课件：人类染色体与染色体病.ppt

第四节 人类染色体与染色体病,学习目标 1.掌握人类染色体的正常核型，带的命名与书写，染色体的数目异常和形态畸变的类型； 2.理解X染色质与Lyon假说，染色体数目异常的机制，染色体畸变的表示方法，染色体病的种类及发病的遗传学机制； 3.了解人类染色体上的基因定位。,1. 常染色质 位置：常位于核央。 着色：碱性染料着 色浅。 功能：疏松伸展， 螺旋化程度 底，能活跃 地进行转录 复制。,2. 异染色质 位置：常位于核边缘。 着色：碱性染料着 色 深。 功能：高度折叠浓缩， 螺旋化程度高， 不能活跃地进行 转录复制。,常染色质和异染色质,一 人类染色体 human chromosome,染色体（chromosome） 是遗传物质(基因)的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。,染色单体,次级缢痕,短臂（p）,长臂（q）,随体,常染色质区,端粒(异染色质区),随体柄(次级缢痕),着丝粒(初级缢痕),中期染色体结构,一、染色体的基本特征,（一）染色体的结构,着丝粒、短臂和长臂,端 粒,（二）人类染色体的类型及数目,中央着 丝粒(M) 染色体,亚中着 丝粒 (SM) 染色体,近端着 丝粒 (ST) 染色体,人类正常生殖细胞所含全部染色体为一个染色体组（n），为23条，卵子为22+X，精子为22+X或22+Y。 人类正常体细胞中含有两个染色体组为2n(46条23对) 其中122对染色体男女均有，称为常染色体（autosome）， 另一对染色体与性别有关，称为性染色体（sex chromosome）。 女性的性染色体为XX，男性的性染色体为XY。,三、人类染色体的正常核型,（一）非显带染色体核型,核型（karyotype）：是指将一个体细胞中的全部染色体，按各对同源染色体的大小、形态特征，从大到小依次排列并分组编号所构成的图形。 非显带核型：染色体被染呈均一的颜色，不同染色体的区别就是相对长度和着丝粒的相对位置，长短和着丝粒位置相似的染色体难以辨别，染色体微小结构的畸变无法探测。,丹佛体制（Denver system） 根据染色体的形态、大小和着丝粒的位置将染色体分为七组： A组：13，最大 B组：4、5 次大 C组：612+X 中 D组：1315 中 E组：1618 ，小 F组：19、20，次小 G组：21、22 +Y，最小,非显带染色体核型,（二）染色体显带技术和带命名的国际体制,1971年，法国巴黎会议确定了国际上通用的四种染色体显带技术： 喹吖因荧光法(Q banding) 胰酶吉姆萨法(G banding) 逆相吉姆萨法(R banding) 着丝粒区异染色质法(C banding)。,1.染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（Banding）。 带型（banding pattern）：这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。,显带方法,喹吖因荧光法(Q banding),G-banding： 标本经胰蛋白酶处理后，应用Giemsa染色，镜检、分析,显示深染和浅染相间的带纹。,优点：长期保存、光学显微镜下观察， 是目前进行染色体分析的常规带型。,46, XY,46，XX,G显带核型分析,常规G-banding使每个单倍体都可以显示350550条带， 每条带大约代表5x10610x106bp的DNA。,逆相吉姆萨法(R banding)：标本经盐溶液处理后，应用Giemsa染色，显带与G显带相反，利于观察染色体末端结构变化。,其它显带技术 T-显带：末端显带 C-显带：着丝粒显带 NOR：特异显示近端着丝粒染色体的核仁组织区,高分辨显带：对染色体的分析达到了亚带（subband） 的水平。 使我们能够确认那些更为微小的染色体结构改变了。 显示550850条带，甚至2000条带以上。,T-bands,NOR,人类1号染色体高分辨带及其与分子标志的关系,在显带染色体标本上，每条染色体都由一系列连续的带纹构成，没有非带区。 （1）界标（land-mark）界标是每条染色体上稳定的、有显著形态学特征的部位。包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些明显的深染带或浅染带。 （2）区 两个相邻界标之间的染色体区域。 （3）带 分布于染色体的整个区域，明暗相间、深浅交替。 （4）亚带 在带的甚础上，再分出若干细小的带纹叫亚带。高分辨显带技术使对染色体的分析达到了亚带水平。,2.显带染色体命名的国际体制,描述一特定带时，需要写明四项内容 ： 染色体序号 臂的符号 区号 该带的序号 这些内容按顺序书写，不用间隔，不加标点。如2p23表示第2号染色体，短臂，2区，3带。,四、性染色质与lyon假说,人染色体46条（23对），122对为常染色体，X、Y决定性别的称为性染色体。 X、Y染色体在间期细胞细胞中以染色质形式存在- X、Y染色质。,（一）X-染色质 1、表现：正常女性在间期体细胞核中，有一紧贴核膜内缘、直径约为1的椭圆形浓染小体(Barr body)。 2、“赖昂假说”的内容 * 剂量补偿：女性有两条X染色体，但只有一条有转录活性，另一条失活，并在间期细胞核中螺旋化呈异固缩状态，形成X-染色质； * 随机失活：失活的X染色体，可以是来自父方，也可以来自母方； *失活发生在胚胎早期：胚胎发育第16天即失活； *barr小体不是所有基因都失活。1/3基因没有失活。,X染色质 A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4个X染色质,（二）Y-染色质 正常男性的体细胞中只有一条具有活性的X染色体，另外还有一条Y染色体，所以看不到X-染色质。如果用荧光染料染色后，可以在荧光显微镜下看到细胞核中有一个直径约0.3的强荧光小体，即Y-染色质或Y-小体。,二 染色体畸变 （chromosme aberration）,在某些因素的影响下，使染色体数目和形态结构发生改变，称为染色体畸变。,染色体数目异常,染色体结构畸变,整倍体改变 非整倍体改变 嵌合体,缺失 倒位 易位 重复 环状染色体 双着丝粒染色体,一、染色体数目异常及其产生机制,染色体数目异常（chromosome numerical aberration）是指细胞中染色体数目的增加或减少。