化学原料药多功能车间设计说明书.docx

化学原料药多功能车间设计说明书i目录 v第一章 设计依据及设计基础11.1 设计概述11.1.1 设计内容11.1.2 产品介绍11.2 设计依据21.2.1 标准规范21.2.2 主要文件31.2.3 主要技术资料31.3 设计原则31.4 设计思路与步骤41.5 设计方法说明5第二章 工艺说明62.1 硫辛酸62.1.1 生产方法62.1.2 工艺特点62.1.3 工艺说明62.1.4 工艺过程一览表112.2 依非韦伦112.2.1 生产方法112.2.2 工艺特点112.2.3 工艺说明122.2.4 工艺过程一览表172.3 缬沙坦182.3.1 生产方法182.3.2 工艺特点182.3.3 工艺说明182.3.4 工艺过程一览表222.4 带控制点的工艺流程图22第三章 生产制度233.1 设计概述233.2 设计原则233.3 年工作时间分配233.3.1 设计原则233.3.2 设计思路233.3.3 生产装置年工作时间243.4 生产方式243.5 生产班制24第四章 物料衡算264.1 基础资料264.2 硫辛酸264.2.1 有关计算的数据264.2.2 环合工序274.2.3 水解工序284.2.4 精制工序334.3 依非韦伦344.3.1 有关计算的数据344.3.2 加成工序344.3.3 环合工序394.3.4 精制工序434.4 缬沙坦454.4.1 有关计算的数据454.4.2 氢化工序454.4.3 精制工序49第五章 热量衡算515.1 基础资料515.2 操作单元热量衡算525.2.1 硫辛酸525.2.2 依非韦伦625.2.3 缬沙坦77第六章 工艺设备设计选型与相应说明866.1 选型概述866.2 工艺设备设计与选型的任务866.3 选型计算原则及依据866.3.1 设备选型原则866.3.2 设备选型依据876.4 生产主要设备选型设计876.4.1 合成生产区设备选型886.4.2 溶剂区设备选型1056.4.3 精制粉碎区设备选型1066.5 公用系统及辅助设备选型1106.5.1 纯化水设备选型原则及过程1106.5.2 纯化水设备1106.5.3 冷冻机组选型1166.5.4 蒸气系统选型1176.5.5 真空系统选型1176.6 工艺设备一览表117第七章 主要原辅材料和工艺用公用工程消耗量1187.1 主要原辅料消耗量1187.2 工艺用公用工程消耗量119第八章 车间布置设计1218.1 概述1218.1.1 车间布置设计的依据1218.1.2 车间布置考虑因素1218.2 车间布置1228.2.1 厂房设计1228.2.2 车间组成和布置形式1238.3 生产区的布置设计说明1238.3.1 设备布置要求1238.4 辅助生产区的布置设计说明1258.4.1 设备布置要求1258.4.2 辅助生产车间的布置1258.5 洁净区域的划分1268.6 人员净化室、生活室及卫生通道的布置1268.7 物料净化室的布置1278.8 车间内人物流向说明127第九章 管道布置设计1289.1 概述1289.2 管道布置依据1289.3 管道材质1289.4 管道计算1299.5 管道布置中考虑到的问题1299.5.1 管道敷设1299.5.2 管道排列1309.5.3 管道连接1309.5.4 管道坡度1309.5.5 管道高度1309.5.6 安装操作和检修1319.5.7 管道安全1319.6 管道布置1319.6.1 上下水管道的布置1319.6.2 进水管1319.6.3 出水管1329.6.4 排放管1329.6.5 管道平面图说明1329.6.6 洁净厂房内的管道布置1339.7 车间主管平面布置134第十章 行政法规执行措施13510.1 消防设计专篇13510.1.1 设计依据13510.1.2 建筑消防设计13510.1.3 通风与空调消防设计13610.1.4 电气消防设计13610.1.5 给排水及工艺设备消防设计13610.2 环境保护专篇13710.2.1 设计依据13710.2.2 环境保护设计13810.2.3 