男性不育的诊疗进展08年课件幻灯

男性不育的诊疗进展,男性不育的诊疗进展,概 论 定义：世界卫生组织（WHO）推荐，育龄夫妇同居一年，未采取任何避孕措施，因男方原因造成不育者称为男性不育。 发病率：不育不孕夫妇约40%-45%。1992年WHO流行病学调查：有生育能力的夫妇同居一年以内，约90%的妇女怀孕。不育或生育力低下者约占育龄夫妇的10%-15%。,男性不育 病因研究新进展,精索静脉曲张引起不育的 研究进展,精索静脉曲张在男性中的发病率在15%-20%之间。95%发生在左侧。占原发性不育求诊患者的35%，其中7%已有睾丸缩小，10%左侧仅为右侧的1/4大小，继发性不育中达80%查体中与健侧体积相差大于2ml以上说明已有睾丸损伤。因为生精小管和生殖细胞的总和占睾丸体积的50%。WHO的研究表明侵入性的精索内静脉治疗可使术后生育力提高。结扎组有35%生育率，未处理组为17%。,青春期精索静脉曲张不要急于手术。如睾丸体积进行性缩小，精液指标持续异常，可考虑手术。 手术方式：精索内静脉结扎术（高位结扎、经腹腔镜结扎精索内静脉） 血管栓塞（精索内静脉静脉血管造影栓塞术），经股静脉插入导管。,精索静脉曲张造成不育的原因,（1）睾丸温度升高 睾丸生殖细胞DNA集合酶适宜温度为330C。精子细胞蛋白质合成适宜温度为340C。检测发现单侧精索静脉曲张患侧温度比健侧高0.30C以上。,（2）代谢毒素返流 儿茶酚胺、5-羟色胺、前列腺素等抑制精子发生；血管收缩，减少血供，使不成熟精子过早脱落；抑制LH活性，影响精子在附睾中的转运与成熟。 （3）性激素抑制 因精索静脉曲张影响Leydig细胞和Sertoli细胞功能，致使睾酮（特别是睾丸内）和抑制素生成异常，反馈机制进而影响LH和FSH的合成（Vc能干扰Leydig细胞17-羟化酶功能）。人睾丸内睾酮水平需高于血清水平200倍以上才能维持生精过程。,（）活性氧学说 又称氧自由基 a、DNA的氧化损害，DNA链断裂，精卵结合障碍。 b、精子质膜多聚不饱和脂肪酸氧化，改变膜的流动性、通透性。 c、影响线粒体内外膜ATP的合成。 d、脂质过氧化产生的丙二醛为细胞毒，抑制线粒体的功能，腺苷酸环化酶等多种酶的活性（mtDNA突变、线粒体呼吸链功能缺陷）。,（）、一氧化氮学说 血流淤滞，多种细胞因子和代谢产物刺激内皮细胞、巨噬细胞和睾丸细胞NOS活性增加，产生过多NO。 NO有双重作用：低浓度对精子保护，灭活超氧阴离子，防止脂质过氧化刺激睾酮分泌，促进精子活化获能。 高浓度减少睾丸血供，影响性激素分泌，损伤生精过程，抑制精子活动度，降低精子获能和顶体反应，致使生育能力下降。,NO对精子的毒性作用 (a)通过使含铁蛋白亚硝基化，抑制三羧酸循环，减少ATP生成。 (b)精索静脉曲张，NOS、黄嘌呤氧化酶增加，进一步产生NO。 (c)NO抑制Leydig细胞内细胞色素氧化酶P450的活性，抑制睾酮生成。 (d)NO代谢产生的亚硝酸盐，使嘌呤、嘧啶、核酸脱胺基，由此产生的突变效应作用于Leydig细胞和Sertoli细胞，影响生精过程和精子形态。 (e)NO影响平滑肌张力，生精小管肌样细胞收缩，抑制精子运输。 (f)NO影响CGMP，抑制精子的获能和顶体反应。,（6）细胞外基质（ECM)受损学说,ECM 是指由曲细精管局部分泌的多糖和蛋白质与各种邻近组织、细胞相互交织，组成网状的包括基底室在内的细胞外环境。该环境对生殖干细胞、间质细胞、导管周围肌纤维细胞之间的相互作用和维持生精过程极为重要。Santor通过睾丸活检免疫电镜研究发现：13-18岁的患者睾丸内ECM中-层黏连蛋白和-胶原蛋白型表达降低，生精小管周围的肌样细胞也受到影响。精子的肌动蛋白及关联蛋白表达量和表达形式均有改变。 镉（cd2+）浓度增加：Vc时局部静水压增高，是液体运输和交换增加，血浆中cd2+更多地进入睾丸。 cd2+直接刺激Ca2+依赖的核酸内切酶，引起DNA分裂，导致细胞凋亡，同时cd2+还引起肌动蛋白的分解和降解。,（7）、免疫因素 精索静脉曲张破坏血睾屏障和免疫耐受机制，精子进入血流易产生AsAb。 （8）、缺氧 能量代谢障碍。 （9）、局部抵抗力下降易致感染 在精索静脉曲张患者精液发现UU阳性率升高。 （10）、附睾功能受损 精子成熟障碍。 Vc诱导的睾丸损害可随年龄增长而发展。并对GnRH有超常反应。该试验可作为Vc手术效果的预测手段。也可从外源性人绒毛膜促性腺激素（hCG)治疗Vc不育提供理论根据。,男性不育原因的研究进展,主要包括 物理因素：噪音、热效应、电磁辐射；化学因素：食品、重金属、化肥、工业原料、食品添加剂；自然因素：季节、日照。,（一） 物理因素,电子雾：敏感者的生精细胞严重异常 挪威曾做过调查： 电磁行业：降低精液质量比值为3.22（1为1.467.09） 通信业 ：降低精液质量比值为1.52（1为0.892.59） 重金属行业：降低精液质量比值为1.47（1为0.672.76） 电焊工与正常人比较：降低精液质量比值为5.99（1为1.3826.00）,（二）化学因素,二恶英，有机氯化合物，如，DDT、六六六、落叶剂（橙剂）、漂白剂等30种。四氯二苯对二恶英（TCDD）毒性最大，可致癌。在自然界降解期为几十年或更长，在人体半衰期为510年，人体对二恶英每日耐受量为1-4pg/kg体重。,1、影响因素机理,类人体激素作用、雌激素样或抗雌激素样作用，使雄性动物雌性化或雌性动物早发。作用机理：通过芳香化受体介导，抗增殖、抗有丝分裂、诱导凋亡。,2、对男性生殖的影响：,抑制雄性性器官的成熟，双睾丸体积缩小，附睾中精子数量减少。动物实验有明显量效关系。 成人精子活动力下降，a级精子数下降明显。穿透仓鼠卵的能力下降，精子中X及Y配子比例改变。孕期中雄性仔鼠睾丸生精细胞减少，附睾重量下降。 1976年意大利Sereso地区遭受二恶英泄露事故后，男孩减少，当时未满19岁的男子受影响最大。迁出女子和外地男子所生儿童男女比例基本正常。,3、对女子生殖的影响：,二噁英（TCDD）可造成流产，子代发育异常：腭裂、肾盂积水 围产期接触可使后代生长发育迟缓、缺陷、指甲畸形、皮肤色素增加、感官认识能力下降。,（三）季节的影响,Jorgensen对哥本哈根、巴黎、爱丁堡、和芬兰土尔库1082例有生育能力的男子精液调查： 精子浓度：夏季是冬季的70%； 精子总数：夏季是冬季的72%；春季精子数最高，夏季最低； 精子头部缺陷：夏季72.3%，秋季74%，冬季68.6%。（P0.05 ）。,（四） 吸烟对精子质量的影响,Klinglek1991-1997年调查839例吸烟和1266例不吸烟者合计2105份精液。 1、吸烟者年龄32.35.5 不吸烟者年龄33.25.6 p=0.001 结果,男性不育的诊疗进展,病史采集 出生：早产史、隐睾史、尿道下裂等。 幼儿：用药、激素、抑制乳酸代谢、手术史 青春期：早发、迟发、高热史、腮腺炎、睾丸炎、用药史、辐射、遗精、长期慢性病、肝肾疾病、结核史、乳房发育等。 婚后：性生活情况、射精、频率、节育方式、盆腔、会阴部手术史、 生活方式：酗酒、吸烟、吸毒、长期用药、既往受孕生育史 体态、声音、嗅觉及呼吸道感染史、工作环境、有害物接触史,男性不育的诊疗进展,查 体 体位：立位 范围：乳房大腿上1/3 重点：阴囊、会阴、提睾肌张力、提睾反射,男性不育的诊疗进展,查 体 睾丸：大小16号即可，8号多为无精症；质地；对称性 附睾：囊肿、结节；尾部、头体部囊肿、附睾扩大（对称性）也提示远端梗阻 输精管：结节、缺如、发育不良、变粗、对称性,男性不育的诊疗进展,查 体 精索静脉曲张：1.对生育的不良影响有争议 2.发病率多数报告为1015，也有报告为2050 3.Solis对137例单侧精索静脉曲张患者采用WHO标准分析：精子形态受损97.1，密度下降19.74.对称性，随腹压变化而改变，严重者望诊即可诊断 精索短、紧 阴囊发育不良：睾丸长期不能下降，影响散热 阴囊肉膜增厚 阴囊湿疹：表皮增厚,男性不育的诊疗进展,实验室检查 （一）精液： 1.禁欲35天为宜，检查3次取最好的1次结果 2.取精：手淫、收集全部精液，注意保暖。量26ml 3.温浴池：37C，液化时间：不液化，有透明颗粒，黏稠、拉丝,男性不育的诊疗进展,实验室检查 （一）精液： 4.