抗生素的合理应用11065幻灯片

抗生素的合理应用,哈尔滨医科大学附属第二医院 吴晓梅,为什么要规范抗菌素的应用,世界范围内：呼吸道感染是严重的医疗问题 占发病率和死亡率的10 占抗菌素使用的75 （Intern J Tuber Lung Dis 1997,Jul） 呼吸道致病菌耐药性增加，造成治疗困难甚至 治疗失败,内容,抗生素的分类 社区获得性肺炎 医院获得性肺炎 G+菌的耐药性和治疗问题 真菌感染的诊治,抗生素的分类,内酰胺类,青霉素 青霉素G 耐酶青霉素：苯唑西林钠 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林 头孢菌素类 一代：头孢唑啉、头孢拉定 二代：头孢呋辛、头孢克洛、头孢替安 三代：头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮 四代：头孢匹罗、头孢吡肟 酶抑制剂复合制剂：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 头霉素类：先锋美它醇、头孢米诺钠,碳青霉烯类,泰能（亚胺培南/西司他丁钠盐） 美平（美罗培南）=倍能 克倍宁（帕尼培南/贝克米隆） 厄他培南（怡万之）不覆盖非发酵菌 作用：抗菌谱广效强，除嗜麦芽，真菌外，几乎所有细菌 不良反应：可能致癫痫,其他,单环内酰胺类：氨曲南 内酰胺加酶抑制剂及联合制剂： 克拉维酸（阿莫西林/克拉维酸-安灭菌） 舒巴坦（头孢哌酮/舒巴坦-舒普深、铃兰欣等） 三唑巴坦（哌拉西林/三唑巴坦-特治星、邦达）,氨基糖苷类,阿米卡星：丁胺卡那 依替米星：悉能、爱大 庆大霉素 奈替米星：奈特 链霉素 妥布霉素 副作用：肾毒性、耳毒性 特点：PAE，浓度依赖性,糖肽类,万古霉素：稳可信、来可信 去甲万古霉素：万迅 替考拉宁：他格式 特点：抗菌谱窄，G+（葡萄球菌，链球菌，肠道球菌），MRSA，MRSE 副作用：肾毒性,噁唑烷酮类,利奈唑胺：斯沃 特点： 全新类别噁唑烷酮类项下第一个化合物，全面覆盖G+菌（包括VRE），组织穿透率强确保疗效，更具有可靠的安全性，肾功能不全及轻到中度肝功能不全无需调整剂量。 与现有抗G+菌药物无交叉耐药,新大环内酯类,阿奇霉素：希舒美、芙奇星、丽珠奇乐 罗红霉素：罗力得、仁苏、罗迈新 特点：破坏细菌的生物被膜 抗菌谱：需氧G+，非典型菌，厌氧球菌 抑菌药 不良反应：胃肠道,喹诺酮类,一代：氟哌酸、吡哌酸 二代：环丙沙星 三代：左旋氧氟沙星 四代：莫西沙星、加替沙星 特点：抗菌谱广（G+，G-）、非典型致病菌、厌氧菌有效，杀菌剂，无交叉耐药 副作用：胃肠道反应，神经系统反应， 过敏，孕妇和18岁以下儿童禁用,其他：四环素、多西环素、氯霉素、多粘菌素、克林霉素等,克林霉素 抗菌谱：厌氧菌，G+（葡萄球菌，链球菌） 抑菌剂 适应症：吸入性肺炎 不良反应：伪膜性肠炎,甲硝唑（灭滴灵），替硝唑（华尔复） 抗菌谱：厌氧菌包括艰难梭状芽孢杆菌 杀菌剂 适应症：小肠远端及直肠手术，伪膜性肠炎，腹腔和盆腔感染，妇科术后,磺胺类：SMZ-Co、增效联磺,抑菌药（在尿里为杀菌剂） 抗菌谱：G+、G-、卡氏肺孢子虫、嗜麦芽窄食单胞菌 不良反应：高过敏性，胃肠不适、肾功能,注意抗生素的重要毒性反应,抗生素 毒性反应 备注 -内酰胺类 惊厥 剂量过大,静脉过快 骨髓抑制 WBC或BPC 中重度减少 溶血性贫血 变态反应? 间质性肾炎 变态反应? 凝血机制障碍 出血 氨基糖苷类 耳蜗损害 听力减退耳聋 耳前庭损害 眩晕共济失调 肾损害 肾功能减退急性肾衰 神经肌肉接头阻断 呼吸肌麻痹心肌抑制 糖肽类 耳毒性肾毒性 红人综合症 快速大剂量静滴后,注意抗生素的重要毒性反应,抗生素 毒性反应 备注 氟喹诺酮类 惊厥 静注过快 心血管症状 直立性低血压心律失常QT延长 溶血综合症肝坏死 见于某种新产品 光毒性等 大环内酯类 胃肠道反应 血栓性静脉炎 静滴宜慢 胆汁淤积性黄疸 见于酯化物 氯霉素 骨髓抑制再生障碍性贫血 灰婴综合症 四环素类 胃肠道反应肝脂肪变性 孕妇忌用,大量静注易发生肝 乳齿黄染眩晕(米诺霉素) 脂肪变性,社区获得性肺炎,概念,肺炎： 胸部影像学检查发现新的或进行性增大的肺部浸润影，加上三项临床表现至少二项（发热超过38，外周血白细胞计数升高或降低，咳脓痰） 社区性获得性肺炎(CAP)： 来自院外或社区的致病微生物引起的感染,CAP主要致病菌,Reimer and Carroll: Clin Infect Dis 26:742-748, 1998. Marrie: Infect Dis Clin North Am 12:723-740,1998. Bartlett et al: Clin Infect Dis 26:811-838, 1998,6%,16%,10%,7%,流感嗜血杆菌,肺炎链球菌,肺炎链球菌是社区呼吸道感染的主要致病菌,非典型致病菌: 23%,1%,肺炎链球菌,卡它莫拉菌,流感嗜血杆菌,军团菌,肺炎支原体,肺炎衣原体,其它,1%,16%,40%,20%,IDSA联合ATS指南（07版） 经验抗生素治疗门诊病人推荐用药,Clinical Infectious Disease 2007; 44(S2):S2772,* 证据来自实施完善的随机、对照试验 该情况下应替换以不同类别的药物 阿莫西林 1g tid;阿莫西林/克拉维酸 2g bid;另可选:头孢曲松，头孢泊肟，头孢呋辛,普通病房 