进展作一综述。【关键词】 缺血预处理； 肢体； 心肌保护； 心肌缺血/再灌注损伤缺血预处理(ischemic preconditioning, IPC)对心肌的保护是迄今为止最强的内源性保护，1986年Murry等4次5min夹闭、5min开放狗冠状动脉的左旋支可以使心肌在随后40min延长缺血中得到保护，表现为心肌梗死面积较单纯缺血组下降75%，而局部血流量无明显变化，从而首次提出缺血预处理的概念短暂缺血可以使心肌在后续的延长缺血中得到保护从而限制心肌梗死的范围。国内外诸多学者也已证明冠状动脉多次短暂的缺血可以增强心肌对随后长时间缺血的耐受性，减轻缺血后心律失常的发生率和严重程度1-5， 促进心肌缺血后心脏功能的恢复，缩小心肌梗死的面积，减轻再灌注损伤中的心肌细胞凋亡。随着研究的不断深入，有研究表明非心肌缺血预适应对心脏也有保护作用，称为远端缺血预适应（remote ischemia preconditioning，RIP），比如肾、小肠、肢体骨骼肌等6-8 短暂缺血可以减轻长时间心脏缺血再灌注损伤所致的心肌损伤、心律失常和代谢紊乱等，对心脏产生保护作用。特别是肢体缺血预处理，操作简单，具有潜在的临床应用前景。止血带间断捆绑后肢阻断血流，该法不易导致全身性或局部的明显损伤，具有实施简单、易行、无损伤、不影响手术操作等特点，在伦理上易被人们所接受，因此具有一定的临床可行性9。当然也不是所有远端器官预缺血都能保护心肌，如De Zeeuw等发现脑预缺血对心肌无保护作用10。关于IPC的深入研究还有待于今后的工作中进一步加强。RIP的研究将IPC向临床推进了一步。特别是骨骼肌预适应方法简单，创伤小，成为近几年来的研究热点。目前已经肯定RIP对心脏I/R损伤具有较强的保护作用，又因此方法是无创性的，简单易操作，基本无副作用，医生和病人都能接受，如果制成小型医疗器械，临床应用前景广泛。如严重心绞痛患者需要立即做手术PTCA 经皮冠脉球囊扩张术，类似缺血/再灌注过程）之前实施RIP，其早期保护作用可使心肌能耐受手术中的严重损伤，对于心绞痛、冠心病患者每天进行一次RIP，通过激发机体内源性物质的释放与合成发挥延迟保护作用而达到预防或减少心肌梗死的发生，或增强心肌的耐受力而抵抗各种突发因素的损伤11。IPC和RIP均能明显改善损伤的形态学改变，降低心肌细胞的肿胀、减少间质出血和炎性细胞浸润，并且能显著降低心肌梗死面积从而保护心肌，且RIP能达到和IPC相当的程度，两者间无差异12。一般认为IPC早期保护(classic preconditioning)出现在处理后即刻，持续13h，其延期保护(delayed pretection)，又称IPC的第二时相(second window)，出现在处理后2h。非心脏组织缺血预处理对心肌的保护作用:实验也证实了非心脏组织缺血预处理同样可以产生心肌保护作用。Pell13等研究了兔肾脏短暂缺血对缺血再灌注心肌的保护作用，结果表明与对照组相比，明显减少了心肌梗死的面积，并进一步证实特异性腺苷受体阻滞剂8-lp-sulfophenyl theophylline (8-spt)和KATP阻滞剂Sodium 5-hydroxydecanoate(5-HD)可阻滞肾脏缺血预处理对心肌的保护作用，提示此保护作用与腺苷受体和KATP通道的激活有关。Gho14等研究了大鼠肾脏及小肠肾脏及小肠缺血预处理对心肌的保护作用。结果表明肾脏缺血预处理或小肠缺血预处理具有与阻断冠状动脉同样的心脏保护作用，可以减少心肌梗死的面积。Birnbaum15等通过血管咬合器，造成麻醉兔的右后肢股动脉狭窄，从而使右后肢的血供减少55%65%，氧供也随之减少；另一方面电刺激右后肢腓肠肌使其收缩增加耗氧量。结果表明可明显减小心肌梗死面积，对心肌具有保护作用。Oxman16研究发现了在大鼠下肢短暂缺血对缺血/再灌注心肌具有保护作用。并进一步证明肢体缺血预处理对心肌的保护作用可能是非特异性应激反应的结果，去甲肾上腺素是次此作用介导因子之一。肢体IPC对心肌的影响：肢体IPC抗再灌注损伤：肢体IPC抗再灌注损伤主要是心肌细胞中主要的氧自由基清除酶如超氧化物歧化酶活性升高，起到抗氧自由基作用；抑制中性粒细胞和血小板在局部的粘附、聚集，抑制中性粒细胞释放毒性介质和氧自由基形成，从而有可保护血管内皮、增强心肌细胞膜的结构稳定性等保护作用17。肢体IPC增强心肌收缩力：肢体IPC通过增强心肌自由基清除酶活性，维持心肌收缩蛋白结构和功能的正常；另一方面通过触发内源性心血管活性物质及各种心血管活性物质的相互作用，减少Ca2+的超载，维持心肌细胞内的Ca2+浓度和正常的收缩功能18。此外，肢体IPC还可以保护心肌舒张功能。有利于术后心功能恢复。肢体IPC抗心律失常作用：肢体IPC能迅速缩短动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）降低膜电位；维持了Na+-K+-ATP酶活性，使缺血晚期细胞对K+的再摄取能力得到改善，减轻了其分布的不均一性，稳定了细胞内的离子稳态，从而限制再灌注后动作电位的过度延长，减少Ca2+的超载，提高了心室颤动阈值，从而减少缺血再灌注损伤后心律失常的发生率，显示出抗心律失常作用19。肢体IPC的作用机制：肢体IPC的心肌保护作用的机制目前并不十分清楚，许多因素，如NO、热休克蛋白，腺苷、ATP敏感性钾通道、氧自由基及神经元途径等均参与缺血预处理的作用机制20、21。经过大量的实验表明，人们推测NO在心肌缺血预处理中起重要作用。NO是一种新型的信息分子和传递分子，具有抑制中性粒细胞和血小板在局部粘附、聚集，抑制中性粒细胞释放毒性介质，抑制自由基形成和脂膜脂质过氧化反应，从而对心肌起直接保护作用。NO还可使血管平滑肌内的鸟苷酸环化酶激活，cGMP浓度升高，游离Ca2+浓度降低，血管扩张。同时保护血管内皮细胞，缩小心肌梗死范围。肢体IPC后iNOS的转录及表达增强，NO合成增多，从而产生对缺血/再灌注损伤的保护作用，提示NO在肢体IPC的早期心肌保护作用中起重要作用。有实验表明，反复短暂的肢体缺血对心肌的保护作用不是通过神经元途径介导的22。肢体IPC与其它预处理方式的比较： 与心脏IPC以及肾脏、小肠的远端IPC相比肢体IPC具有非常重要的优点。大量实验已经证明，远端IPC具有与心脏IPC完全相同的心肌保护作用。对于心脏病患者术前行心脏、肾脏和小肠IPC时都会给患者带来额外的创伤。而肢体IPC又具有独特的优势，从早期结扎股动脉到目前捆绑肢体的方法演变，使得肢体IPC更容易被患者和医生接受。捆绑肢体对人体几乎没有任何损伤，是真正的“无创IPC”。同时也更符合伦理，更容易在临床真正得到应用。参考文献1.Cohen MV, Yang XM, Downey JM. 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