课件：甲状腺机能亢进症课件.ppt

甲状腺机能亢进症,贵医附院内分泌科 张韬威,甲状腺机能亢进症（甲亢）系指多种病因导致甲状腺功能增强，分泌甲状腺激素（TH）过多所致的临床综合征。 甲亢病因多种（见下），其中以Graves病最为多见。,分 类：,一、甲状腺性甲亢 （一）Graves病； （二）多结节性甲状腺肿伴甲亢：常见于患甲状腺结节已多年后发生甲亢，中老年人多见，病因不明。 （三）毒性腺瘤（单发或多发，Plummer病）：多见于40-60yr妇女，病因不清。 （四）多发性自身免疫性内分泌综合征伴甲亢。,（五）甲状腺癌（滤泡型腺癌）。 （六）新生儿甲亢。 （七）碘甲亢，由于长期大量摄碘所致，多见高碘地区（中国西北，日本罗），也可由药物如乙胺碘失酮引起。 （八）TSH受体基因突变致甲亢,二、 垂体性甲亢（罕见）,（一）垂体TSH瘤或TSH细胞增生致甲亢。 （二）垂体型TSH不敏感综合征。,三、 伴肿瘤综合片和（或）HCG相关性甲亢,（一）恶性肿瘤（肺、胃、肠、胰、绒毛膜等）伴甲亢（分泌TSH类似物）。 （二）HCG相关性甲亢（绒毛膜癌、葡萄胎、侵嗜性葡萄胎、多胎妊娠等）。,四、卵巢甲状腺肿伴甲亢(罕见) 五、医源性甲亢,六、暂时性甲亢,（一）亚甲炎 1亚急性甲状腺炎（de Quervain甲状腺炎） 2亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（产后甲状腺炎、干扰素、白介素-2、锂盐等） 3亚急性损伤性甲状腺炎（手术、活检、药物等） 4亚急性放射性甲状腺炎 （二）慢性淋巴细胞性甲状腺炎,Graves病,一、概念 中文称 毒性弥漫性甲状腺肿 是一种伴TH分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病。,Graves（Robert）1835年描述了三例妇女患者（她们表现为甲状腺肿大，心悸及心动过速，其中一例有突眼），在欧洲称Basedow D.(1840)，而最先有此报道的Parry（1825年）却很少提及。,nRobert Jamel Graves（爱尔兰医生19761853） nGravel RJ：Lond Med Surg J7（pt2）516，1835. nCare Adotph von Basedow（德国医生17991854） nVon Basedow CA : Wochenschrift Gesammte n HeikUNDE 6 : 1997，1840. n Caleb Hiller Parry（英国医生，17551822） nParry CH : Lillected Work，Vol 1. Underwood 1852，P478.,GD的患病率仍不十分清楚。 0.4% of the Population in USA 英国调查显示GD的发病率女性是2.7%，男性占女性的1/10，总发病率是2-3%（70年代调查）（From William , Severnth edition） Cecil的资料显示GD发病率女性1.9%，男性占女性的1/10。（70） 甲亢患病率为2.54.7/1000women，年发病率为1/1000women in UK , Japan and the USA（90年代调查）,在Sweden and the UK 调查发现亚临床甲亢占人群3-4%。 （The Lancet, 1997,Vo1 349） 中国GD发病？ （张忠邦，19801981通过131I检查2926人，其中诊断甲亢者367人，占12.5%，包括各种甲亢）,GD占甲亢总数的60-70%以上（现代内科学），over85%，From Cecil。 