课件：甲亢新进展与再认识.ppt

甲亢诊治的新进展与再认识,第三军医大学西南医院 内分泌科,当前甲亢治疗的难点,抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法， 问题是: 服药时间长，有5-10年的； 复发率高(30%60%) ，永久缓解率较低； Graves眼病治疗困难； 妊娠甲亢诊治要慎重、严密观察。,治疗进展的新亮点,TRAb的意义：发病、早期诊断（症状、体征轻）、治疗方法选择、个体化用药物、预后预测； 放射碘的治疗的新认识； Graves眼病的治疗：TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗； 妊娠甲亢治疗与新生儿甲亢发生的预防,一 般 概 述,甲状腺功能亢进症（甲亢）： 是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群 也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis） “甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因,病 因 分 类,甲状腺功能亢进症： 弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病） 多结节性毒性甲状腺肿 甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummer disease） 桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis） 新生儿甲状腺功能亢进症 HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等） 碘致甲状腺功能亢进症（IIH） 滤泡状甲状腺癌 垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症,非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）： 亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎） 亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎） 慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎） 产后甲状腺炎（PPT） 外（医）源性甲状腺激素过多 放射损伤 异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）,流 行 病 学,Graves病约占甲亢中80%-85% 人群中患病率约1%（发病率病程） 发病率15/10万(年4500)50/10万 女:男为 4-6:1 高发年龄为20-50岁 随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在自身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准,GD的发病机制,遗传因素 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2） 一项针对英国高加索人的调查显示，存在甲状腺功能异常家族史的女性和男性患者分别占47.4% 和40.0%; 孪生同胞患病一致性研究也提示，GD发病危险性中80%由遗传因素所致 环境因素（危险因素） 细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等,GD的发病机制,GD的发生与自身免疫有关,本病的特征之一，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSH受体抗体（TRAb） （1）TSH刺激性Ab(TSAb) ， （2）TSH阻断性Ab(TBAb)， （3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。 TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素。是Graves病的直接致病原因。,体液免疫 GD患者,TSH受体抗体（TSH reseptor antibody, TRAb） 类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶 CAMP、磷脂酰肌醇Ca2+信号传导途径，产生生物学效应： 甲状腺细胞增生 甲状腺激素合成和分泌增加,TRAb 分三类： TSAb TSH受体刺激性抗体（类TSH生物学效应） TSBAb TSH受体刺激阻断性抗体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌） TGI 甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌） 甲状腺功能亢进或减退 取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势,破坏性甲状腺自身抗体： 甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、 甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM） (或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb) 均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减,TRAb的重要意义,由于TRAb 是GD 甲状腺功能亢进发生、发展的主要免疫标志， TRAb 在GD甲状腺功能亢进诊断、治疗选择、转归预测等方面有重要意义 为制订个体化的治疗方案提供科学依据 一般认为，初诊GD甲状腺功能亢进患者TRAb阳性率为80%95%。 