心房颤动的抗栓治疗

心房颤动的抗栓治疗,马长生 首都医科大学附属北京安贞医院,房颤抗栓治疗的意义,房颤的危害,临床症状 心功能 栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20） Framingham研究 年卒中率平均5% 50-69岁为1.5%, 80-89岁为23.5% NVAF卒中率 普通人群的27倍 VAF卒中率 普通人群的17倍 NVAF的5倍,NVAF脑卒中的发病率,北京地区NVAF脑卒中回顾性前瞻研究，年缺血性脑卒中发生率为5.3%,马长生.中华心血管病杂志, 2002,30:165,Framingham investigators. Circulation.1998;98:946,男性死亡率增加 1.9 倍,女性死亡率增加 1.5 倍,房颤的危害死亡率增加,Natale, Circulation. 2005;112:1214,Cleveland 心脏中心 46984例CABG患者,房颤的危害死亡率增加,心房颤动的血栓来源,Am Heart J. 2000;140:150-6,1996.11998.11连续TEE9058例 174例有心房血栓 151(LAA),23(LA) AF时血栓形成87%位于LAA,心房颤动的血栓来源,LA顶部陈旧血栓 LAA新鲜血栓形成中,N Engl J Med 1969;281:555.,LAA小血栓（5mm） LA大血栓,房颤卒中的严重程度,10%,45%,致死性 中到重度轻度,45%,卒中1年死亡率：有房颤者无房颤者,Kaarisalo. Stroke. 1997;28:311.,P0.001,1年死亡率 （%）,无房颤,有房颤,卒中致残率：有房颤者非房颤者,Lin. Stroke. 1996;27:1760,卒中患者严重致残率（）,急性期 3月 6月 12月,80706050403020100,有房颤,无房颤,症状性脑栓塞-冰山一角,无脑栓塞症状的NVAF患者26CT检查有梗死灶 有梗死灶的无症状患者痴呆和认知障碍的发生率升高1倍以上,Feinberg. Arch Intern Med.1990;150:2340,症状性脑栓塞-冰山一角,有症状脑栓塞冰山一角,无脑栓塞症状房颤患者： 26CT检查有梗死灶 65岁且LA直径5cm者 50% 65岁或LA直径5cm者 4 65岁且LA直径5cm者 11 慢性AF 34 阵发AF 22%,Arch Intern Med 1990;150:2340,房颤卒中危险因素评价,房颤脑卒中的危险因素研究,既往脑卒中或TIA发作（RR2.5） 年龄（RR1.4/10岁） 高血压（RR1.6） 糖尿病（RR1.7） 心力衰竭（RR1.7）,Arch Intern Med 1998;158:1316,近期心衰史 CHF 高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM 脑卒中TIA Stroke,卒中危险分层 -CHADS 2 计分,Gage et al. JAMA, 2001, 285: 28642870,1 1 1 1 2,危险因素 记分,年卒中率(%),Gage. JAMA, 2001, 285: 2864,年卒中率%,JAMA 2003; 290:1049,脑卒中危险分层,Framingham Heart Study,抗栓治疗药物选择,高危因素 ： 卒中史、TIA、栓塞、二尖瓣狭窄、人工瓣 中危因素： 75岁、高血压、心衰、LVEF35%、糖尿病 低危因素： 女性、6574岁、冠心病,无危险因素： ASA 81- 325mg 1个中危因素：ASA 81- 325mg 或 华法林 1个高危或1个中危因素: 华法林,房颤的抗栓治疗,J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):854.,华法林预防房颤脑卒中临床研究,绝对风险减少: 2.7%每年(一级预防)，8.4%每年(二级预防) 减少1例缺血性卒中/年，需治疗32例患者,阿司匹林预防房颤脑卒中临床研究,绝对风险减少: 1.5%每年(一级预防) 2.5%每年(二级预防),阿斯匹林氯吡格雷 房颤氯吡格雷试验 (ACTIVEW ),入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者 阿司匹林氯吡格雷 VS. 华法林 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） 双重抗血小板组：5.6%/年，华法林组：3.9%/年 两组大出血发生率相同 2005年9月提前中止,Lancet. 2006;367:1903,抗血小板药物华法林 - 增加出血并发症率,FFAACS (French Fluindione, Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane) 有卒中史、65岁的房颤患者157例 华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS. 