GD患病率及发病率不十分清楚，发病率国外认为2-3%。 国内患病率为0.4%。,一、病因及发病机制,在遗传基础上，精神刺激，诱发自身免疫紊乱所致。 GD的确切病因至今仍不十分清楚。,1956年Adams和Purves分别在英国和新西兰用生物学方法发现甲亢患者血中LATS和LATS-P，有类似TSH作用，刺激甲状腺合成或分泌TH，从而首先证实了GD的自身免疫学发病基础； 随之Kriss等进一步证实LATS及LATS-P为IgG，以后由于同位素等测定方法的建立，在GD患者血中发现的自身抗体有TSAb及TSBAb两大类， 后由于命名复杂，1986年ATA建议统一命名为TRAb。,（一）自身免疫：,1TRAb：作用于TSH受体，具有类似TSH样的作用，被认为是引起GD的主要原因。,依据是：,采用灵敏方法测定TRAb时，几乎所有未经治疗的GD均为阳性。 母亲为TRAb阳性的患者，娩出新生儿体内也存TRAb，引起neonatal hyperthyroidism。 停药时TRAb阳性的GD，甲亢复发显著高于阴性者。 甲亢缓解的GD患者中TRAb随甲亢复发其滴度再升高。,2.另在GD患者中还可检出TSH受体外的刺激或阻滞抗体，如TGI，TGII是导致甲状腺肿大或萎缩的原因。 3.细胞免疫：1981年Volpe等提出TRAb的产生是由于免疫监视T细胞功能障碍。B淋巴细胞TRAb。,（二）遗传：,1.本病发生的家庭聚集性非常明显，同卵双胎如一方有GD，另一方可能性为50%，异卵双胎为30%。 2.本病人发生与HLA显著相关，百种人与HLA-DR3相关，中国人与HCA-B46相关等。,（三）精神因素等：,1.精神刺激可使血中肾上腺质激素水平急剧升高，从而改变抑制或辅助T淋巴细胞功能，增强免疫反应GD。 2.颈部放射性照射可改变甲状腺抗原或它们的表达而诱发GD。,3.环境iodine。 4.Yersinia（耶尔森菌）感染的小肠结肠炎，由于该菌体与TSH受体有类似抗原性，故感染后产生抗体GD。 （97年Lancet，陈家伦为95年中华内分泌）。,三、病理：略 四、临床表现：,女性多见，男女之比约为14-6，各组年龄均可发病，以20-40岁为多，起病常较缓慢。部分患者起病前常有精神刺激等诱发因素。,（一）T3、T4、分泌过多症候群,1高代谢症候群：由于T3、T4、分泌过多，代谢加速病人常有疲乏无力、怕热多汗，皮肤温暖潮湿等，体重减轻明显，另由于TH促进肠道糖的吸收，加速糖的氧化利用等，可致糖耐量异常或糖尿病加重。 2精神、神经系统：神经过敏、紧张多虑、易怒、失眠等，还可有手、舌颤，腱反射亢进等。,3心血管系统：可有心惊、胸闷、气短、严重可发生甲亢性心脏病； 体征有： 心动过速（90-120次/分）体息和睡眠时仍快； 心尖部第一心音亢进； 心律失常，以房性心律失常多见； 心脏扩大； 收缩压上升，舒服张压下降，脉压增大。,4消化系统：常有食欲亢进，多食消瘦，部分病人可有排便次数增多，大便呈糊状。 5.肌肉骨骼系统：多数患者有肌无力及肌肉萎缩，呈现慢性甲亢性肌病。少数病例伴低钾周期性麻痹，多见于东方国家及我国年青男性患者，原因不明，可能与TH增进Na+K+ATP酶活性有关。,6.生殖系统：女性常有月经减少或闭经。男性有阳痿，偶有男性乳腺发育。 7.造血系统：可使白C总数偏低及轻度贫血。,（二）甲状腺肿：,多呈弥漫性，对称性肿大，质软、无压痛，可扪及震颤及闻血管杂音，肿大程度与病情无关。,（三）眼征：,分二类，占甲亢患者50%以上。 1.