高尿酸性肾病的发病机制及治疗进展课件

高尿酸性肾病 的发病机制及治疗进展,前 言,尿酸是嘌呤代谢的终末产物，由于嘌呤代谢紊乱使血尿酸生成过多或肾脏排泄尿酸减少，使血尿酸升高.,前 言,尿酸盐在血中浓度过饱和状态可沉淀于肾脏引起肾病变，称高尿酸性肾病（hyperuricemic nephropathy）。 正常人血尿酸水平： 男性最高为420ummol/L(7.0mg/dl)，女性最高为360ummol/L(6.0mg/dl)，一般认为血清尿酸超过390ummol/L(6.5mg/dl)即诊断为高尿酸血症,前 言,常染色体遗传，少数伴性遗传，一组遗传有关的嘌呤代谢紊乱引起的疾患。 80年代认为早期肾损为小管间质病变，近年报导有小球功能受损。,前 言,临床表现痛风性关节炎、痛风石、关节畸形，慢性间质性肾炎、尿酸性肾结石及急性高尿酸性肾病。,流 行 病 学,发病率0.13%0.37%，男0. 3%0.5%，女性0.1%。 欧美移植中心报导终末期肾衰由痛风引起者0.6%1.0%。 发病率在欧洲和北美地区约218%，亚洲有逐渐增高倾向，台湾埔里社区研究表明，30岁以上成人高尿酸血症发病率为17.3%。,流 行 病 学,正常儿童血清尿酸值3.6mg/dL，青春期开始上升，男性高于女性，,流 行 病 学,美国95%的人血清尿酸值成年男性2.27.5mg/dL，绝经前成年女性2.16.6mg/dL，随年龄增高而增加，绝经后女性达男性水平。,流 行 病 学,我国男性上限380umol/L（6.4mg/dL），女性上限绝经前290 umol/L（5.2mg/dL），绝经后值与男性接近；,流 行 病 学,另报道879例痛风中，男性807例（占91.8%），女性72例（占8.2%），与国外资料基本相符。,流 行 病 学,影响血尿酸水平增长趋势可能与人群遗传因素、环境因素、饮食习惯的改变等有关。,流 行 病 学,血尿酸水平与痛风发病率 血尿酸（mg/dl） 年发病率 10.0 70.2%,病因和发病机制,肾脏排泄尿酸由三个系统调节，即肾小球滤过、肾小管重吸收及分泌，最终尿酸由肾脏排泄约为肾小球滤过量6%12%。 高尿酸血症形成原因：1、尿酸产生过多（占10%）；2、尿酸排泄减少（占90%）,病因和发病机制,正常人体内尿酸池平均为11.2g，其中60%在运转，每天产生约750mg，排出5001000mg，其中2/3由肾排泄，余1/3由肠道排泄或降解。,病因和发病机制,人体内尿酸的来源:内源性（占80%），外源性富含嘌呤或核酸蛋白食物（仅占20%）。,病因和发病机制,血浆中的尿酸钠浓度决定于痛风病人尿酸的产生、排泄及消耗。尿酸盐在黄嘌呤氧化酶活性增强时升高，大部分尿酸盐由肝黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤及黄嘌呤而产生。,病因和发病机制,原发性痛风中99%为特发性，发病机制主要为肾排泄尿酸减少以及尿酸盐生成增加，呈多基因遗传。仅少数（1%）由于特异性酶缺陷引起。,病因和发病机制,有报道早发高尿酸血症、痛风、进行性肾衰（可伴或不伴高血压）的发病有家族性，其它导致高尿酸血症、痛风的因素是通过肾机制起作用的。,病因和发病机制,急性痛风中的主要介质为中性粒细胞：痛风石结晶进入中性粒细胞导致其释放白介素-1、C5a、白三烯B4和一种糖蛋白“结晶趋化因子”，溶酶体酶。,病因和发病机制,结晶破坏溶酶体膜，致细胞溶解，引起炎症反应导致关节疼痛，尿酸盐刺激巨噬细胞、单核细胞和滑膜或纤维细胞产生的前列素、白介素-I、胶原酶可以导致慢性关节损伤及坏死。,病因和发病机制,影响肾脏对尿酸转运因素：年龄、细胞外液量、尿流率、尿PH、内分泌激素、药物等。