废液处理技术13810.2.4 废渣及废气处理技术13910.2.5 噪声控制技术14010.3 劳动安全卫生专篇14010.3.1 设计依据14010.3.2 危害因素分析14010.3.3 工艺设备安全14110.3.4 通风安全14110.3.5 电气安全14110.3.6 防火防爆安全14210.4 节能专篇14210.4.1 空调净化系统节能14210.4.2 建筑布局节能14310.4.3 生产节能143第十一章 GMP 专篇14411.1 洁净区域划分和空气洁净等级说明14411.2 车间人物流设施说明14411.2.1 人流说明14411.2.1 物流说明14411.3 空调系统设置、除尘及局部排风说明14511.3.1 概述14511.3.2 空调系统设计基本参数14511.4 净化装修说明14611.4.1 地面装修14611.4.2 墙面装修14611.4.3 吊顶装修14711.4.4 门14711.5 工艺设备选型说明14711.6 公用工程设施符合 GMP 要求的说明148第十二章 存在问题及建议149第一章设计依据及设计基础 1.1 设计概述1.1.1 设计内容本次设计结合现代医药工业的发展趋势和技术需求，围绕着“化学原料药多 功能车间”展开有关设计。本多功能车间拟生产3个品种，三个产品采用间歇式 交替生产，每次仅生产一个产品。设计产品名称及规模如下表1-1所示： 表1-1 设计产品名称及Th产规模产品名称设计规模（t/a）含量包装规格其他硫辛酸2599.5%纸板桶25 kg/桶非无菌原料药依非韦伦2599.5%纸板桶25 kg/桶非无菌原料药缬沙坦2599.5%纸板桶25 kg/桶非无菌原料药本次设计内容主要包括：（1）工艺路线的选择及生产班制安排；（2）物料衡算及能量衡算；（3）工艺设备选型和布置；（4）带控制点的工艺流程设计；（5）主要原辅料和工艺用公用工程消耗量；（6）生产车间布置设计；（7）净化区域划分及人流物流走向图；（8）主管布置设计；（8）三维动画制作；（9）设计说明书的编写。1.1.2 产品介绍（1）硫辛酸OS化学名称：1,2二硫戊环基3戊酸SOH99英文名称：Thioctic Acid图 1-1 硫辛酸结构式别名：二硫辛酸；DL硫辛酸；DL硫辛酸；硫辛酸分子式：C8H13O2S2结构式：如图1-1所示 主要物性：硫辛酸为淡黄色针状结晶体，熔点：5863，分子量为206.3182。 硫辛酸属于维生素B类化合物，是人体内不可缺少的抗氧化剂，具有极高的医用价值及抗衰老潜能。其制剂在临床上主要用于治疗糖尿病的微血管病变。（2）依非韦伦化学名称：(4S)6氯4(环丙乙炔)4(三 氟甲基)苯并1,4二氢恶唑2酮 英文名称：Efavirenz 别名：依氟维纶；依法韦伦 分子式：C14H9ClF3NO2 结构式：如图1-2所示主要物性：F3CClONOH图 1-2 依非韦伦结构式依非韦伦为白色晶体，熔点139141，分子量为315.675。 依非韦伦是抗艾滋病毒感染的药物，属人类免疫缺陷病毒1型（HIV1）的选择性非核苷逆转录酶抑制剂。（3）缬沙坦 化学名称：N(1戊酰基)N42(1H四氮唑5基)苯基苄基L缬氨酸英文名称：Valsartan 分子式：C24H29N5O3结构式：如图1-3所示 主要物性：缬沙坦为白色晶体，熔点116117，分子量OH3COHNH3COH3CN NHNN为435.52。图 1-3 缬沙坦结构式缬沙坦为血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较 好的保护作用。