主要包括：整倍体改变、非整倍体改变和嵌合体。,(一)整倍体改变,体细胞中染色体数目在二倍体的基础上，以染色体组(chromosome complement)为单位增加或减少。,形成： 单倍体（haploid） 三倍体（triploid） 四倍体（tetraploid) 多倍体等。,三倍体核型,整倍体改变产生的机制主要是： 1.双雄受精和双雌受精 双雄受精是指受精时两个精子同时进入一个卵子中；双雌受精指减数分裂时，本应分给极体的那组染色体仍留在卵子内，形成二倍体的异常卵子，该卵子与正常精子受精。这两种情况都将形成三倍体受精卵。 2.核内复制 核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次，这样形成的两个子细胞都是四倍体。这是肿瘤细胞较常见的染色体异常特征之一。 3核内有丝分裂 在细胞分裂时，染色体正常复制一次，但至分裂中期时，核膜未破裂、消失，也无纺锤体形成，亦无后期、末期及胞质分裂，结果细胞内含有四个染色体组，形成了四倍体。,整倍体产生的机制 双雄受精(diandry),双雌受精(diandry),核内复制,第一次复制,第二次复制,四倍体形成的原因,核内复制（连续复制两次）：,4n=4,2n=2,肿瘤细胞 较常见,核内有丝分裂（核没有消失）,2n=2,4n=4,(二)非整倍性改变(aneuploid),染色体少数的增减 染色体数多于46条 超二倍体(hyperdiploid) 三体型 (trisomy) 多体型（polysomy） 染色体数少于46条 亚二倍体(hypoldipoid) 单体型(monosomy) 染色体数不变，但发生个别人色体增多以及其它染色体相应减少 假二倍体（pseudodiploid）,1.单体型 某号染色体少一条，2n-1 常染色体单体型,后果严重, 致死、流产 性染色体单体型，对个体危害相对小 常见 45, X,2. 三体型 多体型 某号染色体增加一/多条 2n+1/n,常见21、18、13三体染色体三体型 较大染色体三体型难以存活流产 三体型较单体型存活能力强。 X三体型和X单体型相比，疾病的严重程度相对较轻。,这说明机体难于承受遗传物质 减少所带来的基因间失衡。,非整倍性改变的形成机理,1. 染色体不分离(chromosome nondisjunction),三体型,单体型,第一次减数分裂不分离,染色体不分离,染色体丢失,n+1 n+1 n-1 n-1,同源染色体不分离,三体型,第二次减数分裂不分离,n+1 n-1 n n,姐妹染色单体不分离,有丝分裂不分离(受精后),造成嵌合体,46,46, XX(XY)/47, XX(XY),+21,一个个体内存在两种或两种以上不同核型的细胞系，称为嵌合体。,2.染色体丢失(chromosome loss),着丝粒未与纺锤丝相连,行动迟缓、发生后期延迟,有丝分裂时,受精卵,核型：45，X/46，XX,着丝粒未与纺锤丝相连,45，X,46，XX,行动迟缓、发生后期延迟,二、染色体结构畸变及其产生机制,染色体结构畸变(chromosal structural aberration):染色体部分片段的缺失、重复或重排。 发生的基础就是断裂（breakage），断裂后在重新连接时发生了错误，导致染色体部分结构改变。 “平衡”改变 “不平衡”改变 衍生染色体（derivation chromosome）:畸变的染色体。,（一）染色体结构畸变的类型,缺失（deletion，del ） 倒位（inversion，inv ） 易位（translocation，t） 重复（duplication，dup） 环状染色体 （ring chromosome，r） 双着丝粒染色体(dicentric chromosome，dic ） 等臂染色体（ isochromosome，i ）,.缺失（del）,中间缺失,病案,5p-综合征（猫叫综合征） 临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下 核型： 46, XX(XY),del(5)(p15),臂内倒位（paracentric inversion）,2.倒位（inv）,臂间倒位（pericentric inversion）,倒位环,倒位环、交换与分离,病案,3.易位（t）,相互易位（reciprocal translocation）,两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生的染色体。,相互易位,相互易位染色体与正常 同源染色体配对图解,相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型 分离类型 配子类型 与正常配子受精后产生的合子类型,对角 相邻1 相邻2 3:1,AB CD AD CB AB CB AD CD AB AD CB CD *AB AB *CD CD *CB CB *AD AD ABCBCD AD CBCDAD AB CDADAB CB ADABCB CD,46,XX(XY) 46,XX(XY),-6,-7,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-6,+der(6),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-6,+der(7),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),+6,-7 46,XX(XY),+7,-6 46,XX(XY),-6,-7,+2der(7),t(6;7)(q25;q22) 46,XX(XY),-6,-7,+2der(6),t(6;7)(q25;q22) 47,XX(XY),+der(7),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-6,-7,+der(6),t(6;7)(q25;q22) 47,XX(XY),-6,+der(6),+der(7),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-7 47,XX(XY),+der(6),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-6,-7,+der(7),t(6;7)(q25;q22) 47,XX(XY),-7,+der(6),+(7),t(6;7)(q25;q22) 45,XX(XY),-6,病案,柳芳和贾强是很般配的一对，小日子过得津津有味。