万珂在特殊人群的应用及安全性管理课件

万珂在特殊人群的应用 及安全性管理,内 容 概 要,万珂在MM患者特殊人群中的应用 肾功能不全MM患者 肝功能不全MM患者 心功能不全MM患者 伴有糖尿病的MM患者 万珂的安全性管理 周围神经病变的特点、处理和预防 消化道不良事件的处理,多种原因导致多发性骨髓瘤患者肾功能受损,肾功能受损,轻链沉淀,高钙血症 高钙尿症,淀粉样变性 轻链蛋白尿,间质性肾炎,多尿 脱水 肾前氮质血症,肾病综合症,溶瘤综合征,高尿酸症 急性尿酸性肾病,郝希山等，简明肿瘤学 2001;764.,万珂在肾功不全患者中的药代学研究,肾功能不全患者药代动力学研究在2006 ASCO会议上的报告 研究设计：51名成人癌症（包括MM、NHL和其他癌症）患者，按肌酐清除率分五组,Mulkerin D, et al. ASCO 2006, abstract # 2032,万珂在肾功不全患者中的药代学研究,结论： 万珂清除率不受肾功能影响； 总体毒性反应为轻度，肾功能受损患者对万珂耐受性良好； 肌酐清除率在20ml/min 之上的患者可接受万珂1.3mg/m2的剂量,Mulkerin D, et al. ASCO 2006, abstract # 2032,万珂应用于肾功不全MM患者 APEX亚组分析,在所有亚组中，万珂比地塞米松疗效更佳 AE发生率、停药比例、由于AE减量的比例在所有亚组是相似的,San Miguel et al. IMW 2007 (abstract PO-1114),万珂用于肾功不全MM患者的疗效和安全性,Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195200,按照肌酐清除率的分组情况,肾功正常的患者与肾功受损患者的毒性反应相似 平均血清肌酐似乎不受万珂的影响 血中测定的蛋白酶体活性不受肾功能影响 肾功不全患者的缓解率（31）与总体患者（36）相当,三个分组的3级以上不良事件发生率比较,设计 美国5个肿瘤中心的回顾性病例分析 样本 24个重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM患者 肾衰的病因：MM进展 (n = 14), 急性肾衰 (n = 4), 其他原因 (n = 6) 治疗 万珂1.3 mg/m2 单药或联合，在血液透析之前 (n = 2), 腹膜透析之中* (n = 1) 或血液透析之后 (n = 19) 应用,*在腹膜透析之中，其他病例是血液透析,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性,疗效 ORR：78% (14/18); CR + nCR：33%; 中位DOR：12.5 月 (范围 2.5-20+) 2个CR的患者能够停止透析，1个CR的患者减少了对透析的需要 安全性 不良事件轻到中度，并且可控制 严重不良反应很少，1例3级PN,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性,某些药物根据内生肌酐清除率调整剂量,（1）Cockcroft公式 Ccr(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl) 女性按计算结果0.85 *1mg/dl=88.402mol/L （2）Durate公式：该公式与实测Ccr相关性较好，且不需测体重，更适合于危重病人。 Ccr109.8/Scr(mg/dl)-1.8(男) Ccr77.65/Scr(mg/dl)+2.2(女) （3）24h内生肌酐清除率=尿肌酐浓度(mol/L)24h尿量(L)/血浆肌酐浓度(mol/L),治疗中可能引起肾功损害的因素,多发性骨髓瘤进展 药物的肾毒性 溶瘤综合征：重在预防 脱水：腹泻、大汗等,万珂在肾功不全MM患者中应用的小结,药代：万珂清除率与肾功能无关 安全性：万珂应用于肾功不全MM患者的不良事件发生率与肾功正常MM患者相似 疗效：肾功不全MM患者缓解率与总体MM患者相当 万珂用量：肌酐清除率在20ml/min之上的患者不需调整剂量 联合用药剂量：可能需要根据内生肌酐清除率进行调整 透析患者应用时机：非透析日或透析前后至少间隔2小时 治疗中预防因疾病进展、溶瘤综合症、腹泻或大汗脱水等因素导致的肾功损害。,万珂在肝功能受损患者中的研究和应用,万珂主要通过肝酶代谢，在肝功损害患者体内的清除率可能下降； 如果患者谷丙转氨酶高于正常值上限的2.53倍，暂不使用万珂治疗； 肝炎患者应用时应检测肝功能，根据病毒拷贝数，决定是否用拉米夫定； 肝功能不全患者药代动力学研究NCI 6432在进行中。