有报道5%10%的HT患者血中可以检测到TRAb，一般滴度较低(1.53.0U/L),抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，但问题是复发率高(30%60%) ，永久缓解率较低。TRAb是否能有效预测预后一直是研究者关注的热点。 研究显示：GD甲状腺功能亢进患者治疗前后TRAb滴度水平越低，甲状腺功能亢进缓解期越长、复发的可能性越小.,Brand OJ，Barrett JC，Simmonds MJ，et al Association of the thyroid stimulating hormone receptor gene( TSHR) with Graves disease J Hum Mol Genet，2009，18( 9) : 1704-1713,Cappelli等对216例接受抗甲状腺药物治疗的初诊GD患者进行长达10年随访研究，发现初诊时TRAb滴度13.5U/L的患者将无法获得长期缓解， 治疗后6个月TRAb下降幅度52.3%或者不降反升者将不可能获得永久缓解，其灵敏度和特异度分别为55%和79.1%。可见，TRAb 滴度对GD甲状腺功能亢进终点结局有良好的预示作用， 因此，对于初诊TRAb滴度高的GD甲亢患者考虑行131I或手术治疗，或许能获得更好的疗效。,Cappelli C，Gandossi E，Castellano M，et al Prognostic value of thyrotropin receptor antibodies( TRAb) in Graves disease: a 120 months prospective studyJ Endocr J，2007，54( 5) : 713-720,131I治疗早发甲状腺功能减退的机制不明，可能与甲状腺组织损伤过度、放射性甲状腺炎或自身免疫性有关。亦有报道认为131I治疗后GD甲状腺功能亢进患者血清可检测到新出现的具有TSBAb活性的TRAb，这可能是引起早发甲状腺功能减退的主要原因。,Kung AW，Lau KS，Kohn LD Characterization of thyroid-stimulating blocking antibodies that appeared during transient hypothyroidism after radioactive Iodine therapyJ Thyroid，2000，10 ( 10) : 909-917,促甲状腺素受体抗体（TRAb）,TRAb检测临床意义如下： 1.辅助诊断甲亢和甲状腺炎的诊断：约95甲亢患者TRAb阳性，对Graves甲亢（亚临床）有早期诊断意义。 2.判断甲亢病情及疗效：经治疗恢复过程中TRAb趋向正常然后转阴，表明患者病情得到有效缓解。 3.指导抗甲亢用药： TRAb持续阳性，如停药很易复发。 4.预测甲亢复发：若转阴一段时间后又重新转阳，虽无临床症状，常是病情复发的预兆。 5.鉴别诊断“无症状甲状腺炎”。 6.预测新生儿甲亢。,研究发现：儿童与成人之间TSAb值存在显著差异，儿童组明显低于正常成人组；男、女性别组之间差异无统计学意义，正常成人组各年龄亚组之间差异无统计学意义 检测TRAb(以TSAb为主)对Graves病甲状腺功能亢进症诊断和鉴别诊断有临床意义，TSAb检测有助于Graves病甲状腺功能亢进症（无明显甲状腺肿大的轻微甲状腺功能亢进症）与其他原因引起的甲状腺功能亢进症（如毒性结节性甲状腺肿、无痛性甲状腺炎和医源性甲状腺功能亢进症）的鉴别， 对鉴别自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病也有重要意义。可用于Graves病治疗中的评价及停药时间的确定，并可作为预测复发的指标。,周静1585例正常人及不同甲状腺疾病患者血清TRAb水平 的临床研究，国际内分泌代谢杂志2012年5月第32卷第3期,实验室诊断,TBG(甲状腺素结合球蛋白) TBG+T3结合型T3 TBG+T4结合型T4 FT3(游离型T3) 0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4) 0.02 TT4结合型T4 99.98,鉴 别 诊 断,TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放,临 床 表 现,甲状腺激素分泌过多症候群 弥漫性甲状腺肿大 甲亢眼症 浸润性皮肤病变,甲 状 腺,临 床 表 现,甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低 -神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤 -心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大 -内分泌系统：交感兴奋 消化系统：多食消瘦、排便次数增多 -肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎 -生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育 -造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少,临 床 表 现,*甲状腺体征 Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节,甲 亢 眼 症,单纯性突眼(非浸润性突眼) 1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米; 2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮; 3.