CI术后药物干预安全性考虑.ppt

PCI术后 药物干预安全性考虑,目 录,PCI术后他汀干预的安全性问题 造影剂性肾病与他汀 肝功能异常与他汀 他汀的药物相互作用,造影剂肾病的定义,造影剂肾病(CIN)是指血管内使用碘造影剂后2-3天引起的不能以其他原因解释的急性肾功能损害 诊断标准：患者血管内注射造影剂48小时后血清肌酐(Scr)比造影前增加25%-50%，或Scr增加0.5-1.0 mg/dL(44.2 mmol/L)。 Scr常于造影后的24-48小时升高，于3-5天出现峰值，7-10天恢复到基线水平，80%的患者表现为非少尿型急性肾功能衰竭。,Am J Med Sci. 2007;334(4):283-90.,CIN的风险因素,典型风险因素： 患者造影前存在肾功能损害、糖尿病、高龄、使用肾毒性药物、血容量减少、使用大剂量或高渗透性造影剂、充血性心力衰竭； 新风险因素： 代谢综合征、糖尿病前期和高尿酸血症； 尚有争论的风险因素： 使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、肾移植、糖尿病肾功能正常者、使用低渗造影剂的CIN高危人群和肝硬化患者。,J Urol. 2007;178(6):2277-83,CIN的危害,CIN已成为继外科手术、低血压之后医源性急性肾功能衰竭的第三位原因1 CIN的发生使患者的住院天数、住院费用有所增加，甚至还增加患病率和死亡率2,J Vasc Interv Radiol. 2001;12(1):3-9 Tech Vasc Interv Radiol. 2006;9(2):42-9,Mehran et al. JACC 2004;44:1393-9.,低血压,IABP,CHF,年龄 75岁,贫血,糖尿病,造影剂用量,危险因素,5,5,5,4,3,3,总分,每 100cc3 1分,CIN风险评分,血清肌酐 1.5mg/dL,4,eGFR 60ml/min/1.73 m2,40 60 2 20 40 4 20 6,eGFR 60ml/min/1.73 m2 = 186 x (SCr)-1.154 x (年龄)-0.203 X (0.742 女性) x (1.210 美国非洲裔),预测,或,IABP=主动脉内球囊反搏术 CHF=慢性心力衰竭,CIN 风险评分 & 1年死亡率,风险分组： 风险评分：,5,6-10,11-15,16,Mehran et al. JACC 2004;44:1393-9.,低危 中危 高危 极高危,10 mg,-2,-2,-2,-4,-0.8,-2,-2,-2,-2,-2,-1,0.4,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,20 mg,40 mg,10 mg,20 mg,40 mg,10 mg,20 mg,40 mg,10 mg,20 mg,40 mg,安慰剂,80 mg,80 mg,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,血清肌酐的绝对变化,mol/L, 均值,临床对照试验中血清肌酐水平自基线至最后一次就诊时的变化,-2,-2,-2,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,所有的基线值和最后一次就诊时血清肌酐水平都在正常范围内, 62-124 mol/L (0.7-1.4 mg/dL),瑞舒伐他汀对血清肌酐的影响 与其他他汀相似,瑞舒伐他汀对肾功能的维护,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,p0.001，短期和长期治疗中瑞舒伐他汀 10mg, 20mg 及40mg，与基线相比,66,67,68,70,70,71,67,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,基线GFR,治疗中,GFR,GFR变化 (mL/min/1.73m2),瑞舒伐他汀 10 mg,瑞舒伐他汀 20 mg,瑞舒伐他汀 40 mg,安慰剂,64,64,68,64,69,基线 GFR,治疗中,GFR,短期对照临床试验(8 周),长期开放治疗(96 周),n=2909 (10 mg),n=371 (安慰剂),n=1432 (20 mg),n=2107 (40 mg),n=893 (10 mg),n=119 (20 mg),n=109 (40 mg),短期对照临床试验及长期开放治疗中安慰剂和瑞舒伐他汀 治疗的患者GFR (肾小球滤过率)的变化,瑞舒伐他汀 5 mg,n=637 (5 mg),65,n=263 (5 mg),瑞舒伐他汀对肾功能的维护, mL/min/1.73m2 ； 基线时阴性 为 无或痕迹 ，阳性为 1+,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,0,1,2,3,4,5,6,年龄, 岁,性别,高血压,GFR,2型塘尿病,尿常规蛋白,GFR 的变化均值,(mL/min/1.73m2),65,65,男性,女性,是,否,是,否,阴性,阳性,60,60,长期 (96 周) 服用瑞舒伐他汀 10mg 的患者 GFR 的变化,n=650,n=243,n=413,n=480,n=356,n=537,n=590,n=303,n=61,n=832,n=836,n=46,瑞舒伐他汀对肾功能的影响,超过10,000名患者服用瑞舒伐他汀 (10-40mg) 3.8年后，肾功能未发生改变或有轻微改善的倾向 本证据来自所研究组的患者中，包括那些有进行性肾病风险的患者，如老年、糖尿病、高血压或先前已存在肾功能不全/蛋白尿且在治疗期间*尿蛋白检测呈阳性的患者,*尿蛋白试纸阳性定义为从基线无蛋白或有痕迹到服药后 +; 用相关 GFR 测量方法评估,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,5 X ULN,P=0.75,(n=1389),3-5 X ULN,Fellstrom B et al. N Engl J Med 2008:360; 1395-1407,瑞舒伐他汀不影响EASD患者的肾功能,(n=1387),P=0.99,目 录,介入心脏病学时代的开启 PCI术后他汀干预的安全性问题 造影剂性肾病与他汀 肝功能异常与他汀 他汀的药物相互作用,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,*P0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,John C. LaRosa, et al. N Eng J Med.2005; Early release,阿托伐他汀对肝功能的影响(TNT研究),高剂量阿托伐他汀80mg治疗，肝酶异常增加6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。,他汀诱导肝酶异常的原因,他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。 转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞?)的药动学效应。,肝酶升高,他汀剂量,老年 性别 并存疾病(包括肝病) 联合用药 饮酒 他汀的种类,他汀相关肝酶异常的转归,减量/停药, 肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量， 70%仍可自行下降 (一过性肝酶异常),肝酶增高者继用他汀, 亦无肝衰竭的报道,使用大剂量他汀, 无证据表明与明显肝损伤 及肝衰竭有关,他汀相关 肝酶异常,他汀相关转氨酶异常的处理,合并严重肝损伤和肝功能不全症象者 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者 轻度增加，无需停药 半月内连续2次 3ULN，减量或换药 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,他汀治疗过程中肝功能的监测(国外),肝脏安全性检查： 基线检查：开始治疗前 复查：开始治疗后12周，或剂量增加后12周,达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,4-8周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）,他汀治疗过程中肝功能的监测(中国),开始药物治疗时 安全性检查(肌酶、肝酶等),*P0.001 vs rosuvastatin,大鼠原始肝细胞和培养的成纤维细胞中IC50值与log比值,10,5,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,10,-2,10,-1,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,log比值,3.3,-0.14 *,3.3,0.54 *,IC50(nM) 对数标尺,肝细胞,成纤维细胞,各类他汀类药物的肝脏选择性,Buckett et al., (2000),大鼠肝细胞和成纤维细胞胆固醇合成抑制与瑞舒伐他汀浓度的关系,成纤维细胞 IC 50 = 331nM,肝细胞 IC50 = 0.16nM,胆固醇合成抑制平均百分比,浓度（nM）,Buckett et al., (2000),瑞舒伐他汀肝细胞选择性高,瑞舒伐他汀治疗，肝脏影响小,*连续检测2次升高正常上限的3倍,Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K,氟伐他汀 (20, 40, 80mg),瑞舒伐他汀 (10, 20mg),洛伐他汀 (20, 40, 80mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀 (40, 80mg),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低 (%),ALT 正常上限 倍 (%),ALT正常上限3 倍* : LDL-C 降低的百分比幅度,1. Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K 2. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888,瑞舒伐他汀的肝脏安全性,虽然肝转氨酶升高不常见，但被认为是他汀类药物治疗的并发症之一 临床试验中10-40mg 瑞舒伐他汀引起的血清转氨酶*显著性升高的发生率很低 (0.2%) ，与目前已上市的其他他汀类药物中所观察到的发生率相似1,2,*在2个连续场合发生ALT 3 x ULN,他汀肝脏安全性的评价,目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物 ALT升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量80mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性 他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全 从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性 相对而言，瑞舒伐他汀的肝脏安全性更好,目 录,PCI术后他汀干预的安全性问题 造影剂性肾病与他汀 肝功能异常与他汀 他汀的药物相互作用,药物安全性至关重要,在美国 每年发生超过200万例严重的药物副反应（ADRs） 每年有10万人死于药物副反应 ADRs是第4位的死因 超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故 在医院中的 ADRs ，其中35%原因为药物相互作用，是可以预防的,Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200-5. Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):8794.,American Society of Health Systems Pharmacists: Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.,N=1008,表示关心,初级保健中患者最关心的问题,PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.,多种药物合用临床常见且不可避免,患者数,药物治疗数,0,100,200,300,400,500,600,700,安慰剂 (n=2913),普伐他汀(n=2891),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,0,平均伴随药物治疗数 = 3.6 最大伴随药物治疗数 : 安慰剂 = 14 普伐他汀 = 16,PROSPER研究中合并药物数,合并多种心血管用药日渐增多,急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、 -受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁,Spencer et al, American Heart Journal 2005,150(4):838-842,正在应用药物数,发生相互作用比例(%),0,25,50,75,100,2,4,8,18%,50%,90%,Williams et al. Ir J Med Sci. 1999. Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840.,联合用药产生药物间相互作用的机率,药物相互作用,药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时，其吸收、分布或排泄受影响，发生可觉察的改变，出现期望的、无关紧要的或不利的作用。,药物相互作用的不利影响,药物相互作用 主要发生在药物代谢的过程中,多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出 部分药物被称为“前药”，需经代谢后产生活性成份，发挥作用 现有60%以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的 细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶 多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。,他汀的药物相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:55364 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:25777,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物(华法令、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑),阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,氟伐他汀 瑞舒伐他汀,他汀与氯吡格雷的药物相互作用,阿托伐他汀引起氯吡格雷抗凝作用的减弱呈剂量反应效应,阿托伐他汀,Lau et al, Circulation 2003;107:32-37,血小板凝集比例,他汀与氯吡格雷的药物相互作用 (CREDO研究),Circulation 2003;108:921-4,瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢,Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8A):61C-68C,与下列药物无明显的相互作用： 氟康唑 / 酮康唑 / 依曲康唑 非诺贝特 地高辛 经CYP 450途径介导的药物 相互作用的临床意义有限： 口服避孕药 乙炔雌二醇和炔诺孕酮的水平 制酸剂 瑞舒伐他汀浓度 50% 红霉素 瑞舒伐他汀的血浆浓度 20-30% 华法林 INR 药物相互作用导致不推荐使用： 吉非罗齐 瑞舒伐他汀的血浆浓度 2倍 药物相互作用导致禁忌同时使用： 环孢霉素 瑞舒伐他汀的血浆浓度 7倍,瑞舒伐他汀 Summary of Product Characteristics; Martin PD et al., (2001); Cooper et al., (2001); Kemp et al., (2001),瑞舒伐他汀：药物间相互作用有限,总 结,PCI作为临床一种有效的治疗方式备受青睐 PCI术后他汀干预的安全性问题不容忽视，尤其是造影剂性肾病、他汀相关性肝功能异常、他汀相关的药物相互作用