,临床表现,一、肾外表现 二、肾脏表现,一、肾外表现,1.无症状高尿酸血症 2.急性痛风性关节炎 3.痛风石及慢性关节炎 4.其它,一、肾外表现,无症状性高尿酸血症 临床上无典型的痛风性关节炎表现，血尿酸390ummol/L，无肾脏损害，常在体检或普查中发现，容易漏诊。,急性痛风性关节炎,约80%病例有急性痛风性关节病变，故关节病变是痛风性肾病的主要肾外表现，主要表现为暴发性下肢关节疼痛。,急性痛风性关节炎,起病急骤，2-6小时疼痛达高峰，多以夜间关节剧痛，75%首次发作为单关节，常侵犯第一跖趾关节和拇趾关节，然后发展至足跟、踝、腕、指、肘关节及腱鞘炎、滑膜炎、蜂窝组织炎。,急性痛风性关节炎,关节局部红、肿、热、痛、运动受限，少数患者伴高热、白细胞增多、血沉增快等感染征象。 首次发作在310日内症状消失，关节肿退，关节功能恢复。,骨、软骨缘近关节处骨质穿凿样透亮缺损,痛风石,痛风石通常被发现于关节、软骨、滑液、腱鞘粘液囊和其它关节表面结构，骨骺、皮下组织、肾间质。,痛风石,经典但相对少见的痛风石的部位是外耳轮或对耳轮，称为耳轮痛风石。 痛风石引起骨和软骨的损伤在X-ray下显示有凿孔样损伤的表现。,痛风石及慢性关节病变,痛风的特征性病变，为针样锐利的尿酸钠结晶，沉积于组织引起慢性异物反应，周围以慢性单核细胞反应及上皮细胞、巨细胞组成的多核的异体肉芽肿。造成组织断裂和纤维变性，组织破坏以骨和软骨最明显，骨质侵蚀以致骨折、关节僵直及结节肿胀畸形、破溃等。,其他,嘌呤代谢异常伴脂肪代谢障碍可引起高脂血症及心血管病变，包括高血压、冠心病、心肌梗塞、心肌病及心力衰竭。,二、肾脏表现,尿酸钠结晶沉积于肾髓质或间质中，通常引起高尿酸性肾病，在原发性高尿酸血症中30%有肾脏损害。,1.慢性痛风性肾病,起病隐匿，有1/3原发性痛风患者会出现等渗尿和轻度间歇性蛋白尿，肾脏病变进展缓慢，肾病与痛风的严重度往往无关。,1.慢性痛风性肾病,通常好发于40岁以上男性，男女之比20：1，女性多见于绝经期后发病。 4%5%患者有遗传家族史。,1.慢性痛风性肾病,早期表现有镜下血尿或轻度蛋白尿，以小分子蛋白尿为主，且呈间歇性出现。,2.尿酸性肾结石,占肾结石的5%10%，在原发性痛风中占10%25%，多见于40岁以上男性。,2.尿酸性肾结石,纯尿酸结石通常呈细砂粒状，光滑、圆软、易碎，呈黄色或棕色缺乏光泽，对X线透过而不显影。,2.尿酸性肾结石,尿酸结石沉积于肾小管间质部位，可引起血尿，阻塞输尿管易发生肾绞痛，结石梗阻尿路可引起继发性尿路感染。,促进尿酸结石形成有下列因素：,1.尿酸生成及肾排出量大，与结石发生率呈正相关，49%痛风伴结石患者尿尿酸排出量大于5.95mmol/L。,促进尿酸结石形成有下列因素：,2.先天性代谢缺陷导致尿酸生成过多，骨髓增生性疾病或其他肿瘤性疾病引起结石发生。,促进尿酸结石形成有下列因素：,3.应用增加尿酸排泄药物如水杨酸、丙磺舒、X线造影剂，抑制尿酸重吸收致使尿尿酸排出增加。,促进尿酸结石形成有下列因素：,4.肠道炎症及回肠开口术，由于重碳酸盐丢失及腹泻脱水，使尿呈酸性，并浓缩，易发生尿酸结石。,促进尿酸结石形成有下列因素：,5.甲状旁腺功能亢进症和特发性肾结石中亦可发生混合结石，甚至纯尿酸结石原因不明，对尿酸结石患者也应进行钙代谢检查。,促进尿酸结石形成有下列因素：,总之，高尿酸血症、酸性尿及脱水尿浓缩是原发性高尿酸血症形成尿酸结石的三个主要危险因素。,3.急性高尿酸性肾病,大量尿酸结晶在集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积而使尿液突然减少阻塞双侧输尿管发生少尿型急性肾功能衰竭。,3.