可是，结婚三年，柳芳连续流产三次。医生说是“习惯性流产”，以后恐怕也很难保住胎了。为此，贾强雷霆大发。而柳芳呢，只是默默哭泣、忍受，从不敢有半句顶撞。 后来在医生的建议下，他们夫妇一起到计划生育研究所去做遗传学检查。,罗伯逊易位（Robertsonian translocation，rob） 两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。,4.重复（dup）,5.环状染色体（r）,辐射,环状染色体,6.双着丝粒染色体(dic),辐射,7.等臂染色体（i）,着丝点横裂,（二）染色体畸变的表示方法 1 相关符号及含义,2 染色体数目异常的描述 整倍体改变 eg. 69, XXX 三倍体 性染色体由三条X组成 (2) 非整倍体改变 eg. 47，XX，+13超二倍体47条染色体，性染色体XX，多了一条13号染色体 45，X/46，XY嵌合体，一种细胞带有45条染色体，性染色体X；另一条带有46条染色体，性染色体XY,3 染色体结构畸变的描述 （1）简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点（breaking point）来表示,简式：46，XX，del（1）（q21）,畸变符号,染色体 总数,性染色体组成,畸变 染色体号,断裂点,（2）详式 简式: 46,XY,t(2;5)(q21;q31) 详式: 46,XY,t(2;5)(2pter2q21:5q315qter;5pter5q31:2p212qter) 2号染色体长臂2区1带断裂, 远端部分易位到5号染色体; 而5号染色体长臂3区1带处断裂,远端部分易位到2号染色体上。形成2条易位染色体,想一想,46,XX,del(1)(pterq21) 的意义是什么？简式如何书写？,是由于122号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女发病机会均等。共同的发病机制是基因组失衡。 常染色体病的共同特征： 智力低下 发育迟缓 多发畸形,一、常染色体病(autosomal disease),三 染色体病(chromosomal disease),（一）21三体综合症(Down syndrome),1866年，英国医生Langdon Down 首先描述该病 的体征，以其名命名，故称Down syndrome 。 法国的细胞遗传学家Lejeune 证实，核型中多了 一条G组染色体，后来证明是21 号，故称为 21-三体综合征。,1）发病率：1/600-1/800，1.25，以10亿人口计，1.25x10亿=125万。 2）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸舌，流涎水，缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。 实验室检查：SOD-1酶活性 增加50%。,主要临床特征：,皮肤纹理变异： 手掌 正常人 atd 400，患 者 atd 60700 ，通贯手（俗称“断掌”）。,核型,本病有三种核型： 游离型：47，XX（XY），+21。（典型的21-三体，占本病的92.5%，几乎都是新发生的突变）。 易位型：46，XX（XY），-14，+t（14q21q）。（约占本病的5%，最常见的是D/G易位，14q/21q） 嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。(约占2.5%，这类患者症状与异常细胞群比例有关，异常细胞群5%以下，症状较轻或正常),原因（遗传学 ）,1） 减数分裂不分离 母 95%（辐射，甲状腺疾病，传染性肝炎） 2）卵裂过程中不分离（mitosis）嵌合体 3）双亲之一是平衡易位携带者，核型为：45，XX（XY），-14，+t（14q；21q）。,4）高龄孕妇危险率增高,多发生在第一次减数分裂不分离,正常,46，XY，-14，+t（14q21q）,（二） 18三体综合征（Edward综合征） 临床表现： 1/3500-1/8000新生儿，呈特殊握拳姿势（第3指和第4指紧贴掌心，第2指和第5指叠放其上）；头面部畸形，小颌、低位耳、有一凸出的枕骨；心脏畸形，常为室间隔缺损、动脉导管未闭；胸骨短，船型足，发育迟缓，智力低下等。,核型：47, XX(XY), +18 80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。,（三） 13三体综合征（Patau综合征） 临床表现：1/2500新生儿，发育畸形，较21三体和18三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。,核型：47, XX(XY), +13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。,(四) 5p-综合征（猫叫综合征） 临床表现：1/50000新生儿，患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。,女性患者多于男性,核型：46, XX(XY), del(5)(p15),80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。,二、性染色体病(sex chromosomal disease),由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。 性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。 