上睑挛缩， 眼裂增宽; 4.von Graefe征：(上睑挛缩症) 5.Joffroy征：(症皱额减退症) 6.Mobius征：(辐辏无能症) Graves眶病(浸润性眼征 ) 1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降 2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀，结膜充血水肿 4.眼球活动受限，严重者眼球固定 5.眼睑闭合不全,见于50的病例，与病程、甲亢严重程度无关,浸润性皮肤病变,多见于胫前、足背 皮肤厚而硬，酷似橘皮,实验室诊断,TT3 、 FT3、TT4 、 FT4升高， s-TSH下降,一般0.1mIU/L 甲状腺吸碘率升高，高峰提前 TRAb阳性 其他： TRH 兴奋试验 T3 抑制试验 影像学检查,血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期” 正常状态下，下丘脑垂体甲状腺功能正常时，TSH可作为反映甲状腺活动的“标志”。但在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节。在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象，称为甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”（period of nonequilibrium）,治 疗,一般治疗 忌碘: 海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮) 注意休息、避免感染 补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素 失眠较重者可给镇静安眠剂 心悸明显者给受体阻滞剂,治 疗,抗甲状腺药物等 手术 131I,Graves病的治疗比较,优点,甲减,其它缺点,花费,Vaidya et al Clin Endocrinol 2008,ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗,治 疗,适应症： 病情轻 甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下 妊娠甲亢 年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者,*反指症： 对药物过敏 （甲状腺特别肿大） 难以长期服药或随访 腺瘤引起的甲亢 （哺乳妇女-丙基）,抗甲状腺药物（ATD）,甲状腺激素的分泌调节,6-丙基, 2-硫脲嘧啶 (PTU),1 甲基, 2 巯基咪唑 (MMI),抗甲状腺药物,硫脲,甲状腺内,抗甲状腺药物的作用机制,1,2,抑制TPO催化的酪氨酸残基碘化,对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用,甲状腺激素的代谢,血浆碘 碘氧化 酪氨酸碘化/缩合 ATP酶 他巴唑过氧化物酶 碘化酶 腺泡储存 水解酶 水解释放 TBG 丙基硫氧嘧啶脱碘酶 产生效应 脱碘 运输,ATD,目前临床应用的主要药物包括： 甲巯咪唑（MMI，他巴唑） 卡比马唑（CMZ，甲亢平） 丙基硫氧嘧啶（PTU）,ATD的作用机制： 作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）抑制碘的氧化，干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联 PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性，从而使外周组织中T4转化为T3减少 可抑制甲状腺内细胞因子的产生 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长,ATD治疗的作用机制,抑制甲状腺素合成（碘化过程） 抑制T4向T3转化（PTU600mg/d） 免疫调节作用 降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体 诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡，减少活化的T淋巴细胞 增加抑制性T淋巴细胞， 减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞 减少HLA II类抗原表达,赛治、他巴唑（甲巯咪唑） 30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h) 有提出：每天15mg，一次给药与30mg,分次给药血中浓度相似，疗效相当 维持量5mg/天(剂量过小不能抑制免疫，大于维持量必要时加L-T4） 丙基硫氧嘧啶 50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，维持量25-50mg/次，每天二次（仅适合妊娠、危象、他巴唑过敏）,抗甲状腺药物（ATD）治疗,药物治疗分分三期： 症状控制期（1-2月，甲状腺激素血中半衰期约10天） 减量期（2-3个月）， 甲亢治疗“非平衡期”药物治疗2-6个月TSH才逐升高到正常，减量不宜太快 维持量期（1.5-2年）儿童、青少年应延长服药,Nakamura et al. JCEM 2007,FT4 7 ng/dl,MMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较 12周时严重甲亢组游离T3恢复正常的比例%,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。 