1.2 设计依据1.2.1 标准规范药品生产质量管理规范（2010版）医药工业洁净厂房设计规范（GB504572008）建筑设计防火规范（GB500162006）工业企业设计卫生标准化工设备管道外防腐设计规定工业设备及管道绝热工程设计规范爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范安全节能环保相关法规1.2.2 主要文件2014年国药杯第四届全国大学生制药工程设计竞赛任务书医药建设项目初步设计文件编制深度规定 1.2.3 主要技术资料 制药工程学 制药工程原理与设备 药厂反应设备及车间工艺设计 化工工艺设计手册（第四版） 化学化工物性数据手册 腐蚀数据与选材手册 化工溶剂手册 溶剂萃取手册 1.3 设计原则（1）流程设计在能满足生产要求的前提下参考国内外相关工艺给予优化： 如设置了专门的大宗溶媒集中定量计量系统、小批量使用的溶煤采用独立的桶泵 计量系统、液体物料采用垂直重力流或专用的真空上料系统；（2）设备选型在考虑建设业主要求的前提下，根据物料性质选用国内先进 的、 成熟的且符合 GMP 要求的高质量设备，部分关键设备则选用国内技术一 流且专有的设备；（3）系统设备单元的配置仅考虑三个产品交替生产，以合成单元操作为基 础，充分考虑设备管道的通用性；（4）平面布置充分考虑了反应物料的性质及工艺操作过程的要求，主要设 备布置均根据工艺过程中的物料流向采取了重力流输送的立体布局方式；（5）车间区域布置遵循流程短、无折返原则，相同功能区尽量集中布置， 有洁净度要求的生产区域严格按 GMP 规范要求设置与生产环境级别相适应的 洁净区域；（6）生产车间的各区域都设置了一定面积的中间体贮存区和中间体检验室，以利于对生产和产品质量进行实时检查和控制；（7）人员进入不同区域采用不同程序的人净措施，物料需经物净后由气闸 或传递窗进出洁净区；（8）生产车间充分考虑了劳动保护及人员的安全防护和保护措施；（9）生产车间有畅通的消防安全通道和可行的消防措施；（10）车间总体布置在满足建筑设计防火规范的前提下， 按功能分区 布置。1.4 设计思路与步骤1.5 设计方法说明在查阅了很多相关资料，也借鉴了经典案例和前辈的经验之后，团队考虑在 设计初期，将项目工作计划分成三个阶段：生产工艺及产品的组合方案分析、物 料衡算以及工艺设备确定；车间布置及绘制 PID 图；后期三维制作及文档整理。具体来说，通过解读本次任务书，本次设计的产品的组合方案分析是重中之 重，后阶段的设备选型、平面布置等均与其息息相关，是后续设计的关键。考虑 到节假日、设备维护与检修时间，车间全年工作时间为300天。在分析生产工艺 的基础上，本设计最终确定生产瓶颈为缬沙坦的氢化还原工序，并以依非韦伦作 为工程设计的基础。与此同时，本设计以物料衡算为依据，辅以能量衡算，综合考虑到本设计中 设备的生产能力、功率消耗，参考设备价格、主要材质以及日后生产能力的扩大， 我们最终确定了设备的选型。根据 GMP 厂房设计要求以及所选设备的大小， 我们确定了每个生产工序布置的面积和技术夹层的高度。第二章工艺说明 2.1 硫辛酸2.1.1 生产方法本工程的硫辛酸生产以硫化钠、硫磺为最初原料，得到二硫化钠后，加入 6,8二氯辛酸乙酯经过环合反应生成硫辛酸乙酯（收率为 58%）。硫辛酸乙酯在 氢氧化钠水溶液中水解，随后酸化生成硫辛酸（收率为 90%）。得到的硫辛酸粗 品在 D 级洁净生产区完成精制过程（收率为 94%）。以 6,8二氯辛酸乙酯为原 料的生产方法，其生产全过程包括：环合反应工段、水解反应工段、水解反应后 处理工段、粗品精制工段。 其中，环合反应工段主要在环合反应釜中进行操作；水解反应工段主要在水 解反应釜中进行操作；水解反应后处理工段主要在浓缩釜、离心机、干燥器中进 行操作；粗品精制工段主要在脱色釜、过滤器、结晶釜及三合一设备中进行操作。 2.1.2 工艺特点本工程硫辛酸生产的工段划分为：环合反应工段、水解反应工段、水解反应 后处理工段、粗品精制工段。其工艺特点是： 总收率高，达48.82%，在所查文献中为最高； 原料便宜易得，所用原料为常见工业原料，价格较为便宜； 反应步骤较少，只需四步即可制得硫辛酸； 操作条件较为温和，反应最高温度为75 ，后续主要操作只需普通的减 压浓缩和萃取。 