急性高尿酸性肾病,常见于骨髓增生性疾病，白血病、淋巴瘤的化疗期、放疗、脱水、酸中毒等，大量细胞破坏，核酸分解，化疗药物阻滞回收利用途径，形成尿酸，从而发生痛风和急性高尿酸性肾病。,并发症和伴随症,一、高脂血症 二、高血压 三、糖尿病 四、肥胖,实验室检查,实验室检查特别对尿酸盐的发现，对痛风具有确诊的依据。,一、血、尿常规和血沉,1、血常规和血沉检查 2、尿常规检查,血常规和血沉检查,急性发作期，外周血白细胞计数升高，通常为10-20109/L，中性白细胞相应升高，肾功能下降者可有轻、中度贫血。血沉增快。,尿常规检查,累及肾脏者可有蛋白尿、血尿、脓尿，偶见管型尿，并发肾结石者，可见明显血尿，亦可见酸性尿石排出。,二、血尿酸测定,急性发作期绝大多数病人血清尿酸含量升高，通常采用尿酸酶法测定。 男性416mmol/L（7mg/dL），女性357 mmol/L（6mg/dL）具有诊断价值。,三、尿尿酸含量测定,原发性痛风病人90%尿尿酸排出小于3.54mmol/L。,四、痛风结节检查,对痛风结节进行活检或穿刺吸取其内容物，或从皮肤溃疡处采取白垩状粘稠物质涂片检查，查到特异性尿酸盐的阳性率极高。,五、X线摄片检查,X线显示关节面或骨端皮质有透光性缺损阴影，呈穿凿样、虫蚀样、蜂窝状或囊状。,诊断要点,中年男性，典型关节发作伴血尿酸增高，结合诱发因素、家族病史，泌尿道尿酸性结石及尿检异常等临床表现。,诊断要点,急性期如踝、膝等较大关节肿胀处抽取滑囊液进行偏光显微镜检查，于白细胞内可见双折光的针形尿酸钠结晶，有诊断意义。 X线检查在骨、软骨缘附近关节的骨质有圆形或不整齐的穿凿样透亮缺损。,诊断要点,痛风性关节炎伴肾损害者有中等量蛋白尿，镜下或肉眼血尿，高血压及水肿，尿浓缩功能减退，肾活检提示肾小管间质病变故原发性高尿酸性肾病的诊断确立。,诊断要点,血尿酸390mmol/L（6.5mg/dL），尿尿酸排量4.17mmol/L（700mg/d），尿呈酸性（尿pH6.0），尿石分析为尿酸结石。,防治,尽快纠正急性关节炎发作，纠正高尿酸血症是防治高尿酸性肾病的关键。 本病的防治主要包括关节炎防治和肾病的防治二个环节。,（一）痛风性关节炎防治，急性发作期治疗,患肢抬高，足够剂量的非甾体类抗炎药（NSAID）治疗。,常用的药物有以下几种：,1.秋水仙碱（Colchicine） 2.消炎痛（Indomethacin） 3.芬必得（Fenbid） 4.扶他林（Votalin） 5.萘普生（Naproxen） 6.奇诺力（Clinoril） 7.糖皮质激素 8.其它抗炎制剂,秋水仙碱（Colchicine）,抑制C5a和白三烯B4，多形白细胞的趋化性、增殖和吞噬尿酸盐晶体，抑制溶酶体和乳酸释放。,方 法,开始剂量每小时0.5mg或每2小时1mg至症状缓解，需48mg，症状在612小时内减轻，2448小时内控制。,方 法,维持量0.5mg每日23次，数天后停药，总量6mg。 有肾功能减退者，24小时内不宜超过3mg,毒 性,毒性与剂量有关，包括胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、肝细胞坏死、精神抑郁、上行性麻痹、呼吸抑制、肾功能损害等。,消炎痛（Indomethacin）,初剂量2550 mg，每6小时一次，症状减轻后25 mg每日23次，连用3天，本药亦有促尿酸排泄作用。,毒 性,副作用有药物性胃炎、水钠潴留、头晕、头痛，偶见皮疹、哮喘，白细胞减少，有活动性溃疡及心功能不全者忌用。,芬必得（Fenbid）,本药为NSAID，抑制前列腺素合成酶，且具有解热、镇痛及抗炎作用。 剂量0.3每日二次口服。,副 作 用,有活动性溃疡、支气管哮喘、妊娠以及心功能不全者慎用。,扶他林（Votalin）,控制痛风的急性发作有效。 