轻微不良反应包括： 皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。 应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 严重不良反应包括 粒细胞缺乏症 药物性肝损害 ANCA （抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性小血管炎 剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。 一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等 白细胞3109/L，中性粒细胞1.5109/L应立即停药，加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子（G-CSF）,ATD 致 肝 损,发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起。 ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内据报道最早可在服药1天内发生最长者可在1年后发生 PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主 主要表现为转氨酶升高 他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症 主要表现为胆红素升高,ANCA阳性小血管炎,ANCA（抗中性粒细胞胞桨抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累及皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。 PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病 应立即停用ATD，采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,硫脲类药物的的药理 MMI PTU 与血清蛋白结合 很少 80%-90% 血清半衰期 4-6小时 1-2小时 药物代谢 肝病 减少 正常 肾病 正常 正常 胎盘通过 多 少 乳汁浓度 高 低,*临床上MMI可以一天单次服用，而PTU需要一天分三次服用。 *PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。,MMZ vs PTU,Nakamura et al JCEM 2007,MMZ 在生化方面的优越性 -大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量 MMZ副作用少 -PTU导致的血管炎, +ANCA MMZ依从性好 -单日剂量,赛治：一次给药持续24小时有效,赛治在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关 赛治在甲状腺内有效药物浓度持续20-24h,赛治甲状腺内药代动力学,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,1/1/1990-12/30/2007期间 美国因PTU诱发肝衰竭 而接受肝脏移植的患者数量 (N = 23),UNOS未发表资料,赛治肝功能安全性显著优于PTU,Hirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):21572162.,FDA对医护专业人员的建议如下： PTU可以在如下情况使用：治疗Graves病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症，不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状 因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形，所以PTU可以作为怀孕前3个月或者怀孕期间的药物选择。 除非其治疗方案不适用，PTU不推荐用于儿童患者 。,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMI治疗不敏感。,MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg) 使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg) MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、 低剂量和低副作用等方面的优点,药物的副反应与毒性,MMI和PTU治疗Graves病甲亢的比较 Nakamura et al. JCEM 2007,两药比较，哪个药物好?,MMI和PTU的比较,治疗要持续多长时间？ （抗甲状腺药物的治疗期限）,一般需要 2年 停药指证,治 疗,抗甲状腺药物 *复发率较高，高达50%左右。 *停药指征： TRAb抗体转阴性,Cooper教授本人认为对甲亢病人的药物治疗时间，以1-2年较为合适，但是对儿童甲亢需要长期治疗，以减少复发率。关于抗甲状腺药物剂量是否和复发率有关，荟萃分析说明抗甲状腺药物剂量和甲亢复发率没有关系。,其 它 药 物,碘剂和锂剂也可抑制甲状腺激素释放；造影剂碘泊酸(ipodate)可以抑制外周T4T3转化。 糖皮质激素可以抑制甲状腺体内激素的释放，同时抑制外周T4T3转化。 但是这些药物在治疗甲亢中的作用是有限的，临床上也很少应用，除非在一些特殊情况下，如硫脲类药物致粒细胞缺乏症时可以考虑短期应用。