化验：（1）无精（离心后3次）：查果糖、-糖苷酶、PH值等，以区别是由患者取精造成的还是梗阻、睾丸源性的、染色体、性染色体基因缺陷，必要时查精浆蛋白，有报告有4种蛋白明显下降 Sertoli合成的层粘连蛋白、 型，胶原蛋白，管周细胞合成的型胶原蛋白，糖蛋白，纤维粘连蛋白等均有可能。,男性不育的诊疗进展,实验室检查 （一）精液： （2）活率低：有报告禁欲3天可测到最高活率（a+b）,要获得较好a+b与前向运动精子总数，应禁欲3天5天。 精子活率低，要考虑：环境温度、生活方式、烟酒、电磁辐射、汽车尾气、失眠、焦虑的影响、感染、WBC、支原体、抗精子抗体 精子畸形：电镜下的线粒体畸形、尾轴畸形等。,男性不育的诊疗进展,实验室检查 （一）精液： （3）密度低、少精： 取精方法不当、精液有丢失 睾丸：小睾丸、唯支持细胞综合症、年龄、理化因素、局部内分泌变化、染色体异常、基因缺失、免疫因素 精道梗阻性：输精管缺如、外伤、附睾液粘稠,男性不育的诊疗进展,实验室检查 （一）精液： （4）畸形精：精索静脉曲张、药物、感染、物理因素 （5）抗精子抗体：国内报告821不育患者中有升高（免疫珠结合试验，酶联免疫分析法）；国外10%30%。,男性不育的诊疗进展,实验室检查 （二）血、性激素,男性不育的诊疗进展,实验室检查 （三）染色体核型分析： 体形睾丸，克氏征占无精症的713 性别决定基因（SRY）及染色体微缺失：SRY阳性者，因外阴男性化，能勃起、射精，只是无精子而就诊；515的少精是AZF的缺失，AZFa与精原细胞缺失相关，AZFb缺失精子发育必然停滞，AZFc缺失表现较复杂，可出现严重少、无或畸精症。,男性不育的诊疗进展,影像学检查 B超： 睾丸大小：对称性、有否钙化 附睾、输精管：对称性、质地、有否炎性结节 精囊：大小、对称性、宽度1.5cm为扩张，壁厚度 前列腺：前列腺囊肿：Wolffian囊肿，根据大小可产生会阴胀痛、排尿受阻。穿刺液无果糖。 射精管囊肿（翕室）：同侧精囊扩大，靠近尿道者可影响排尿，血精史，穿刺液有果糖、精子,男性不育的诊疗进展,影像学检查 精道造影： 可能造成术后梗阻，应少用 6号、8号针穿刺，突然落空感，注入少量生理盐水无阻力,男性不育的诊疗进展,影像学检查 睾丸活检： 应少用，尽可能采用血清FSH、LH、抑制素B检测等代替 原因不明的无精子症：取近附睾头的睾丸上中部为宜。 与拟行ICSI治疗者做诊断治疗用。,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗概论 适应症：特发性不育 特发性少、弱精症 对SRY缺失，Y染色体微缺失，染色体核型异常，囊性纤维化跨膜传导调节基因（CFTR）突变患者，梗阻性无精症，成人的间脑、垂体疾病及原发性性腺激素长期缺乏已严重影响睾丸发育者虽然可以查明原因，药物治疗对性征发育、勃起有效，但对生育是无用的。,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗概论 方法： 1.针对病因的特异性治疗：如内分泌功能障碍，继发性FSH、LH低下：HCG； 高PRL血症：溴隐停。 2.生殖道感染：脓精症：抗生素 抗精子抗体增高所致免疫性不育,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗概论 方法： 3.经验性治疗： 抗雌激素：克罗米酚50mg/d，23个月，氯米酚，枸橼酸他莫昔酚1030mg/天。使用中检查性激素改变。 改善微循环：-受体阻滞剂，己酮可可碱 营养剂：维生素E、D、C、B，叶酸、锌制剂 雄激素治疗：支持细胞内T浓度是血清的200倍，外源性给予雄激素有致少精和永久性无精之虑，有可能通过改变机体的功能状态而发挥促进作用，或对附属性腺功能有改善。,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗 （一）激素类：以期使曲细精管维持足够高浓度的雄激素环境 常见药物： 1.雄激素：小剂量十一酸睾酮、小剂量十一酸睾酮他莫西芬 2.