非浸润性，又称良性突眼： 常无症状而仅有眼征，包括： 眼球向前突出，突眼度18mm（正常16mm）； 瞬目减少，眼裂增宽（Stellwag）；,双眼向下看时，上眼脸不随眼球下落（Graefe）； 向上看时，前额皮肤不能皱起 （Joffory）；两眼看近物时，眼球辐辏反射不良（Mobius），这些眼征治疗后常自行恢复，预后良好。,2.浸润性突眼：,约占5%，突眼程度与甲亢无明显关系。除可有上述眼征外，常有眼部症状，如视力疲劳，异物感、怕光、复视、甚至失明，突眼度一般20mm； 其发病目前认为属自身免疫反应，球后软组织水肿浸润所致，在患者血中已可查到如眶内或纤维细胞结合抗体。,五、特殊临床表现：,（一）甲状腺危象： 属病情恶化的严重表现。 诱因常为感染，各种应激及131I治疗早期。,临床表现为高热（39以上）脉率160次/分，神志焦虑，烦躁不安，大汗淋漓，甚至昏迷，血T3、T4可增高，但并不一定高于一般甲亢患者，病死率较高。 发病可能与单位时间内甲状腺液分泌过多及肾上腺皮质功能低减有关。,（二）甲亢性心脏病：,占甲亢病中18%-22%，多见年龄较大，病程较长患者，男性多见。 患者临床上除有较长甲亢病史外，常有心脏增大，心律失常（房颤）或心力衰竭，并排除其它器质性心脏病可诊断。 甲亢控制好后，心脏增大，心律失常，心衰恢复正常可确诊。,（三）淡漠型甲亢：,多见老年人，起病隐袭，常无明显症状，眼征，甲状腺肿等。 主要表现为神志淡漠、乏力、反应迟钝、消瘦明显，有时仅表现为不明原因持续性房颤。 易致误诊（但一般均有不明原因心率增快）。,（四）T3型甲亢：,1959年发现第一例T3型甲亢后，以后报道逐渐增多，我国上海资料显示占甲亢总数的6.5%。 所谓T3型甲亢是临床上有甲亢表现，T3及FT3增高，而T4不高，甲状腺131I吸收率正常或偏高，但不受外源性T3抑制，,T3型甲亢一般病情较轻。 发病原因可能因缺碘时发生甲亢； 或在病程发展中T3升高较多、较快，而治疗中T4下降较多、较快所致。,（五）妊娠期甲亢：,对体重不随孕月而增加，休息时脉率100次/分应怀疑甲亢，检测FT3、FT4水平，升高者可诊断， 同时应查TRAb，以注意对新生儿的影响，注意TT3、TT4及131I吸收率对妊娠甲亢诊断的缺陷及危害。,（六）胫前粘液性水肿：,属自身免疫改变，在Graves病中占5%，常在浸润性突眼同时或先后发生，有时可不伴甲亢单独存在。 多见胫骨前下1/3部位，皮损多为对称性，皮肤增厚、粗、周围毳毛可增生、变粗、受损处可见广泛大小 不等的棕红色突起不平的斑状结节，达界清楚，直径为5-30mm。,（七）甲状腺功能正常的Graves眼病（EGD）,较少见5%。这种病例数年或数月后可发生甲亢，突眼可为单侧或双侧。 （八）亚临床甲亢,六、实验室检查：,（一）BMR：90%以上GD BMR增高，其增高程度与病情一致： 正常范围：-10+15% 轻度甲亢：+15+30% 中度甲亢：+30+60% 重度甲亢：+60%,常用盖尔氏法计算： BMR（%）=（脉率+脉压差）111 优点：简单易行。 缺点：不稳定，干扰因素多。,（二）血清激素及抗体测定,1TT4：是甲亢检查常用方法。 我院成人正常值54.6195nmol/L。 新生儿TT4较成人高（因血中TBG升高），5岁后和成人一致。,TT4受血中TBG浓度及结合力的影响： 雌激素、妊娠、奋乃静、海洛因成瘾、 结缔组织病、骨髓瘤增高。 雄激素、大量糖皮质类固醇、肾病综合征、肝硬化降低。,2TT3：,是诊断甲亢较为敏感的指标。 我院成人正常值1.03.3nmol/L。 TT3除亦受TBG的影响外，年龄变化对TT3有较大影响。,新生儿出生时有低TT3综合征存在， 老年人T3水平偏低，常在正常人低值，有人认为随年龄增长T3逐渐下降。 