,甲状腺制剂： 甲状腺片 优甲乐（L-T4） （加衡、伏甲索） 对甲亢的缓解率无影响 可用于抗甲状腺药物治疗过程中 出现甲状腺功能低下 甲状腺进一步增大,甲亢治疗其它药物,受体阻断剂 从受体部位阻断儿茶酚胺的作用，减轻甲状腺毒症的症状 抑制外周T4向T3转换 独立机制阻断甲状腺激素对心肌的直接作用 对严重心动过速导致的心功能不全有效,碳 酸 锂 治疗白细胞减少症,碳酸锂可迅速控制血清中甲状腺激素水平（可迅速抑制甲状腺激素及碘从甲状腺内释放） 碳酸锂可刺激骨髓，治疗白细胞减少症 碳酸锂用于131I治疗前准备，有助于较大甲肿的缩小，提高放射性碘的摄取率 用法：200300mg/次,3次/d,共34周 近期疗效与丙基硫氧嘧啶相似，短期小剂量应用临床证实无明显副作用,硒对弥漫性甲亢自身免疫抗体的影响,将96 例弥漫性毒性甲状腺肿患者随机分成两组，治疗组50例，每天服用硒母胶囊200ug加甲巯咪唑，对照组: 46例，单服用甲巯咪唑，观察两者患者基线时及治疗12个月后甲状腺功能、甲状腺抗体滴度、阳性率的变化。 结果: 治疗12个月后治疗组和对照组的甲状腺功能差异不显著，TPOAB、TGAb、TRAb 水平呈明显下降，下降幅度大于对照组。同时，治疗12个月对照组TPOAB 、TGAb 、TRAb 的阳性率降至42%、36%、28%，治疗组的TPOAB 、TGAb 、TRAb 的阳性率分别为18%、26%、14%，明显优于对照组。 结论: 补硒能有效降低患者体内甲状腺自身抗体滴度，对GD 患者的异常免疫反应有一定的调节作用。,朱翠颜吉林医学2013 年6 月第34 卷第16 期3147 ，,目前有证据证明硒元素与甲状腺疾病密切相关。硒是人体必需的微量元素，适量摄入硒能够提高体内硒水平，使体内谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)活性增加，由于GSH-PX在体内有保护细胞膜完整性、消除自由基、增强体内免疫功能等作用，因而起到防病治病的作用 硒元素是一种人体必需的微量元素，在人体内主要起抗氧化、抗炎、提高免疫功能等的作用。甲状腺是人体内含硒量最高的器官之一，含有多种硒蛋白。当硒缺乏时导致甲状腺抗氧化系统下降，甲状腺细胞被破坏，甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶释放入循环，引起自身免疫反应。有研究表明，低硒时可使甲状腺自身免疫性疾病遗传易感性的个体发病或病情加重。 适应症：甲状腺抗体阳性 甲状腺明显肿大,放射碘治疗 （Radioactive iodine, RAI）,作用机制 放射性131I进入体内后被甲状腺摄取，其可释放出和射线 起治疗作用的是射线，利用其来破坏功能亢进的甲状腺组织 射线在组织内的波长只有2mm，不会累及毗邻组织。,在北美地区，RAI是甲亢治疗的首选方法 美国在20岁以下的青少年中甚至儿童中都有所应用，但有争议 我国和欧洲国家的RAI治疗适应症比较保守，主张年龄在25岁以上才能应用 由于131I能通过胎盘作用于胎儿甲状腺，所以孕妇应避免应用RAI治疗,I131治疗,国际上最推崇的治疗 优点 缺点 疗效确切 甲低（终身） 快捷、方便 可操作性强,较重的疾病 较轻的疾病 难治的疾病 易治的疾病 可能治愈的疾病 终身服药的疾病,同位素治疗指征 中国甲状腺疾病诊治指南 2008 第一版,适应征： 成人Graves甲亢伴甲状腺肿大II度以上 ATD治疗失败或过敏 甲亢手术后复发 甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病 甲亢伴白细胞和（或）血小板或全血细胞减少 老年甲亢 甲亢并糖尿病 毒性多结节性甲状腺肿 自主功能性甲状腺结节合并甲亢,相对适应征： 青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌症 甲亢合并肝、肾等脏器功能损害 浸润性突眼（对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用RIA治疗甲亢，对进展期患者，可在RIA治疗前后加用泼尼松）,同位素治疗的禁忌症,： 1、妊娠期和哺乳期妇女； 2、年龄在20岁以下者； 3、重度心、肝、肾功能不全或活动性肺结核者； 4、中重度（活动性）浸润性突眼者； 5、周围血白细胞低于3000/mm或中性粒细胞低于 1500/mm者。 6、甲状腺危象,GD治疗现状 美国甲状腺学会调查结果 Solomon B et al. 1991,放射碘（RAI）治疗,应根据甲状腺组织的重量计算131I的使用剂量，一般每克甲状腺组织一次给予131I 3.0MBq (80Ci) 对于病情较重者，先用他巴唑控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数(2)周 131I治疗前停他巴唑1天，PTU停药2周。,RAI的治疗方法,放射碘（RAI）治疗,RAI主要并发症是最终有40-80%患者发生甲减，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗 个别患者在接受RAI治疗后第7-10天发生放射性甲状腺炎？，用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗 甲亢危象：个别可诱发，重症要先ATD控制症状 突眼加重：原突眼约占13加重，皮质激素治疗,RAI治疗的并发症,同位素治疗的缺点,并发症等： 1、永久甲状功能减退 终身服药 2、放射性甲状腺炎 7天后的“治疗致病” 3、诱发甲状腺危象发生率国内外报道趋势 4、加重浸润性突眼 5、始终为破坏性治疗,TRAb与放射碘后早发甲减的关系,将123例GD患者按治疗前血清TRAb水平分为TRAb阳性组(TRAb15IUmL)和TRAb阴性组(TRAb15IUmL)，分别于放射碘治疗前及治疗后3、6、12个月测定血清 (FT3)、(FF4)、促甲状腺激素(TSH)水平，并判定早发甲减发生情况。 结果TRAb阳性组和TRAb阴性组早发甲减率分别为54.72(2953)、31.43(2270)，两组比较P0.05。 结论 血清TRAb水平在GD患者放射碘治疗后早发甲减发生中起重要作用，临床可据此采取相关防治措施。