华法林阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率 华法林阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 研究仅进行了0.84年提前结束,Thrapie,2000,55:681,抗凝治疗溶解血栓,123例待复律房颤TEE，11例有左房血栓（9） 华法林抗凝(INR2)治疗平均4周(49周)后9例血栓消失（81.8）,CHEST,1999;115:140,174例左房血栓患者 华法林抗凝治疗4818天后，80.1%的患者TEE检查左房血栓溶解 未溶解的血栓即使延长抗凝治疗时间也很少溶解,抗凝治疗使血栓溶解,Am Heart J. 2000;140:150,抗凝治疗溶解血栓,31例合并LA血栓患者 小剂量华法林（2mg/d） LA血栓均经由TEE证实和随访 体积最大346cm，最小110.5cm 3例失访，28例随访到血栓消失 血栓消失的时间在212个月，85.7%血栓消失的时间个月,马长生等.中华心血管病杂志,1996,24:285,华法林治疗的安全性,华法林的应用历史,二十世纪三十年代，美国Wisconsin大学的Karl Link从腐败的甜三叶草（马草）中分离出了双香豆素，家畜吃了这种物质会诱发出血性疾病 是霉菌将无毒的香豆素转化成了可诱发出血的双香豆素,Shapiro. NEJM.2003;349:1762,华法林的应用历史,1990年以前，抗栓治疗预防缺血性卒中和体循环栓塞，主要限于风湿性心脏病和人工心脏瓣膜合并AF的患者 1990年以后发现NVAF的卒中危险也是显著增加的 迄今为止已有24个NVAF进行抗栓治疗的随机试验完成 研究表明用华法林进行适当抗凝能使NVAF卒中率减少约70%，死亡率减少26%。而阿司匹林减少卒中率26%，减少死亡率约10%。,1 a journal of cerebral circulation. 1990;21:4. 2 Cochrane database of systematic reviews (Online) J. 2005:CD001927.,抗凝治疗强度与血栓和出血事件,J Am Coll Cardiol. 2006;48:854.,华法林发生“缺血性卒中”时的INR,1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0,PT比值 ISI 2.4,4.0 3.0 2.0 1.0,INR,指南推荐INR ：2-3 不同研究INR的目标范围,AFASAK CAFA SPAFI BAATAF SPINAF,华法林发生“出血性卒中”时的INR,1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0,PT比值 ISI 2.4,4.0 3.0 2.0 1.0,INR,AFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF,指南推荐INR ：2-3 不同研究INR的目标范围,日本房颤卒中二级预防试验,Stroke 2000;31:817-21,传统抗凝组（n=55）： 严重出血6例，脑卒中1例 低强度抗凝组（n=60）：严重出血0例，脑卒中2例 严重出血指颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血,日本近期的华法林相关研究,*任何事件：指缺血性事件+出血性事件 日本人群的进一步研究表明，日本NVAF病人服用华法林进行卒中二级预防时的最佳INR强度为1.22.6,Intern Med, 2001,40:1183,任何事件发生率（%/年）,日本近期的华法林相关研究,日本NVAF人群应用低剂量华法林（INR维持于1.62.6）抗凝治疗时，严重出血和颅内出血发生率分别为每人年2.38%和每人年0.60%，显著高于西方人，其中平均INR2.27是发生严重出血的1个独立危险因素。,Suzuki S, Circ J. 2007,71:761.,日本近期的华法林相关研究,维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）多态性是影响韩国人华法林剂量个体差异的主要因素1，能解释其总差异的32% 该基因多态性可能也是日本人华法林剂量差异的主要影响因素2,3 因而分析VKORC1的基因型对于指导华法林剂量的选择和个体化治疗可能非常重要,1.Cho HJ,Pharmacogenomics. 2007,8:329. 2. Obayashi K, Clin Pharmacol Ther. 2006,80:169. 3.Kimura R, Thromb Res. 2007;120:181.,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一. 中华内科杂志,2004,43:258,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一. 中华内科杂志,2004,43:258,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一. 中华内科杂志,2004,43:258,华法林治疗的现实状况,英国房颤患者抗凝情况,英国一个横断面研究调查了英国南部8个中心房颤门诊的81811个病人，上图显示性别差异情况,J Public Health (Oxf). 