在诊断老年人甲亢时，当T3处于正常高值时已提示甲亢可能（Williams 716）。,3FT4：意义同TT4，但不受TBG影响。 4FT3：意义同TT3，但不受TBG影响。 8090%由周围T4T3。,5rT3：由T4在外周组织转化形成，正 常值约20ng/dl。 甲亢时rT3升高，甲减时rT3降低，Sick thyroid syndrome rT3升高。以此可鉴别甲减。 甲亢复发早期rT3敏感。,6TSH-RIA：,对甲亢诊断（GD）意义不大，不能区分甲亢和正常人。 成人正常值010mu/ml。对继发性甲亢诊断有一定意义，但该病罕见。,在诊断中应注意新生儿出生后有生理性TSH一过性分泌增高，通常在4872小时恢复正常（寒冷、HCG等因素）。 孕妇TSH-RIA也是增高的，通常1020mu/ml。 故该检查特异性不强，敏感性不高。,7TSH-IRMA：,为新一代敏感、特异TSH测定，能区分开正常人和甲亢患者，为目前诊断甲亢最敏感的指标 Seth, et al. A sensitive IRMA for serun TSH: a replacement for TRH stimulating test. Br Med JI Clin Res J. 1984,289:1334. 罗国春等.TSH-IRMA测定及TRH试验临床价值的评价.中华内科，1993，73：365.中华内分泌1993，9：234）。 正常值0.373.7mu/L。 （不受血TBG干扰）。,采用决策矩阵法得到的TSH-IRMA、FT3、FT4、TT3、TT4的敏感性分别 为99.2%、87.4%、85.1%、81.1% 和79.5%。 特异性为98.5%、98.5%、97.7%、88.5%和78.7。 （中华内分泌，1993，9：234）,8Tg：正常值20ng/ml，甲亢时可增高，主要用于甲状腺癌的诊断。 9甲状腺抗体： TGA、MSA在GD的阳性率为30%和80%，阳性率及滴定度均不如Hashimotos thyroiditis（Williams）。 注意正常人中约有10%TGA、MSA阳性，主要见于年龄偏大妇女，通常滴定度较低（Williams P734）。 LATS在GD阳性率50%，LATS-P阳性率可达8090%。,90%以上GD TRAb阳性（at least95%阳性from Lancet，97）。 TSH受体抗体测定：可使敏感度从70%提高到86.7%，但仍是假阳性。 未经治疗的GD病人，血TSAb阳性检出率可达80%100%，有早期诊断意义； 对判断病情活动、是否复发亦有价值； 还可作为治疗后停药的重要指标。 最近研究表明，TSAb的升高与突眼相关。,这些抗体除对GD诊断有辅助意义外，在下述情况有检查意义： 突眼的鉴别诊断，如EGD，特别是一侧突眼原因未明者； 胫前粘液水肿原因未明需与其它皮肤病鉴别；,GD和毒性结节性甲状腺肿（Plummerio）； 妊娠GD如测出TRAb阳性新生儿甲亢； 作为GD治疗后复发的指标（张氏，甲状腺病，P85）。,（三）TRH兴奋试验：,诊断甲亢的敏感指标。 静注400ugTRH，正常人血TSH快速上升，通常2030min达高峰，23h恢复正常，最大升高平均值为15uU/ml（530uU/ml）。 通常只需查注射前及注射30minTSH值作判断。,甲亢无反应，EGD无反应。 作为判断突眼性质具有较高价值80%（Williams）。国内报道76.5%（西安医科大）。,（四）甲状腺131I吸收率测定：,对甲亢诊断准确率达7095%。 目前公认正常人24h吸收率为1545%，6h为2035%。 GD吸收率增高，且高峰前移。 