2.1.3 工艺说明本工程硫辛酸生产各步的主要化学反应式如下： （1）二硫化钠制备 Na2S. 9H2OSNa2S2 9H2O （2）环合反应 2 42 5 C lCH2CH2CHCl(CH2)4COOC2H5Na2S2 (CH ) COOC H + 2NaCL （3）水解、酸化反应 SS(CH2)4COOC2H5SNaOHSHCl(CH2)4COOH + C2H5OH + NaCL其生产工艺流程框图如下图 2-1 所示： 硫化钠 二硫化钠 6,8二氯辛酸乙酯 硫磺 环合 20NaOH 水解 盐酸 酸化 乙酸乙酯 脱色 活性炭 热过滤 滤渣三废处理 结晶 离心母液精馏套用 干燥 粉碎 包装 入库待检 图 2-1 硫辛酸Th产工艺流程框图其工艺过程简述如下： （1）环合工段 水合硫化钠 纯化水 反应 硫 磺 二硫化钠 四丁基溴铵 环合 6,8二氯辛酸乙酯 乙 醇 环合液 图 2-2 环合工段Th产工艺流程框图环合工段生产工艺流程框图如图 2-2 所示。 环合反应釜（R1104A、R1104B）开纯化水阀门加入 160.25 kg 纯化水、从投料口加入 152.55 kg 水合硫化钠，启动搅拌，打开反应釜夹套饱和水蒸汽入口， 间接加热升温至 60后，从投料口分三批每批 36.32 kg 投入硫磺粉，关闭投料 口，保温反应 1.5 小时。待硫磺粉完全溶解后，打开投料口，停搅拌，用计量泵（P1102）加入 640.99 kg 乙醇后，一次投入四丁基溴化铵 28.85 kg，继续搅拌升 温至 75，再通过计量罐（V1104）缓慢滴加 120.50 kg 6,8二氯辛酸乙酯（约 2 小时），加热回流，反应 8 小时，反应完毕后得环合液，关闭蒸汽入口，打开 冷冻盐水入口进行冷却，冷却环合液至室温后转移到中间暂存储罐（V1105）待 用。环合液 20NaOH 水解 减压浓缩 馏出液回收套用 盐酸 酸化 乙酸乙酯 乙酸乙酯 萃取 水相 萃取 有机相 饱和食盐水 洗涤 水相 无水硫酸镁 干燥 过滤 滤饼 三废处理 水解中间体 图 2-3 水解工段Th产工艺流程框图 （2）水解工段 水解工段生产工艺流程框图如图 2-3 所示。 中间暂存储罐（V1105）暂存的环合液经离心泵（P1103）抽入水解釜（R1202A、R1202B、R1105）中，用离心泵（P1101）缓慢加入在混合釜（R1102）中配好 的 20%氢氧化钠溶液 190.37 kg，打开蒸汽入口，搅拌升温至 60，反应 3 小时。 反应完毕后，开启真空系统将水解釜（R1202A、R1202B、R1105）中空气压力 抽真空度 0.08MPa 左右，打开与反应釜配套的冷凝器（E2201A、E2201B、E1102） 的冷却水入口，继续通蒸汽，间接加热减压浓缩除去乙醇，馏出液用接收罐（V2201A、V2201B、V1107）收集。待馏出液体积约为反应液体积的 1/2 后， 关闭真空系统，再关闭蒸汽入口，打开冰冻盐水入口，将浓缩液冷却至室温。然 后经离心泵（P1201）向水解釜（R1202A、R1202B、R1105）中缓慢滴加在混合 釜（R1201）中配好的 2mol/L 盐酸，调节体系 pH 值至 2（加入过程耗时约 1.5 小时，加入盐酸量约为 470.38 kg）。经计量泵（P1202）向水解釜（R1202A、R1202B、R1105）中加入约 264.42kg 乙酸乙酯萃取上述酸化液，搅拌 1020min 使混合均匀，再停搅拌静置分层，待 充分分层后，从水解釜（R1202A、R1202B、R1105）底部分出水层，重复上述 操作一次。剩余的有机相再用 40.36 kg 饱和食盐水洗涤分层。分出水相，水相经 管道排至酸水处理池。在水解釜（R1202A、R1202B、R1105）中从投料口加入 10.68kg 无水硫酸镁干燥，干燥后经过滤器（M1201A、M1201B、M2201）过滤 出干燥剂。滤液转移至中间暂存储罐（V1203）。（3）水解后处理工段 水解中间体 减压浓缩 馏出液精馏套用 结晶 乙酸乙酯 离心 母液精馏以套用 干燥 硫辛酸粗品 图 2-4 水解后处理工段Th产工艺流程框图 水解后处理工段生产工艺流程框图如图 2-4 所示。 中间暂存储罐（V1203）中滤液经离心泵（P1205）泵入浓缩釜(R1203、R2201）中，开启真空系统将水解釜中空气压力抽至真空度 0.08MPa 左右，打开与反应釜配套的冷凝器（E1201、E2202）的冷却水入口，继续通蒸汽间接加热，减压 浓缩除去乙酸乙酯。