2005;27:85,（%）,英国人群华法林使用率,J Public Health (Oxf). 2005;27:85,32%,32%,32%,英国房颤患者抗凝情况,J Public Health (Oxf). 2005;27:85,卒中高危患者服用华法林率并不比卒中中危者更高,抗凝治疗现状,中国部分地区回顾性调查1（2003）: 住院患者抗凝治疗率 6.6% 胡大一等全国人群流调2（2003）: 房颤患者抗凝治疗率 2%,1.中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志，2003,31:913 2.周自强，胡大一等，中华内科杂志,2004,43:491,门诊就诊患者138例,至少有5次INR记录 INR2.5者占13.8 75%的患者INR在治疗目标内的时间40%,普通门诊华法林治疗,Du Xin. Chin Med J. 2005;118:1206,影响华法林应用的原因,116200例NVAF患者及医生的调查 华法林的处方率48 遇到消化道和颅内出血后，医生给其他患者开华法林的处方率90天内减少21，90180天减少40 遇到血栓栓塞后，医生给其他患者开华法林的处方率没有显著改变,Choudhry NK, BMJ 2006, 332:141,华法林应用的具体问题,华法林的起始剂量,美国指南推荐以5mg/日开始华法林治疗 我国患者？ 53例NVAF患者，随机分为以5mg 和3mg 起始治疗 连续服用1周后，5mg组71.4%的患者INR达目标范围, 3mg组仅有44.0%的患者INR达标,华法林用后INR的监测,开始治疗多长时间测INR,安贞医院房颤中心,华法林过量时的处理,INR9但无明显出血，口服VitK13-5mg，INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用 严重出血或INR20时，应用VitK110 mg，静脉输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物,华法林过量时INR的回落情况,INR34，需停药2天，INR4.0，需停药45天,指南推荐，INR5时，停药1次,安贞医院房颤中心,病例,华法林治疗的特殊情况处理,预防华法林颅内出血,75岁无卒中史患者，INR可降至2.0（1.62.5） ACC/AHA/ESC YES ACCP NO 颅内出血与高龄（85岁）和高INR(3.5)有关，但INR75岁也如此 因此INR在2.0左右（1.62.5）没有证据,Fang MC. Ann Intern Med 2004;141:745,前瞻性，随机，对照 入选973例 75岁的房颤患者 随机分为 华法林组(INR 2.0-3.0) 阿司匹林组(75mg/d) 平均随访2.7年 终点：致死或致残性脑卒中，颅内出血，动脉栓塞,老年房颤卒中预防：华法林vs阿司匹林,伯明翰老年房颤治疗研究(BAFTA研究),Mant.Lancet,2007,370:493,老年房颤卒中预防：华法林vs阿司匹林,伯明翰老年房颤治疗研究，BAFTA研究,Mant.Lancet,2007,370:493,老年房颤患者应用华法林的真实世界,严重出血多发生于服药的90天内 21%由于安全性原因停药 缺血性卒中高危的患者其服用华法林引起严重出血的风险更大,Hylek. Circulation.2007,115:2689,ICH 风险亚裔是白人的4.06倍,亚裔应用华法林颅内出血风险增加,Shen. JACC,2007,50:309,房颤多合并有冠心病 华法林足以预防冠脉事件 华法林阿司匹林IIb类适应证（房颤指南） 同时应用中等强度的抗凝治疗和阿司匹林也可以接受（ACCP7） 注意出血并发症 为避免出血并发症，对符合指征的患者可考虑AF消融根治术 PCI术后的CAD+AF患者需服用华法林者应使用氯吡格雷+华法林,房颤合并冠心病,JACC.2006;48:854.,入选8周内诊断为ACS患者999例 随机分为三组 华法林 （INR3.04.0) 阿司匹林(80mg） 华法林（INR2.02.5)+阿司匹林(80mg） 随访26月,急性冠脉综合征后华法林和阿司匹林的应用 (the ASPECT-2 study),Lancet 2002; 360:109,Lancet 2002; 360:109,ASPECT-2,普通门诊华法林治疗,回顾性分析挪威5个中心16年(1988-2003)资料 427例服用华法林的病人（年龄6472y） 华法林服用率逐步增加（0.9% 2.5%），多数增加是用于新发AF的治疗 57INR在治疗范围 总出血事件：16/100人年，多数INR在治疗范围 严重出血：2.4/100人年（包括7例脑出血，其中3例瘫痪，1例死亡）,Bratland B, Tidsskr Nor Laegeforen. 2006,126:162,华法林应用注意事项,行外科手术和PCI术者术前5-7天停用* 术前3天开始应用LMWH，术前1天LMWH减半量使用，手术当日早晨不用LMWH，当晚开始继服华法林，术后第1天继用LMWH直至INR1.9* 拔牙提前3天停用,*Circulation,2004;110:1658,华法林应用注意事项,不同厂家及国产、进口区别 进口华法林（3mg）与国产华法林（2.5mg） 不仅剂量不同，其在体内的药代动力学也有差异，在换用时需重新探索有效剂量。