,李燕 ，覃伟武血清TRAb水平与Graves病患者 I治疗后早发甲减的关系山东医药2012年第52卷第11期76,在美国，75%的医师以131I作为GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，很多研究报道131I治疗后TRAb滴度呈现一过性升高，这可能是由于甲状腺组织短时间内被大量破坏，自身抗原暴露，引起针对TSHR的自身免疫暂时增强所致， 治疗1年后血清TRAb滴度逐渐降低，但在5年随访结束时接受131I治疗的GD甲亢患者获得免疫缓解的比例约为60%，低于其他两种方法(约90%),Laurberg P，Wallin G，Tallstedt L，et al TSH-receptor autoimmunity in Graves disease after therapy with anti-thyroid drugs，surgery， or radioiodine: a 5-year prospective randomized studyJ Eur J Endocrinol，2008，158( 1) : 69-75,治 疗 方 法,剂量计算：甲状腺的估重X(60-120Ci) X100% 24摄碘率 与ATD药物的联合治疗：对于病情较重者，先用MMI控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数周。 =并发症 主要的并发症：甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。发生率为40-80%。 放射性甲状腺炎：少数患者在接受RAI治疗后第7-10天发生，可用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗。,131I治疗前使用ATD药物的效果？,Prospective study of MMI resumption Bonnema S EJE 2003,Cooper JCEM 2003,RAI治疗后MMI 对早期甲状腺功能的影响（随机对照研究）,79例患者仅接受RAI治疗 80例患者在RAI治疗4天后接受MMI 10mg tid治疗 患者在年龄、性别、甲状腺大小和RAI剂量方面均匹配,0,1,2,3,4,5,6,7,8,weeks,MMI,No,MMI(8w),Kung et al. 1995,达到T4正常的时间,P0.02,*,RAI治疗前、后应用ATD的益处,在老年和有心血管疾病的甲亢患者，RAI治疗前应当进行ATD预治疗准备 RAI治疗前、后应用ATD将会使甲状腺功能更快恢复并维持正常 前瞻性研究结果显示ATD治疗一旦停止，T4 和T3 水平即刻升高 关于与放射性碘治疗相关的甲亢恶化，目前仍没有确切的证据，ATD不能预防病情加重，但可以使恶化程度减轻,Cooper NEJM 2005,儿童和青少年采用 第二疗程ATD治疗,手术治疗的适应症和禁忌症,适应症 中、重度甲亢长期药物治疗无效者 停药后复发，甲状腺较大 结节性甲状腺肿伴甲亢 对周围脏器有压迫或胸骨后甲状腺肿 疑似与甲状腺癌并存者 儿童甲亢用ATD药物治疗效果差者 妊娠甲亢需大剂量抗甲状腺药物方能控制症状者 （可在妊娠中期第13-24周进行手术治疗）,禁忌症 严重突眼患者 妊娠第3个月之前和第6个月之后 全身状态差不能耐受手术者,手 术 治 疗,手术治疗前准备 前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常 术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现,手术治疗的并发症 甲状旁腺和喉返神经损伤，发生率约为1-2% 永久性甲减 患者在术后1-16年， 平均发生率为28% 术后25年 ，平均发生率为50% TPOAb阳性的患者术后甲减的出现率较高。,手术治疗并发症,我国一组论文报告了20 世纪6080 年代甲状腺次全切除手术的并发症,手术总数7 406 例 发生喉返神经损伤、手足搐搦、甲亢危象等共326 例占4. 4 % ,另有术后死亡5 例 徐亚娟等报告术后6 个月28 年的随访结果：术后2 年、5 年、10 年及10 年以上的 甲亢复发率分别为8. 5 %、10. 9 %、11. 3 %和14. 3 % 甲减发生率分别为1. 4 %、2. 5 %、6. 3 %和8. 9 %,GO（甲状腺相关眼病） 的 诊 疗,最易出现于Graves 病患者，此外少数桥本甲状腺炎(HT) 、甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常者也可出现程度不同的眼病。,GO的发病机制: 甲状腺和眼的共同抗原学说,Wiersinga, TEM 2002,眶部细胞免疫和体液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006,GO发生发展的危险因素,Graves眼病,内源性因素,外源性因素,基因,性别,年龄,吸烟,甲亢/甲减,放射线碘,Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009,表 导致眼外肌肥大和/或突眼的 非Graves眼病原因,眶假瘤 特发性肌炎 眶蜂窝织炎 白血病 横纹肌肉瘤、眶淋巴瘤、脑膜瘤 转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌） 血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤） 系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎） Wegener氏肉芽肿、嗜酸性肉芽肿 囊肿 肥胖病 Cushing综合征,Bartalena & Tanda, NEJM 2009,急性Graves眼病的诊断标准,症 状 