待馏出液约为上述有机相体积的 1/2，关闭真空系统，再关 闭蒸汽入口，打开冰冻盐水入口，将浓缩液冷却至 10 以下，搅拌结晶后，将 物料转移到离心机（M1202）中离心，并用 23.82kg 乙酸乙酯淋洗，滤饼（含湿 量为 20%）转移至干燥机（X1201）中，在真空度0.08MPa 条件下干燥 4h， 得淡黄色针状粗品（粗品含量99%）。粗品转入干燥粗品暂存室暂存。离心母液的溶剂（乙酸乙酯）、馏出液中的溶剂（乙酸乙酯）经精馏塔回收 套用，残留物送至市政处理。 （4） 精制工段 水解粗品 乙酸乙酯 脱色 活性炭 热过滤 滤渣三废处理 结晶 离心母液精馏套用 干燥 粉碎包装 入库待检 图 2-5 精制工段Th产工艺流程框图 精制工段生产工艺流程框图如图 2-5 所示。 在脱色釜（R4101）中依次通过投料口加入 285.89 kg 硫辛酸粗品、用计量泵（P4101）加入 857.67 kg 乙酸乙酯，再从投料口加入 28.59 kg 活性炭，关闭 投料口，开搅拌，打开与脱色釜配套的冷凝器（E4101）冷水入口，继续通蒸汽 间接加热回流 2 小时，随后通过脱碳板框过滤器（M4101）过滤。将滤液通过离 心泵（P4102）转至结晶釜（R4102）中，打开搅拌器用冷冻盐水缓慢冷却至 10 ， 结晶。将结晶后的物料转移至三合一设备（M4102）经离心干燥后得淡黄色针状 硫辛酸精品（含量99.5%）。 离心母液的溶剂（乙酸乙酯）经精馏塔回收套用，残留物送至市政处理。 2.1.4 工艺过程一览表序号 工艺过程 物料投料方式 操作条件操作时间投料量控制方案1 环合 固体：人工投料 温度：75 16 h3115.22kg PI/TI/FRC液体：计量罐/泵 压力：0.1MPa2 水解 固体：人工投料 温度：6015 h3692.12kg PI/TI/ FRC液体：计量罐/泵 压力：0.1MPa 3 水解 后处理 固体：人工投料 温度：102286.19PI/TI/液体：计量罐/泵 压力：0.1MPa16 hkgFRC 4 精制 固体：人工投料 温度：101172.15PI/TI/ 液体：计量罐/泵 压力：-0.08M Pa20 hkg SV/Ax 2.2 依非韦伦2.2.1 生产方法本工程的依非韦伦以环丙基乙炔锂、4氯2(三氟乙酰基)苯胺为原料， 在催化剂作用下发生加成反应（收率为 90%）。得到加成物后，再与氯甲酸甲酯 发生环合反应生成依非韦伦（收率为 85%）。得到的依非韦伦粗品在 D 级洁净生 产区完成精制过程（收率为 95%）。以环丙基乙炔锂、4氯2(三氟乙酰基) 苯胺为原料的生产方法，其生产全过程包括：加成反应工段、加成反应后处理工 段、环合反应工段、环合反应后处理工段、粗品精制工段。 其中，加成反应工段主要在加成反应釜中操作；加成反应后处理工段主要在 浓缩釜、离心机、干燥器中操作；环合反应工段主要在环合反应釜、萃取釜中操 作；环合反应后处理工段主要在浓缩釜、离心机、干燥器中操作；粗品精制工段 主要在脱色釜、过滤器、结晶釜及三合一设备中进行操作。 2.2.2 工艺特点本工程依非韦伦生产的工段划分为：加成反应工段、加成反应后处理工段、 环合反应工段、环合反应后处理工段、粗品精制工段。其工艺特点是： 总收率高，达 76.50%，在所查文献中为最高； 原料便宜易得，所用原料为常见工业原料，价格较为便宜，适合工业化 生产； 反应步骤较少，只需两步即可制得依非韦伦； 操作条件较为严格，加成反应过程中应严格隔水隔氧，操作有一定危险 性。 2.2.3 工艺说明其生产工艺流程框图如图 2-6 所示： 环丙基乙炔锂 4氯2（三氟乙酰基）苯胺 加成 氯甲酸甲酯 环合 乙酸乙酯 脱色 活性炭 热过滤 废渣三废处理 结晶 离心乙酸乙酯母液精馏套用 干燥 粉碎 包装 入库待检 图 2-6 依非韦伦Th产工艺流程框图本工程依非韦伦生产各步的主要化学反应式如下： （1）加成反应 （ O （2）环合反应 NH2NH2其工艺过程简述如下： （1） 加成工段 乙基锌 环丙基乙炔锂 4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺 混合溶液 混合溶液混合溶液 A加成 B 减压浓缩 馏出液送厂外回收处理 乙酸乙酯 溶解 冰水 淬灭 水洗/分层 水相预处理排至污水处理站 过滤 滤渣去回收车间处理 加成中间体 图 2-7 加成工段Th产工艺流程框图加成工段生产工艺流程框图如图 2-7 所示。 