每日剂量75100 mg，分23次口服。,副 作 用,头晕、眩晕、上腹疼痛、恶心呕吐、厌食、消化不良、腹泻、皮疹、视觉、听觉及神经障碍、肝肾损害等副作用。,萘普生（Naproxen）,NSAID类药物，其抗炎作用为保泰松的11倍，镇痛作用为阿斯匹林的7倍，胃肠道反应较小。,方法和副作用,每日500750mg，分二次服用。 有消化性溃疡及凝血机能障碍者慎用。,奇诺力（Clinoril）,本药具有消炎、镇痛和解热作用，促进关节活动早期恢复，适用于急性痛风性关节炎。,毒性和副作用,每日200400 mg口服。 常见的不良反应有胃肠疼痛、消化不良、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣、水肿等。,糖皮质激素,能迅速缓解痛风急性发作，停药后易出现反跳现象。,方 法,强的松3040 mg分34次口服。 严重的痛风性关节炎可试用甲基强的松龙40200 mg静滴或关节腔内直接注射曲安萘德（triamcinolone hexiacetonide）520 mg。,其它抗炎制剂,枢力达（ZUCIDA），每次100200 mg，每日二次，饭后服用。 炎必灵（IMBARON）200 mg/次，每日二次。,其它抗炎制剂,意施丁（INDOCONTIN）初剂量100 mg每日一次，以后改为75 mg每日一次口服或优妥（Rautudil）缓释胶囊90 mg/次，每日12次。,二、慢性高尿酸性肾病的防治,（一）一般处理 （二）降低尿酸药物的应用,（一）一般处理,饮食调节 多饮水 碱化尿液,尿酸性肾病的饮食治疗,1、急性发作期 应尽量选择嘌呤含量低的食物（上表所列第一类食物）； 2、非急性发作期 第一、二类食物皆可选择，但仍禁食第三类的高嘌呤食物； 3、禁食酒、动物内脏、煎炸食物； 4、若食欲不振，食物摄取量减少时，必须另摄取富含高量碳水化合物液体，以防脂肪代谢迅速，引起急性痛风发作； 5、多饮水，每日2升。,碱化尿液,使防治尿酸结石的重要措施。 常用重碳酸钠36 g/d或碱性合剂（枸橼酸140 g，枸橼酸钠98 g，加水至1000ml配制）每次2030ml，每日三次口服。,（二）降低尿酸药物的应用,尿酸促排药 尿酸合成抑制剂,尿酸促排药,丙磺舒（probenicid） 开始剂量为0.25 每日2次，逐渐增加至13g/d，分四次口服。,尿酸促排药,苯磺唑酮（Sulfinpyrazone） 抑制肾小管对尿酸的再吸收，排尿酸作用较丙磺舒强，剂量开始50mg每日二次，逐渐增至100mg每日三次。,尿酸促排药,苯溴马隆（Benzbromarone） 商品名痛风利仙，为强有力的利尿酸药，作用同丙磺舒，降尿酸作用优于别嘌呤醇，作用时间长，一次给药可持续48小时。 抑制肾近曲小管对尿酸重吸收，促进尿酸排泄，半衰期长（1213小时），口服1次/天，显效快，给药68天可使血尿酸降至正常,方 法,初始剂量2550mg/d，最大剂量150mg/d，维持量50mg隔日一次。 副作用小，患者易耐受 1、腹泻、胃部不适、恶心等消化系统症状； 2、肾功能不全者慎用，GFR20ml/min禁用； 3、风团、斑疹、潮红、瘙痒等皮肤过敏； 4、GOT、GPT、AKP升高,尿酸促排药,降脂酰胺（halofenate） 兼有降脂作用的尿酸促排药。排尿酸作用部分是由于抑制肾小管对于尿酸的重吸收效力同丙磺舒，口服0.25 3/d。,尿酸促排药,醋磺己脲（acetohexamide） 系磺脲类口服降糖药，尿酸促排机制主要是由于其侧链的环己基，抑制肾小管对尿酸的重吸收，剂量0.5-1.5/d，分1-2次口服。,尿酸合成抑制剂,别嘌呤醇（Allopurinol）竞争性抑制黄嘌呤酶而减少嘌呤的合成，使尿酸生成减