呼吸氟喹诺酮类; (强烈推荐;1级证据) 内酰胺类*联合大环内酯类(强烈推荐;1级证据),Clinical Infectious Disease 2007; 44(S2):S2772,经验抗生素治疗住院病人推荐用药,*首选内酰胺类药包括:头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林; 可厄他培南(特定病人),以上2种方案的主要区分： 根据病人前3个月内抗生素使用情况选择方案,ICU病房 内酰胺类*联合阿奇霉素或氟喹诺酮(强烈推荐) 铜绿假单胞菌感染: 内酰胺类联合环丙沙星或左氧氟沙星 内酰胺类联合氨基糖苷和阿奇霉素 内酰胺类联合氨基糖苷和抗假单胞菌氟喹诺酮 CA-MRSA感染 加用万古霉素或利奈唑胺,Clinical Infectious Disease 2007; 44(S2):S2772,经验抗生素治疗住院病人推荐用药,*头孢噻肟、头孢曲松或氨苄西林/舒巴坦 对肺炎链球菌和铜绿假单胞菌有活性的哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南或美罗培南,重症CAP诊断标准,主要标准 1.需要机械通气 2.48h内肺部浸润 增大 50% 3. 脓毒性休克 4. 急性肾衰,次要标准 1.呼吸 30/min 2. PaO2/FiO2250 3. 双肺或多叶受累 4. 收缩压90mmHg 5. 舒张压60mmHg,诊断：1条主要标准或2条次要标准,AJRCCM 2001; 163: 1770,感染难以控制的原因,宿 主,器官功能障碍 抗感染防御功能低下,病原体,呼吸系统纤毛变性 气道狭窄、分泌物多 肺淤血等 意识障碍 肝肾疾患 糖尿病等代谢异常 老年人,原发性免疫缺陷 艾滋病 医源性免疫功能降低 激素、化疗、放疗 免疫功能紊乱 恶性肿瘤 胶原病、血液病,对抗生素低敏 复数菌感染 真菌病毒二重 感染 耐药菌株,DIE(1-2) ICU(1-2) Pneumonia admitted Hospital to hospital(20) Pneumonia diagnosed Community in the community(100) Community RTI treated with antibiotics(2000) Patients consulting with symptoms of lower respiratory tract illness(8000) Population with acute lower respiratory tract illness in the community(24000) 社区呼吸道疾病、下呼吸道感染的“金字塔” （Eur Respir Rev 2000；10:71,156160）,LRTI 咳嗽发热 免疫健全成年人 无慢性肺疾病,(a)上呼吸道症状 无生命体征异常、 无胸部体征异常、 短程(5d),(b)无上呼吸道症状， 但有下列3项症状 之2: 胸痛或发热（38）/寒战、 呼吸增快（25次/分）、 胸部体征异常,病毒性支气管炎,(c)同(b)，但是病程5天， 或从干咳到咳痰；3项 症状2项,不需要抗生素治疗，若疑流感且病程48h考虑抗流感药,CAP,抗生素治疗,CRP24h后),CRP50-150mgL-,CRP150mgL-,病毒性支气管炎,CAP？,CAP,控制抗生素使用， 考虑胸部X线检查,若有可能行胸部X线检查。否则可用抗生素治疗,抗生素治疗,图. 欧洲（瑞典）推荐呼吸道感染筛选程序 ERJ 2002;20(S36):40,医院获得性肺炎,院内感染概况,高发病率 WHO统计 院内感染: 3%-8.7% 排位：尿路感染、外科伤口感染、肺炎 HAP占中国医院感染中的第一位，在医院感染部 位构成比中占29.53%-32.7% ICU中HAP发病率9%-68%，病死率33%-71% 医疗费用增加 上海：HAP平均延长住院日31天，医疗费用 增加1.8万元,院内感染的常见原因,侵入性操作 器官移植 危重患者抢救成功率增加 肿瘤化学治疗药物 糖皮质激素和免疫抑制剂 广谱、超广谱抗菌药物的开发和应用,院内感染特征,耐药菌感染为主 条件致病菌为主 伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年等 大多与医疗有关：手术、ICU、抗生素 治疗困难、死亡率高 常见菌：葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科细菌、假单胞菌、不动杆菌、真菌,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,一、加强围手术期抗菌药物预防应用的管理,各级各类医疗机构应严格执行抗菌药物临床应用指导原则中关于预防用药指导原则的有关规定，纠正当前过度依赖抗菌药物预防手术感染的现象，加强围手术期抗菌药物预防应用的管理，对具有预防使用抗菌药物指征的常见手术，要参照常见手术预防用抗菌药物表选择抗菌药物。