清洗烘干后的混合釜（R1101），关闭其它阀门，打开真空阀门抽真空，然后充入氮气置换，反复二次。通过氮气保护的计量罐（V1101）加入 118.60 kg 乙基锌和氮气保护的计量罐（V1102）加入 118.60 kg 丙酮，关闭所有阀门，开启搅拌器，夹套通入蒸汽，用饱和水蒸汽间接加热控制温度 30 ，混合反应约0.5 小时，得混合溶液待用。 清洗烘干后的混合釜（R1102）， 关闭其它阀门，打开真空阀门抽真空， 然后充入氮气置换，反复二次。通过氮气保护的计量罐（V1103）加入 102.78 kg 环丙基乙炔锂和氮气保护的计量罐（V1102）加入 131.77 kg 丙酮，开启搅拌器，关闭所有阀门，开启搅拌器，夹套通入蒸汽，用饱和水蒸汽间接加热控制温度30 ，混合反应约 0.5 小时，得混合溶液待用。 清洗烘干后的混合釜（R1103)， 关闭其它阀门，打开真空阀门抽真空，然后充入氮气置换，反复二次。打开投料口，氮气保护下加入 263.55 kg 4氯 2(三氟乙酰基)苯胺，然后通过氮气保护的计量罐 （V1102）加入 263.55 kg 丙 酮，关闭所有阀门, 开启搅拌器，夹套通入蒸汽，用饱和水蒸汽间接加热控制温 度 30 ，混合反应约 0.5 小时，得混合溶液待用。在加成反应釜（R1104A、R1104B）中通过计量罐（V1102）加入 263.55 kg 丙酮，打开投料口加入 9.23 kg A、63.25 kg B。 关闭投料口，开启搅拌，打开冰 盐水入口开关，冷却至 0 （约需 1 小时）。冷却后开启真空阀门抽真空，然后 充入氮气置换，反复二次。将混合釜（R1101）中的混合溶液缓慢加入加成 反应釜（R1104A、B）中（约 2 小时）。维持体系温度 28 以下，再将混合釜 （R1102）中的混合溶液缓慢加入到加成反应釜（R1104A、R1104B）中（约 2 小时），打开冷冻盐水阀门间接冷却维持体系温度在 05 ，搅拌反应约 1.5 小时。反应完毕后，关闭冷冻盐水入口，开启饱和蒸汽入口，再将混合釜（R1103）中的混合溶液缓慢加入加成反应釜（R1104A、R1104B）中（约 3小时），并维持体系温度 40 ，搅拌反应约 2 小时，得加成液。 开启真空系统将加成反应釜（R1104A、R1104B）抽至真空度 0.08MPa 左右，打开与反应釜配套的冷凝器（E1101A、E1101B）的冷却水入口，继续通蒸汽间 接加热减压浓缩除去丙酮，馏出液用储罐接收罐（V1106A、V1106B）收集。待 馏出液体积约为反应液体积的 3/4 左右，关闭真空系统，再关闭蒸汽入口，馏出 液送厂外回收处理。通过计量罐泵（P1102）向加成反应釜（R1104A、R1104B） 中加入 395.33 kg 乙酸乙酯，溶解浓缩物，待完全溶解后，再通过计量罐（V1104） 加入 131.78 kg 冰水，控制温度在 05 淬灭反应（约 1 小时）。打开尾气收集 系统，收集淬灭反应产生的乙烷气体，进行后处理操作。淬灭反应结束后，打开纯化水系统的阀门向反应釜（R1104A、R1104B）中 加入 131.78 kg 纯化水，开启搅拌 1020 min 使充分洗涤，静置分层，从加成反 应釜（R1104A、R1104B）底部分出水相，水相经预处理后排至污水处理站，有 机相通过过滤器（M1101）过滤、将 2 个加成反应釜的滤液合并转移中间暂存储 罐（V1105）中暂存。（2）加成后处理工段 加成后处理工段生产工艺流程框图如图 2-8 所示。加成中间体 减压浓缩 馏出液精馏套用 结晶 乙酸乙酯 离心 母液精馏套用 干燥 加成粗品 图 2-8 加成后处理工段Th产工艺流程框图 中间暂存储罐（V1105）中的反应液经离心泵（P1103）转移到浓缩釜（R1105） 中，打开真空系统抽至真空度 0.08 MPa 左右，打开与反应釜配套的冷凝器（E1102）的冷却水入口，继续通饱和水蒸汽间接加热减压浓缩除去乙酸乙酯， 馏出液经接收罐（V1107）收集。