不同厂家生产的华法林也可能存在类似问题 ,华法林导致的皮肤坏死,病例 1,M64，PAF，HPN,华法林1年， 医生告之服用华法林“太麻烦”，建议改用阿司匹林治疗 1年内发生3次TIA,病例2,45岁阵发性房颤患者，无危险因素 每次房颤发作持续23天，房颤病史10年 近一周房颤持续，准备行电转复 TEE左房血栓,病例3,男性79岁，体检时发现房颤 第一位医生建议他应用华法林抗凝治疗，3mg QN，并告之3天后查INR 该患者遵医嘱服药，3天后INR为2.3 患者请另外一个医生帮他看了化验单，医生看到INR在治疗范围后，告之继续按原来的方案服药，每月复查一次INR 半个月后，患者出现昏迷，磁共振检查证实为颅内出血，当时INR为13.8，昏迷10天后，患者死亡,病例4,男性，35岁，DCM、CHF 4年，持续性房颤6月，TEE左房血栓 给予华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2 ivgtt,bid，6天后INR为3.5 停用左旋氧氟沙星，华法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐渐降至1.56 将华法林调整至3.75mg，并以此剂量维持，INR控制在1.90,病例5,女性，73岁，冠心病，稳定性心绞痛，一直服用阿司匹林，近来出现阵发性房颤，既往无溃疡病史，医生建议加用华法林 服药3个月后，发生上消化道大出血，出血时INR为2.3,女性，62岁，风湿性心脏病，二尖瓣狭窄40余年，持续性房颤10余年 曾因肢体动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉拉栓、小肠切除、截肢等共7次手术，还曾经发生过一次脑卒中 一直未用华法林抗凝治疗 在最后一次术前请心内科会诊，才开始应用华法林抗凝治疗。连续口服3mg/晚，3天后INR为4.12，停用华法林，停药后第3天复查INR，为6.08 最后以1mg/天，隔日一次，使INR维持在2.5左右,病例6,谢谢,谢谢,问题八、其他预防房颤卒中的方法？,房颤卒中预防,抗栓治疗 左心耳堵闭 外科结扎左心耳 恢复并维持窦性心律（导管消融根治）,服用华法林的6320例，血栓栓塞事件发生率为1.17/100人年 未服用华法林的患者中，血栓栓塞事件发生率为2.03/100人年 颅内出血的发生率虽有轻度升高（0.46/100人年 VS 0.23/100人年）但两组的绝对差别并不大 其他部位出血的发生率没有差别,抗凝治疗在临床实践中实际情况,JAMA 2003;290:2685,51%,有效抗凝不能完全避免中风,Bernhardt . JACC 2005;45:1807,房颤导管消融,Pappone . JACC.2003;42:185,导管消融治疗改善预后,导管消融治疗改善预后,J Am Coll Cardiol 2008;51:8439,导管消融治疗改善预后,J Am Coll Cardiol 2008;51:8439,Pappone . JACC.2003;42:185,N=589,N=582,导管消融减少脑卒中的风险,导管消融减少脑卒中的风险,755名患者 卒中/TIA发生率1.1% 0.9%发生于术后2周 与无AF的对照人群发生率无差异 消融术后窦律的患者无栓塞事件,26%抗凝,Oral. Circulation. 2006;114:759,Hsu . NEJM, 2004;351:2373,心功能明显改善！,导管消融治疗心衰合并房颤,2001 年 2006年 无OHD 氟卡、普帕、索 氟卡、普帕、索 胺、非药物 胺导管消融 高血压 1.4mm 胺 LVH* 胺导管消融 导管消融,OHD：器质性心脏病 多：duofetilide,维持窦性心律的选择,胺碘酮导管消融 ！,无OHD yes 高血压 yes（有LVH者胺碘酮导管消融) 冠心病 yes 心衰 胺碘酮导管消融,维持窦性心律的选择,JACC. 2006;48:854.,导管消融作为房颤的一线治疗? CABANA Study( New AFFIRM ),指南建议在抗心律失常药物无效后行导管消融 由国立卫生研究院发起的正在进行的CABANA 试验是一项比较导管消融、抗心律失常药物、控制心室率+抗凝作为一线治疗的死亡率的研究 主要试验在100余家中心入选3000名患者,Watchman,A,B,C,D,左心耳堵闭术取代药物抗凝？,胸腔镜指导下微创外科结扎左心耳,抗凝治疗现状,美国前10名处方药，全美年3百万人(3千2百万处方) 用华法林，当然也是麻烦最多的药物之一 ATRIA研究（1999）： 美国无抗凝禁忌证的NVAF患者 年龄(岁) 85 华法林率 44.3% 58.1% 62.1% 57.3% 35.4% 总应用率 55% 符合抗凝指征的NVAF患者（1个卒中危险因素）华法林率为59.3%,Ann Intern Med. 1999;131:927,华法林抗凝的新革命,2007-9-17，美国FDA正式批准Nanosphere Inc.Northbrook Ill公司生产的华