注意使用糖皮质激素类固醇、甲状腺片、碘剂可使吸收率降低。缺碘、肝病可使之升高。 婴儿、儿童、妊娠及哺乳期禁用。 （张氏，甲状腺疾病，P85）。 另：对GD与Hashimotos、亚甲炎甲亢鉴别极有意义。,（五）甲状腺素抑制试验：,在进行第一次131I试验后，给病人服用甲状腺片160mg/日，7天，于第8天作第二次吸131I率测定，抑制率50%提示正常。 注意老年人、特别是心脏病患者用TRH试验代之。,（六）其它：,1甲状腺活检； 2甲状腺“B”超、扫描等。,诊断及鉴别诊断：,（一）诊断 典型病例经详问病史，依靠临床表现即可拟诊； 实验室有T3、T4等可明确诊断。,（二）病因诊断：,尽管最为常见，但注意排除其它原因所致甲亢，如： 亚甲炎； 桥本早状腺炎伴甲亢； 多结节性甲状腺肿伴甲亢等 （一般无突眼、甲亢症状较轻，甲状腺扫描为热结节，结节外甲状腺组织功能受抑制）。,（三）鉴别诊断：,单纯性性甲状腺肿： 无甲亢症状， 甲状腺131I吸收率可增高，但高峰不前移； T3、T4、TRH兴奋试验等。,治 疗,（一）一般治疗： 适当休息，低碘饮食补充热量及各种营养物质，失眠者用安定，心得安。 （二）甲亢治疗： 1抗甲状腺药物治疗。（研究生讲稿）,表922 抗甲状腺药物的副作用发生率,2放射性131I治疗,Hertz及Rrobert1942年首先选用131I治疗甲亢。 机理： 131I释放的射线破坏甲状腺上皮细胞，减少TH分泌； 同时也使甲状腺内淋巴细胞产生抗体减少，从而发挥治疗甲亢作用。, 适应征：,A.中度甲亢，年龄30岁以上； B.对抗甲状腺药物过敏，或长期治疗无效者，或停药后复发者； C.甲亢心； D.合并心、肝、肾等疾病不宜手术者或术后复发。,禁忌征：,A.妊娠、哺乳期妇女； B.年龄20岁以下者； C.严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺TB； D.WBC310g/L或中性粒细胞1.510g/L； E.重症浸润性突眼； F.甲状腺危象。 C.恶化突眼。,剂量及疗效：,根据甲状腺大小131I吸收率计算，一般认为10mic是标准的有效剂量。缓解率可达80-90%。 并发症： A.甲减达3050； B.放射性甲状腺炎，见于治疗后7-10d，个别可诱发危象；,3.手术治疗：,有效率90%以上。 适应征： A.中、重度甲亢、长期服药无效，停药后复发等； B.甲状腺巨大，有压迫症状者； C.结节性甲状腺肿伴甲亢； D.胸骨后甲状腺伴甲亢。,禁忌症：,A.浸润性突眼； B.有严重心、肝、肾等合并症不能耐受手术者； C.妊娠早、晚期。,术前准备：,据甲状腺药物控制甲亢、心率80次/分，T3、T4正常，术前2周开始予复方碘液，每次3-5滴，每日1-3次，以减少术中出血。 并发症：,甲状腺相关性眼病发病机制：,现认为甲状腺相关性眼病（TAO）是一种多因素参与的疾病，可能与疾病基因、自身免疫、眶内成纤维细胞活性改变、环境、吸烟等因素有关。,1.环境因素：,目前对此了解仍不多，有人认为吸烟是一个重要的危险因素。 有人观察到TAO83%是吸烟者，而GD无眼病的病人吸烟者占40%。 GD行糖皮质激素和眶部放疗后，吸烟者较非吸烟者的软组织浸润病变及眼球活动度变化较小，其对糖皮质激素和放疗的抵抗机理未明，很可能与细胞因子（INF-、TNF-、IL-1）、受体及受体拮抗剂有关。,2.遗传因素：,有研究显示，TAO患者HLA单倍体以B8、DR3为多见（在GD中也多见），提示两者之间存在某种相关性。 另有人发现TAO与P1血型有关。TAO患者P1阳性较GD无眼病者多见（成纤维细胞表达血型抗原）。