待馏出液体积约为反应液体积的 1/2 左右，关 闭真空系统，再关闭蒸汽入口。打开冷冻盐水入口将浓缩液冷却至 10 以下，搅拌使结晶，待结晶完全将物料转移到离心机（M1102）中进行离心，并用 26.36 kg 乙酸乙酯淋洗，离心结束后滤饼（含湿量为 20%）转移至真空干燥机（X1101）， 在真空度0.08 MPa 条件下干燥，得加成物（加成物含量99%）。加成物转入干 燥粗品暂存室暂存。离心母液的溶剂（乙酸乙酯）、馏出液中的溶剂（乙酸乙酯）经精馏塔回收 套用，残留物送至市政处理。（3）环合工段 加成粗品 溶解 氯甲酸甲酯 环合 乙酸乙酯 水洗/分层 水相 萃取 有机相 无水硫酸钠 干燥 水相 过滤 滤饼 三废处理 环合中间体 图 2-9 环合工段Th产工艺流程框图 环合处理工段生产工艺流程框图如图 2-9 所示。将 153.48 kg 加成物从投料口加入环合釜（R1202A、R1202B）中，再用计 量泵（P1102）加入 460.44 kg 乙酸乙酯，打开搅拌器使之溶解，在混合釜（R1201） 中通过计量罐（V1201）加入 84.42 kg 氯甲酸甲酯、从投料口加入 145.81 kg 碳 酸钠,打开纯化水阀门加入 767.40 kg 纯化水,混合均匀后的溶液用计量泵（P1201） 泵入环合釜（R1202A、R1202B）中。打开饱和蒸汽入口间接加热控制反应温度 在 35 C，快速搅拌反应约 6 小时。反应结束后打开纯化水阀门向环合釜（R1202A、R1202B）中加入 76.74 kg 纯化水，搅拌 1020min 洗涤，再静置分层，从环合反应釜（R1202A、R1202B） 底部分出水相，重复上述操作一次，将两个环合釜（R1202A、R1202B）分出的 水相转移到萃取釜（V1202A、V1202B）中。再加入 184.18 kg 乙酸乙酯萃取， 萃取完后水相从萃取釜底部分出，剩余有机相通过泵(P1203A、P1203B)合并至 环合反应釜（R1202A、R1202B）的有机相。从投料口加入 30.70 kg 无水硫酸钠 干燥约 4 小时，然后将物料转移至过滤器（M1201A、M1201B）过滤出硫酸钠 后，滤液转移至中间暂存储罐（V1203）暂存。 （4）环合后处理工段 环合中间体 减压浓缩 馏出液精馏套用 结晶 乙酸乙酯 离心 母液精馏以套用 干燥 依非韦伦粗品 图 2-10 环合后处理工段Th产工艺流程框图 环合后处理工段生产工艺流程框图如图 2-10 所示。 中间暂存储罐（V1203）暂存的滤液经离心泵（P1204）泵入浓缩釜（R1203）中，打开真空系统抽至真空度 0.08 MPa 左右，打开与反应釜配套的冷凝器（E1201）的冷却水入口，继续通饱和水蒸汽间接加热减压浓缩除去乙酸乙酯， 馏出液经接收罐（V1204）收集。待馏出液体积约为滤液体积的 1/2 左右，关闭 真空系统，再关闭蒸汽入口。打开冷冻盐水入口将浓缩液冷却，搅拌使结晶，待 结晶完全将物料转移到离心机（M1202）进行离心，并用 27.49 kg 乙酸乙酯淋洗， 离心结束后滤饼（含湿量为 20%）转移至真空干燥机（X1201），在真空度0.08MPa 条件下干燥，得环合粗品（加成物含量99%）。粗品转入干燥粗品暂存室 暂存。 离心母液的溶剂（乙酸乙酯）、馏出液中的溶剂（乙酸乙酯）经精馏塔回收 套用，残留物送至市政处理。 （5）精制工段 依非韦伦粗品 乙酸乙酯 脱色 活性炭 热过滤 滤渣三废处理 结晶 离心乙酸乙酯母液精馏套用 干燥 粉碎包装 入库待检 图 2-11 精制工段Th产工艺流程框图 精制工段生产工艺流程框图如图 2-11 所示。 在脱色釜（R4101）中依次通过投料口加入 142.95 kg 环合粗品、通过计量泵加入 540.17 kg 乙酸乙酯、从投料口加入 42.65 kg 活性炭，关闭投料口，开搅 拌，蒸汽间接加热回流 5 小时，随后通过脱碳板框过滤器（M4101）过滤。将 滤液通过离心泵（P4102）转至结晶釜（R4102）中，打开搅拌器用冷冻盐水缓 慢冷却至 5 ，结晶。