性染色体病的共同特征:性征发育不全或畸形,（一）先天性睾丸发育不全综合症（Klinefelter syndrome） 发生率约占男性的1/8001/700 在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10。,临床症状,阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征， 胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。 纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。 嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。,核型：47，XXY,（二）先天性卵巢发育不全综合症（Turner syndrome）,核型: 为45, X。 发病率占女婴中为1/5000 在自发流产中占18%20%。,临床表现： 性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。 性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。 55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常， 嵌合型表现轻者可生育。,45，X,（三）多Y综合症,1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47, XYY。 还有48，XYYY和49，XYYYY核型患者。 临床表现： 表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,47，XYY,（四）多X综合症,1959年Jacob首先发现一例47, XXX女性，称为“超雌”。 发病率占女婴中为1/1000。 还有48，XXXX和49，XXXXX患者。,临床表现： 大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。 X染色体越多智力越低，畸形也越重。 多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。,（五）脆性X染色体综合症（fragile X syndrome）,把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，fra X）尤其所致的疾病称为脆性X染色体综合症。1969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中发现。 男性发病率1/10001/1500，智力低下10%20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。 核型：46，fra X（q27） Y,三、两性畸形,是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。,（一）真两性畸形: *患者体内兼有男女两种性腺者，称真两性畸形。 *约40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸； *约40%患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织混合而成的卵巢睾； *20%的患者两侧均为卵巢睾。 *患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，外观为男性或女性。核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有一定差异。,146，XX型 发生率：约占真两性畸形的50%以上。 患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好； 另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不； 外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴 囊中空，阴毛呈女性分布。 外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。,246，XY型 患者核型为46，XY； 临床特征与46，XX型相似，也不能形成睾丸而有女性表型。 实验室检查，X染色质阴性，Y染色质阳性。 其发生原因一般认为患者体内有部分细胞为46，XX型，但缺乏实验证据。,患者的性腺可有以下三种情况之一： 一侧为睾丸，另一侧为卵巢； 一侧为睾丸，另一侧为卵睾； 两侧均为卵巢睾。 一般输精管、输卵管均可发育。,3.嵌合型 常见核型46，XY / 46，XX,（二）假两性畸形: 患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间者，称为假两性畸形。根据患者体内的性腺是睾丸还是卵巢，假两性畸形又分为男性假两性畸形和女性假两性畸形两类。,1男性假两性畸形 患者性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间, 副性征异常，部分有女性化表型。 核型（46，XY） X染色质阴性，Y染色质阳性。,2女性假两性畸形 患者性腺为卵巢,但外生殖器及副性征发育有男性化倾向。 核型：46，XX X染色质阳性，Y染色质阴性。,单选题,1、根据ISCN，人类X染色体属于 （ ） AA组 BB组 CC组 DD组 EE组 2、非整倍体的形成原因可以是 （ ） A双雌受精 B双雄受精 C核内复制 D染色体不分离 E核内有丝分裂 3、当一条染色体的两个末端同时缺失时，有可 能形成 （ ） A等臂染色体 B双着丝粒染色体 C环状染色体 D倒位染色体 E重复,C,D,C,多选题,1、根据着丝粒的位置，可将染色体分哪四种类型（ ） A中央着丝粒染色体 B亚中着丝粒染色体 C近端着丝粒染色体 D远端着丝粒染色体 E端着丝粒染色体 2、下列情形可能产生整倍体的是 （ ） A双雄受精 B双雌受精 C核内复制 D核内有丝分裂 E染色体丢失 3、属于染色体数目异常的染色体病为 （ ） A猫叫样综合征 BPa