无法解释的视力减退 单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变 突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史 体 征 明显角膜浑浊 视乳头水肿,Wiersinga 155: 387-9,角膜外露,Courtesy of Dr. Petros Perros,非急性Graves眼病的诊断标准,症 状 近1-2月出现畏光 严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转 近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛 近1-2月眼部或眼睑的外型出现变化 近1-2月出现复视 体 征 眼睑挛缩 眼睑/结膜异常水肿或充血 因复视而引起头部倾斜,Wiersinga 155: 387-9,GO活动度评分判断标准（新10分版）,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,CAS 3分判定为GO活动,Graves眼病的活动度评估,Clinical Activity Score（CAS） 自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿 以上7项各为1分， CAS3分为GO活动 积分越多，活动度越高,GO病情程度的判断标准（EUGOGO）,中国人群的正常突眼度：18.6mm,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,王朝点TRAb水平测定在Graves眼病中的临床意义探讨 国际放射医学核医学杂志2013年3月第37卷第2期37,TRAb对指导GO预后有意义， Eckstein等对152例GO患者随访1224个月后，将其分为严重组和轻微组，结果发现严重组TRAb滴度明显升高，除在病程的前4个月外，以后任意时间TRAb度升高均提示预后不良，尤其是病程的第58个月(此阶段的抗体水平可能与临床相关性最大) ，TRAb滴度每升高1.0U/L，将使GO发展为严重过程的风险增加1.27%。 因此，对TRAb滴度较低的患者避免应用免疫抑制治疗，相反，TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗，并缩短治疗间期。,autoantibodiesare Independent risk factors for Graves ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the diseaseJ J Clin Endocrinol Metab，2006，9 1( 9) : 3464-3470,GO患者,改善甲状腺功能 力劝戒烟 专眼科医院就诊 局部检查 鼓励患者,轻度,中至重度,威胁视力,局部检查 等待-观察,康复手术 (必要时),稳定无活动,有活动,无活动,糖皮质激素治疗 (+/- 眶放疗),立即减压手术,疗效欠佳 (1-2 周),仍有活动,病情进展,稳定无活动,稳定无活动,康复手术,康复手术,糖皮质激素治疗,糖皮质激素治疗 (+/- 眶放疗),Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,Graves眼病治疗,一般治疗（ 高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂） 戒烟 维持甲状腺功能正常(TRAb高，宜抗甲状腺药物+L-T4) 眼局部治疗（保护眼睛-戴有色眼镜，眼药，睡眠时可用眼罩或盐水纱布） 皮质激素治疗（静脉冲击、球后注射、口服） 免疫抑制剂和免疫调节剂的使用（环孢菌素，环磷酰胺） 球后放射治疗 眶内减压术，矫形修复手术 生长激素（somatostatatin ss）类似物（奥曲肽（Octreotide） 兰瑞肽（Lanreotide) 其它治疗措施：换血浆法，静脉给予大剂量免疫球蛋白（IVIGS）,中重度GO的治疗,已确立的治疗方法 糖皮质激素 眶部放射线治疗 糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法 环孢菌素 免疫球蛋白静点 生长抑素类似物 抗氧化剂 细胞抑制因子 利妥昔单抗,GO治疗方法选择的原则,轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。 中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗； 威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗。,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,每4-6周甲状腺功能监测,有效地恢复和维持正常甲状腺功能 如果要对“活动期GO患者”进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5 mg/kg/d ，逐渐减量，2个月后停药） 对“非活动期GO患者”，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的 ;尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下 (IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐,眶后放射,眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。 放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。 