将结晶后的物料转移至三合一设备（M4102）经离心干 燥后得依非韦伦精品（含量99.5%）。 离心母液的溶剂（乙酸乙酯）经精馏塔回收套用，残留物送至市政处理。 2.2.4 工艺过程一览表序号 工艺过程 物料投料方式 操作条件操作时间投料量控制方案1 加成 固体：人工投料 温度：4016 h1690.75kgPI/TI/FRC液体：计量罐/泵 压力：0.1MPa2 加成 后处理 固体：人工投料 温度：1014 h1250.48kgPI/TI/FRC液体：计量罐/泵 压力：0.1MPa3 环合 固体：人工投料 温度：1015.5 h3223.08kgPI/TI液体：计量罐/泵 压力：0.1MPa4 环合 后处理 固体：人工投料 温度：514 h1519.55kgPI/TI/FRC液体：计量罐/泵 压力：0.1MPa5精制 固体：人工投料 温度：523 h867.12 kgPI/TI/SV/Ax液体：计量罐/泵 压力：-0.08M Pa2.3 缬沙坦 2.3.1 生产方法本工程的缬沙坦生产以 N正戊酰基缬氨酸甲酯为原料与氢气加氢还原（收 率为 95%）。得到的缬沙坦粗品在 D 级洁净生产区完成精制过程（收率为 94%）。 以 N正戊酰基缬氨酸甲酯为原料的生产方法，其生产全过程包括：氢化还原反 应工段、氢化还原反应后处理工段、粗品精制工段。 其中，氢化还原反应工段主要在氢化反应釜、压滤机中进行操作；氢化还原 反应后处理工段主要在浓缩釜、萃取釜中进行操作；粗品精制工段主要在脱色釜、 过滤器、结晶釜及三合一设备中进行操作。 2.3.2 工艺特点本工程缬沙坦生产的工段划分为：氢化还原反应工段、氢化还原反应后处理 工段、粗品精制工段。其工艺特点是： 总收率高，达92%； 反应步骤较少，只需一步反应即可制得缬沙坦； 反应物原料有易爆性气体氢气，操作条件较为苛刻，需注意防爆。 2.3.3 工艺说明本工程缬沙坦生产各步的主要化学反应式如下： （1）氢化还原反应 OOCH3H3C其生产工艺流程框图如下图 2-12 所示： N正戊酰基缬氨酸甲酯 氢气 氢化还原 丙酮 脱色 活性炭 热过滤 废渣三废处理 结晶 离心母液精馏套用干燥 粉碎 包装 入库待检 图 2-12 缬沙坦Th产工艺流程框图其工艺过程简述如下： （1）氢化还原工段 氢化釜（R3101）清洗烘干后，关闭其它阀门，打开真空阀门抽真空，然后充入氮气置换，反复二次，通过计量泵（P1102）加入 1071.68 kg 醋酸异丁酯， 氮气保护下上口加入 267.92 kg N正戊酰基缬氨酸甲酯和 2.68 kgPdC 催化剂， 关闭投料口，打开氢化釜夹套饱和蒸汽入口，间接加热至 7075 使其溶解， 待完全溶解后，关闭蒸汽入口打开冷却水入口，降温至 38 左右，氮气保护下 打开氢气入口阀门，开启搅拌器，控制温度在 38 、 压力 0.10.2MPa，反应 8 小时。反应结束后，夹套通入循环水冷却。泄压，通入氮气将溶液压出，转移至方形板框过滤器（M3101）压滤，回收催化剂。滤液转移至中间暂存储罐（V1105）。 氢化还原工段生产工艺流程框图如图 2-13 所示。Pd-C N-正戊酰基缬氨酸甲酯 醋酸异丁酯 溶解 氢气 氢化还原 压滤 Pd-C 回收 氢化中间体 图 2-13 氢化还原工段Th产工艺流程框图（2）氢化还原后处理工段 氢化中间体 溶解 浓缩 醋酸异丁酯精馏套用 乙酸乙酯 纯化水 水洗/分层 水相预处理排至污水处理站 减压浓缩 乙酸乙酯精馏套用 结晶 离心 母液精馏套用 干燥缬沙坦粗品图 2-14 氢化后处理工段Th产工艺流程框图 氢化还原后处理工段生产工艺流程框图如图 2-14 所示。 中间暂存储罐（V1105）滤液经离心泵（P1103）转移至浓缩釜（R1105），打开真空系统抽至真空度 0.08 MPa 左右，打开与浓缩釜配套的冷凝器（E1102） 的冷却水入口，继续通饱和水蒸汽间接加热减压浓缩除去醋酸异丁酯，馏出液用 接收罐（V1107）收集。待浓缩至干，关闭真空系统，再关闭蒸汽入口。用计量 罐（V2202）向浓缩釜中加入 535.84 kg 乙酸乙酯，溶解浓缩物，待完全溶解后，打开纯化水阀门加入 267.92 kg 纯