芳香化酶抑制剂：以期降低雌二醇浓度、升高雄激素水平 睾内脂、阿那曲唑、来曲唑,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗 （一）激素类： 常见药物： 3.抗雌激素：在下丘脑和垂体水平竞争性结合E2受体，使雌激素反馈作用被抑制，但使促性腺激素释放激素（GnRH）和FSH、LH分泌增加，以利精子形成和睾酮产生。 常用：克罗米酚、枸橼酸他莫西芬,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗 （一）激素类： 常见药物： 4.GnRH：直接作用于垂体产生FSH、LH，注射后57周可使精子数量升高。 5.HCG、HMG：直接应用副作用大：乳房女性化、精子发生障碍而改用FSH。效果有争议。 临床上用重组FSH 300IU隔日1次，4个月对少精症有效。 2006年有报道：FSH和LH可独立维持精子发生，FSH可促使粗线期精母细胞数增加。,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗 （二）改善血运： 1. -受体阻断剂：特拉唑嗪 2 mg ，6个月，增加精子浓度，对活力效果不好 2. 2受体激动剂：可乐定 0.15mg/m2 使数量增加，报告仅限于同时生长激素水平低下者。 3.血管紧张素转化酶抑制剂：小剂量卡托普利、赖诺普利（5mg）较空白对照组提高精子计数和活力。 4.可可酮：,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗 （三）影响生精细胞凋亡： 1.抗ROS药物：VitC、E，清除自由基、抗氧化作用 2.肥大细胞阻断剂：发现精子发生损伤的同时，肥大细胞数也增高，故有人针对性使用肥大细胞阻断剂利瑞平（曲尼司特）、依巴斯汀治疗 利瑞平 300mg/d，12周，精子数增加3144，再延长给药并无益。,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗 （四）手术：精索静脉曲张 术后3个月5080精液有改善，2531可受孕（非手术者20），个别50。 卢启海报告：121例术后随访21例，4例恢复正常，16例改善，1例无效。,男性不育的诊疗进展,治 疗 西医学治疗 （五）辅助生殖技术,男性不育的诊疗进展,治 疗 中西医结合治疗 总则：辨病加辨证：,男性不育的诊疗进展,治 疗 中西医结合治疗 （一）少精： 属于中医“精病”，肾阳肾阴、肾精、肾气。中医的少精是精液量少，而不是精子密度低下，温肾阳滋补肾阴可使精液量增加。 精子密度低下的少精症，中医属于“精液稀薄”，按以往中医理论多以温阳为主治则。,男性不育的诊疗进展,治 疗 中西医结合治疗 （一）少精： 刚射出的精液，主要受精囊液的作用，应显示一定的粘度和表面张力，以保证在一定时间内不会很快流失。随后在前列腺液中液化酶的作用下液化以利精子游出进入宫颈和子宫，从这个意义上来说，单纯温阳不全面。,男性不育的诊疗进展,治 疗 中西医结合治疗 （一）少精： 精子的形成，与睾丸的整体功能状态关系密切，而功能的正常维持，要求睾丸有充足的血运而获得精子形成所必须的激素和核酸等营养。 精子和卵子都是生命形成的初始之精，女子治疗不育重在养血、活血、补肾，男子生精同样要活血养血补肾：当归、红花、仙灵脾、金樱子、菟丝子韭菜子、熟地、五味子。,男性不育的诊疗进展,治 疗 中西医结合治疗 （一）少精： 少精还应考虑是否有附睾液粘稠不利精子通过，温肾、活血化浊、通络开窍配合左卡尼汀是有益的。,男性不育的诊疗进展,治 疗 中西医结合治疗 （二）弱精： 活率和活力差，影响因素较多。中医古籍也有“弱精”之说。,男性不育的诊疗进展,治 疗 中西医结合治疗 （二）弱精： 活率下降应首先除外生殖道感染，附属性腺感染、抗精子抗体的产生。 清利湿热或淡渗利湿配合温阳增加精液量以利引流和控制治疗感染，配合精液细菌和支原体培养、指导用药。清利湿热、活血补肾以降低抗精子抗体滴度。,男性不育的诊