放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善,康复整形手术 单侧突眼眼眶手术术前术后比较,GRAVES眼病治疗小结,慎用放射治疗（刺激性TSAb增加） 慎用抗甲状腺药物（如过量,则TSH) 低钠饮食，利尿剂,高枕 甲状腺制剂：L-T4 50-150 g/d 奥曲肽（生长抑素八肽）能抑制TSH 免疫抑制剂：皮质激素、环磷酰胺，来氟米特 眼药：抗菌素、皮质激素眼药水、眼膏（迪非、迪可乐）、眼罩 眼球后注射：透明质酸酶、醋酸曲安奈德（确炎松） 眼球后放射治疗、眼眶减压手术,云克治疗Graves眼病,治疗方法：将云克(锝 Tc亚锡亚甲基二膦酸盐)100mg冻干品加入生理盐水250ml中，在室温下静置5分钟后，静脉缓慢均匀滴人，23小时内静脉滴注完：每日1次，5日为一个疗程。根据病情需要，可适当增加剂量，延长疗程 待治疗显效后，改用云克A剂(高锝 Tc酸钠，5ml支)注射液、云克B剂冻干粉(亚锡亚甲基二膦酸盐，55mg支)，混合制成无菌溶液，在室温下静置5分钟后静脉缓慢推注，隔日1次，20次为1个疗程,云克治疗Graves眼病,31例GO患者经用云克治疗13个疗程 显效者19例(突眼由重度或中度变为轻度、眼胀痛明显减轻、结膜充血消失) 好转者11例(眼突度改善，眼肿胀减轻，结膜充血好转)，随疗程的延长更显著 无效者1例(临床症状突眼及眼胀疼、结膜充血、流泪等均无改善) 机理：不断清除人体的自由基，抑制免疫复合物的形成，调节人体免疫功能，防止抗原抗体复合物的产生，从而减少细胞再生和葡萄糖氨基聚糖合成，防止眶内胶原聚集，防止结缔组织增加和眼肌肥厚，减少眼眶内容物,甲 亢 危 象,定义： 在甲亢未得到治疗，或虽治疗但病情未得到控制的情况下，因某种应激使病情加重，达到危及生命的状态。,诱因： 外科危象： 手术、创伤(大大减少) 内科危象： 感染 骤停抗甲状腺药物 同位素治疗 过度挤压甲状腺 脑血管意外 酮症酸中毒 激动 外伤 非甲状腺手术,甲 亢 危 象,临床表现： 各种甲亢表现进一步加重 高热(39以上) 严重心动过速(HR 140次/分) 神志改变，严重患者出现昏迷 部分患者可出现心力衰竭 多脏器受损 甲状腺激素的增加不十分突出,治疗原则： 抑制甲状腺激素的合成、释放 拮抗甲状腺激素的外周作用 逆转失代偿机制 去除、治疗诱因 支持全身,甲亢危象治疗,一. 针对甲状腺的治疗 (一).抑制新激素的合成： PTU 6001000mg P.O负荷，200 250mg，q4h P.O (二).抑制新激素的释放： Lugols液 8滴 q6h； 需在应用抗甲状腺药物后1小时才能应用 二.针对诱因的治疗,三.针对甲状腺激素外周作用的治疗 -受体阻滞剂 大剂量地塞米松 血透 四.针对机体失代偿机制的治疗 (一).解热: 禁用水杨酸类药物 与T3、T4竞争结合TBG,提高游离甲状腺激素浓度 加快机体代谢率 (二).补液 35L/天 510GS 补充VitB 纠正电解质 (三).心衰的治疗：剂量可略大 (四).肾上腺皮质激素,妊娠甲亢,妊娠期甲亢的鉴别诊断 妊娠期高甲状腺素血症（HCG相关性甲亢） *患病率：多发生在妊娠T1期，妊娠妇女中为1.5% *症状和体征 表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少5%以上、脱水和酮症 甲状腺无阳性体征 *诊断标准 出现上述症状 血清hCG水平增高，并且增高的水平与病情的程度相关 血清TSH降低、FT4增高、少数患者FT3增高,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT3及FT4的正常参考值来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围， 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,妊娠期HCG对TH水平的影响,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降， 在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10% -30 %。 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠期甲状腺功能评价指标的变化,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,HCG相关性甲亢： hCG与TSH的亚基相同，与TSH受体结合存在交叉反应， 当hCG显著增多（絨毛癌、葡萄胎、妊娠剧吐、多胎妊娠）时，刺激TSH受体而出现血FT3/FT4增高，TSH降低，hCG增高，但甲状腺抗体（TRAb)不高。此症终止妊娠和分娩后可消失。,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后可开始使用,PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低 最近研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。 美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU,妊娠期甲亢：ATD治疗,接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治疗，可再在妊娠中期开始时换回MMI治疗,MMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良 两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定。 通常MMI和PTU的效价比至少为2030:1，例如300mgPTU粗略相等于1015mg MMI 甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关,