缺血性脑血管病3神经保护必要性与可行性课件

缺血性脑血管病3 神经保护必要性与可行性,张 微 微 北京军区总医院神经内科,脑血管病的危害,基底节区脑梗死功能受损高达 90% 痴呆的生活质量损失 70% 然而，血管危险因素是可治疗的 尽早发现无症状的小卒中进行神经保护很有必要,从神经保护到脑保护,神经保护,血管保护,胶质保护,脑保护,“神经血管单元” 血管/神经紧密相连，应视为完整的功能单位,美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS）提出的一个卒中治疗的概念模型 包括神经元、血管内皮、胶质细胞以及细胞外基质的结构复合体,脑梗死病灶常有脑白质损害,脑白质缺血的易损性,白质包含神经元间的信号传递，皮层与皮层下各中枢之间的联系，一旦病损，难以恢复 穿髓动脉细长且无侧枝循环，易缺血 胶质细胞丰富，容易水肿 脑白质内缺乏神经细胞体、树突和突触，不少药物难以进入，因此对白质无法发挥保护作用 脑白质不表达 NMDA 受体，因此 NMDA 受体拮抗剂对脑白质没有直接保护作用,皮层和白质各占 50%,缺血性脑血管病的治疗,目前，最倡导的超早期溶栓治疗脑梗死的目的是挽救缺血半暗带区部分残留的可逆性损伤的神经元 神经保护治疗的目的同样是降低缺血损伤程度，增加神经元对缺血瀑布的耐受 有研究提出超早期溶栓治疗 + 神经保护治疗较任何单一治疗效果要好,挽救受损伤脑细胞,至于脑梗死后哪些神经细胞可以被挽救？目前无法判断 但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力最强的神经细胞将首先被挽救,不匹配有 3 种：PWI / DWI；CTA；临床与 DWI,急性缺血的神经保护概念,神经保护能降低急性缺血所至脑组织的一系列病理性损伤反应 通过干预缺血瀑布效应环节，延长缺血神经元存活时间 各种措施和药物治疗 神经保护药物 神经保护措施,（DEFINITION）,神经保护越早越好,脑缺血瀑布效应图解,再灌注伴随的炎症反应白细胞黏附和浸入、细胞因子作用等加强缺血的破坏作用。由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最终与坏死融合,钙离子内流,兴奋性氨基酸毒EAA,神经元去极化,NMDA / AMPA - R 代谢性谷氨酸 - R 电压依赖性钙通道,进入细胞,蛋白酶、脂酶、 各种激酶、核酸酶 以及 NO 合成酶,自身稳定功能失调 细胞骨架、线粒体 细胞膜破坏,自由基形成 NO合成,阻止钙内流,拮抗兴奋毒性,调节微血管炎症反应,清除自由基,理 想 的 药 物,能够减少脑梗死体积 有对抗自由基、钙超载和 iNOS 等多重作用 避免脑血管扩张，无引发出血副作用 有促进脑代谢的功能，毒副作用轻 用前无需做病因鉴别，使早期治疗成为可能,（期望目标）,缺 血 予 处 理,缺血予处理现象最初见于心脏缺血，以后在脑缺血模型也观察到 缺血予处理的保护作用是由于 TIA 发作启动机体内源性保护机制，使脑组织对缺血耐受性逐步提高。与此同时，脑缺血过程短暂，没有形成局部坏死性损害,（Ischemic Preconditioning）,正常血流，星形胶质细胞保持丰富的 ATP 供应能量，神经细胞也有充足的 ATP 参加能量代谢,完全无血流，星形胶质细胞无 ATP 供应能量，神经细胞也无 ATP 参加能量代谢，从细胞核开始，逐渐变性坏死,再灌注损伤，溪流或滴流，星形胶质细胞有 ATP 供能，神经细胞却没有 ATP 参加能量代谢，毒性作用加速神经细胞死亡,老年人及动脉粥样硬化患者 容易形成低灌注性脑缺血改变,70 岁女性，高血压病，T2 - weighted image 左内囊后肢腔梗 FLAIR 像胼胝体低灌注缺血损害，脑小动 脉病 管理血压，神经保 护，纠正低灌注,神经保护研究, 49 neuroprotective agents 114 stroke trials 动物实验有效 临床试验无效,血管保护治疗,多 靶 点 保 护 （鸡尾酒保护治疗）,急性期治疗策略,溶栓剂 神经保护剂 如 rt PA 加用氧自由基清除剂依达拉奉、钙拮抗剂、胞二磷胆碱、银杏制剂等，可能达到延长治疗时间窗、增强溶栓效果的作用,Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuroprotective approach,结果： swe/9细胞产生A并在细胞中形成A聚体 EGb 761可以抑制 swe/9细胞中A单体聚集为A多聚体,抑制A聚体形成,(A= A单聚体; nA = A寡聚体),Luo et al. Cell Biology 2002,Western blot,1m酪酸诱导swe/9细胞产生 A,Lane 1：纯A Lane 2： Wt细胞 Lane 3：Wt细胞EGb761 Lane 4：swe/9细胞 Lane 5：swe/9 EGb761,保护线粒体功能,结果：EGb761 能够显著保护 swe/9细胞的线粒体，减少细胞凋亡.,a) 酪酸诱导swe/9 细胞（ 12h） b) 未受酪酸诱导的Wt细胞 c) EGb 761诱导的 swe/9 细胞 (48h) d) Vit.E诱导后 swe/9 细胞 (48h),Luo et al. Cell Biology 2002,1M 酪酸诱导细胞凋亡 红色荧光=功能正常的线粒体 绿色荧光=功能异常的线粒体,swe/9-cells,wild type-cells,降低caspase-3活性,结果：A增加 caspase3的激活，提高其活性；EGb761由于能够降低细胞中A的表达从而降低caspase3的活性，减少细胞凋亡,p 0,05,n.s.,n.s.,比色法定量分析caspase3的活性,Western blot,Luo et al. Cell Biology 2002,BA: 酪酸 actin：肌动蛋白 Cleaved caspase-3:caspase-3片断,协同药理作用,保护神经组织 清除自由基，抗脂质过氧化 调节大脑葡萄糖代谢，增加能量 保护海马神经元避免-淀粉蛋白诱导