,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,说明书：观察到患有心脏疾病或危险的患者发生急性充血性心衰或恶化。此类患者应密切监测。 建议对患者的心功能评定分级（纽约心脏学会心功能分级(NYHA)），综合考虑患者的状态（可请心脏科大夫会诊）。严重心律失常和心功能减退的患者，应谨慎使用。,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,心功能不全MM患者的应用,说明书：在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。密切检测口服抗糖尿病患者的血糖水平，注意调节抗糖尿病药的剂量。 治疗方案的选择和联合用药（如：Dex）剂量的调整。,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,伴有糖尿病MM患者的应用,内 容 概 要,万珂在MM患者特殊人群中的应用 肾功能不全MM患者 肝功能不全MM患者 心功能不全MM患者 伴有糖尿病的MM患者 万珂的安全性管理 周围神经病变的特点、处理和预防 消化道不良事件的处理,1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshkin L et al. Blood. 2003;102:69. 3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565.,4. Pak PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin Prescribing Information 2001. 6. Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927.,MM患者的周围神经病变特点,多发性骨髓瘤病人的PN发生率高，原因： 疾病相关（大约33%患者）1 治疗相关,类型： 轴突型 感觉运动 或 感觉性 与万珂相关的PN绝大多数是感觉神经性 足部 手部， 感觉异常， 烧灼感， 感觉迟钝， 麻木感,剂量调整方案有利于降低严重PN发生率,PN 期临床（n=256) 期临床（n=331) 总发生率 35% 37 3* 级 13% 7 4* 级 80% 69%,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose population Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368.,期临床试验中， 由于对PN的处理采用了剂量调整方案，3级PN发生率明显低于期临床,万珂治疗相关PN出现的时间,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,PN与累积剂量有关；PN累积发生率在第56个周期时达到平台,万珂：PN的可逆性 ( III 期临床）,PN 的可逆性 PN 在大多数病人是可逆的: 2级 PN 的患者中64% (58/91) 恢复到基线水平（55）或改善（9） 中位改善或复原时间为判定周围神经病变后110 天 中位改善或复原时间为最后一次使用万珂后47 天,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,及时评估，有利于PN的管理,Anderson KC, et al. ASCO 2006, abstract # 7504,评估时机 基线时 每个疗程结束后 治疗中若PN进展 评估方法 神经系统检查 FACT/GOG-Ntx问卷（癌症治疗功能评估/妇科肿瘤组神经毒性问卷）,PN的处理：剂量调整方案,正确的评估和药物剂量调整，有效控制PN，有利于患者继续治疗,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,神经营养药物：VitB族、叶酸、谷氨酰胺； 精神科用药（抗癫痫、抗焦虑、抗抑郁类） ：卡马西平（得理多）；加巴喷丁（Gabapentin）；舍曲林等用于治疗神经痛； 静脉注射丙种球蛋白用于预防PN：新加坡国立医疗中心每次应用万珂前4小时，静脉应用丙种球蛋白12g，共治疗复发MM 9例，无1例出现PN。 麻醉止痛药：芬太尼；止痛贴剂； 解热镇痛药：慎用。,PN的探索性药物干预,与万珂相关的PN小结,病变类型和发生率 绝大多数是感觉神经性PN 3级以上PN发生率 10%（ III 期临床） 与累积剂量相关，第56个周期达到平台 可逆性 大部分患者可逆 中位恢复时间