慢性乙型肝炎抗病毒治疗课件

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 内二科 郭立军 2013.09.18,慢性HBV感染的自然史,Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662 Liaw YF, Liver International, 2009,29(s1):100-1-7,慢性乙型肝炎的自然史 (5年病情的进展及病死率),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因,HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素 (台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),test of trend p0.01,基线HBV DNA水平,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),持续高载量HBV DNA与HCC发生的关系,持续HBV DNA 与 HCC发生的高风险相关 分析基线时HBV DNA 104 copies/mL 人群 (n = 1376),0,2.0 x 103,4.0 x 103,6.0 x 103,8.0 x 103,1.0 x 104,1.2 x 104,1473,5882,8730,10,108,HCC 发生率/100,000人年,Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16.,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA (-),HCC 病死率与基线HBV病毒载量的关系,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量的关系,慢性HBV感染的自然史,Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662 Liaw YF, Liver International, 2009,29(s1):100-1-7,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。 目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； (3) 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或炎症坏死G2，或纤维化 S2。 (4) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,HBV DNA + + + ALT ULN - - 年龄 40 40 - 疾病进展证据 有 抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者， 亦应考虑给予抗病毒治疗,HBeAg持续阳性40岁者预后差,Chen Y. Hepatology 2010; 51:435,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇） 干扰素- ,核苷(酸) 类似物 ,双重机制 免疫调节作用 抗病毒作用,单一机制 有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,USFDA SFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 无耐药变异问题 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 (II)。 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 聚乙二醇IFN- 2a 180 g 聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,84,Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换 对临床结局的影响,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA 2108 拷贝ml (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染； (9) HBV基因A型； (10) 治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检。 (11) 在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定,基于核苷（酸）类似物的长期治疗,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定 100 mg，每日1次口服。 阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。 恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。 替比夫定 600 mg，每日1次口服。 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。,抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。 但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,抗病毒治疗可延缓慢性乙型肝炎疾病进展,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,延长ETV治疗可改善组织学结果,基线,第48周,长期*,基线,第48周,长期*,Knodell 炎症坏死评分,Ishak 纤维化评分,1,2,3,4,5,脱落,0,03,46,79,1014,脱落,19. Chang TT, et al. Hepatology 2010(52):886-893,27,6,患者数（例）,患者数（例）,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,巩固治疗时间长，停药后复发率低,P = 0.0337,巩固治疗 8 月,巩固治疗 8 月,Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.,对82例接受LAM治疗的患者进行分析,所有患者接受平均16个月的LAM治疗获得完全应答(HBeAg血清学转换,HBV DNA检测不到, ALT正常)平均随访44月,延长LAM巩固治疗时间可减少复发,30,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,累积复发率（%）,随访时间（年）,暴露于风险患者数, 12个月, 12个月,61,117,61,117,34,81,23,49,14,33,2,12,Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.,LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。 因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。,核苷(酸)类似物治疗的相关问题： 预测疗效和优化治疗,核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）: 强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNA监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。 各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。 对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效， 尚需前瞻性临床研究来验证。,QL=检测下限 (聚合酶链反应 (PCR)-检测不到 300 copies/mL 用 COBAS Amplicor) 从锁定数据库来的初步数据,Di Bisceglie et al. 2006,24周HBV DNA, copies/mL,2 年 时 PCR 阴 性 （%）,早期(24周)强效病毒抑制与2年疗效相关 (替比夫定及拉米夫定),路线图-24周应答不理想患者应该及早加药,Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007,加一种无交叉耐药的 药物每3个月随访一次,换/加另一种药物或 继续每3个月随访一次,继续每6个月随访一次,不充分应答 3 log10 copies/mL,完全应答 300 copies/mL,部分应答 300 to 3 log10 copies/mL,12周时: 评估是否原发无应答,开始治疗,24周时: 疗效的早期预测因素,乙型肝炎病毒耐药的危害,病毒反跳、ALT复升 HBeAg血清转换率降低、 肝脏病理进展,死亡 0.25%,肝炎活动 1年30%；5年80%,急性肝衰竭 0.5%,肝移植失败,急性加剧5%,Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003,肝癌,1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006,核苷（酸）类似物初治和经治患者5年的耐药率,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则),核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 (五条基本原则),开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的