,3免疫因素：,体液免疫参与了TAO的发病，首先通过动物突眼模型得到证实。 有学者用来自TAO患者血的免疫球蛋白引起小鼠及豚鼠突眼，哈德重量增加。但人无哈德腺结构，故其意义不明。,浸润TAO患者球后的淋巴细胞大多是T淋巴细胞，少部分是B淋巴细胞。 这些T淋巴细胞大都是近期激活的以及一些记忆T淋巴细胞。 对这些浸润T淋巴细胞表型及功能的克隆研究显示，溶细胞的T细胞克隆大部分是CD8+，这些细胞具有Th1样的细胞因子分泌谱，即它们主要分泌IL-1、IL-6、IFN-、TNF-，不分泌IL-4、IL-10。,且发现IFN-、IL-1是球后成纤维细胞产生葡糖聚糖（glycosaminoglycan ，GAG）的强烈刺激因子，这些细胞因子还刺激细胞增殖，但可被糖皮质激素阻断。 有学者发现，眼肌肥厚与眼肌内INF-mRNA及IL-10mRNA表达有关，眼眶体积与IL-6mRNA表达呈正相关，与IL-4mRNA表达呈负相关。,（三）浸润性突眼的防治：,TAO治疗的目的是纠正甲状腺功能及下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常，改善和保护视力、减轻疼痛等不适，改善容颜。 非浸润性突眼无需特另处理，随甲状腺功能恢复正常而消失。 浸润性突眼需准确评价患者眼部的症状和体征，这是有效治疗的基础。,三种抗甲亢治疗方法对眼病的影响一直存在争论，其原因是目前还缺少评价浸润性突眼治疗疗效的可靠方法与客观指标。 大量临床观察已证实抗甲状腺药物治疗可使GD病人的眼征减轻； 手术，同位素治疗是否加重眼病尚有争议。,131I治疗甲亢引起突眼加重的一些危险因素包括： 131I治疗前已存在活动性眼病； 131I治疗后引起的甲减； 131I治疗期间，T3水平升高； 小剂量131I治疗后甲亢复发； 吸烟。,近年有人发现在同位素治疗甲亢同时用泼尼松或在同位素治疗后跟着用糖皮激素可预防眼病的发展。 现在比较公认的是有甲状腺功能异常的GD病人，应在用内科保守治疗使甲状腺功能恢复正常的同时应用糖皮质激素等治疗眼病。,TAO大多是自限性的，一般能在336月中自发缓解，仅5%左右发展到严重危害视力，损害容貌的程度。 多见于老年男性。一般轻型眼病仅需对症治疗。 严重病例需综合治疗，包括局部治疗，全身使用免疫抑制剂，眶部放疗，血浆置换，外科眼眶减压术等治疗。,1局部治疗与眼睛护理：,戴有色眼镜防止强光及灰尘刺激，睡眠时用抗生素眼膏、纱布或眼罩，防治结膜炎、角膜炎的发生，复视者可戴单侧眼罩。 高枕卧位、限制食盐及使用利尿剂可减轻水肿。 用0.5%甲基纤维素或0.5%氢化可的松滴眼，可减轻眼部局部刺激症状。,2.早期选用免疫抑制剂及 非特异性抗炎药物,泼尼松1020mg，每日3次，早期疗效较好，症状好转后减量，一般于1月后再减至维持量，每日1020mg，也可隔日给最小维持量而逐渐停药。 对糖皮质激素不敏感 或不能用糖皮质激素治疗的TAO患者，可考虑试用奥曲肽（octreotide），对改善球后软组织浸润有一定效果。,Octreotide的作用为：,直接阻断IGF-1对组织的作用； 间断影响IGF-1，减少血浆中GH； 可抑制T淋巴细胞，从而抑制淋巴因子释放，减少GAG的生成。,也可酌情试用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢霉素A等。注意白细胞减少等副反应。 有人比较单用泼尼松，环孢霉素A，发现激素较单用环孢霉素A效果好。 也有人将激素和环孢霉素A合用，认为可减少激素用量，使病人容易接受，对单用激素效果不佳的病人可能有效。,3.眶部放疗：,近几年来较为推崇，特别是直线