,手术部位 抗菌药物选择 头颈外科手术 第一代头孢菌素 经口咽部粘膜切口的大手术 第一代头孢菌素+甲硝唑 心脏手术 第一、二代头孢菌素,常见手术预防用抗菌药物表,神经外科手术 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 血管外科手术 第一代头孢菌素 乳房手术 第一代头孢菌素 腹外疝手术 第一代头孢菌素 应用植入物或假体的手术 第一、二代头孢菌素,骨科手术(包括用螺钉、钢板、 金属、关节置换) 第一、二代头孢菌素 胸外科手术(食管、肺) 第一、二代头孢菌素；头孢曲松 胃十二指肠手术 第二代头孢菌素 胆道手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮舒巴坦 阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；+甲硝唑,结、直肠手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑 泌尿外科手术 第二代头孢菌素；环丙沙星 妇产科手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑 注意：对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素；耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），可选用万古霉素预防感染。,二、加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理,氟喹诺酮类药物在我国临床应用普遍，使用量大，细菌耐药率高，医疗机构必须严格掌握氟喹诺酮类药物的临床应用指征，加强管理。 应参照药敏试验结果，应用于消化和泌尿系统外的其他系统感染； 除泌尿系统外,不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,除泌尿系统和消化系统可以用于经验性用药外， 氟喹诺酮类抗生素在其它系统感染必须目标治疗，怀疑衣原体和支原体感染者除外。 除泌尿系统外， 氟喹诺酮类抗生素不能作为其它系统的围手术期预防用药。,喹诺酮类,一代：氟哌酸、吡哌酸 二代：环丙沙星 三代：左旋氧氟沙星 四代：莫西沙星、加替沙星 特点：抗菌谱广（G+，G-）、非典型致病菌、厌氧菌有效，杀菌剂，无交叉耐药 副作用：胃肠道反应，神经系统反应， 过敏，孕妇和18岁以下儿童禁用,目前喹诺酮类药物的大量应用，耐药明显增加，同时带来的附加损害也值得临床关注。,“Collateral Damage” from Antibiotic Therapy CID 2004:38 (Suppl 4) S343,附加损害定义,指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括： 筛选出耐药菌株 筛选出MDR菌株 筛选出致病性增加的菌株 促进定植以及增加感染菌株致病能力,附加损害导致的耐药菌株,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素 (头孢吡肟),碳青霉烯类 (亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,氟喹诺酮,三、严格按照抗菌药物分级管理制度规定，加强抗菌药物临床应用的管理,医疗机构药事管理委员会应切实履行指导本机构合理用药的工作职能，开展以合理用药为核心的临床药学工作,加强对医务人员的抗菌药物合理应用教育、培训和监督工作，按“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”分级管理规定，建立健全抗菌药物分级管理制度，明确医师使用抗菌药物的处方权限，预防和纠正不合理应用抗菌药物的现象。 根据当前抗菌药物临床应用的实际情况，决定将以下抗菌药物作为“特殊使用”的抗菌药物进行管理，医疗机构在使用时应严格掌握临床应用指征，经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。 （一）第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利； （二）碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南； （三）甘酰胺类抗菌药物：替加环素； （四）糖肽类与噁唑酮类抗菌药物：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷； （五）抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素B含脂制剂。,四、加强对抗菌药物临床应用的指导和监管,地方各级卫生行政部门要高度重视辖区内细菌耐药监测情况，严格执行抗菌药物分级管理规定，根据卫生部全国细菌耐药监测2006-2007年度报告（附件2）的监测结果，结合本地实际情况，逐步建立抗菌药物临床应用预警机制，采取相应的干预措施： （一）对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。 （二）对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。 （三）对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。 （四）对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。,舒普深是卫生部耐药监测报告中唯一所有常见的G-菌对其耐药率均低于30%的抗生素 因为舒普深的低耐药率，与常见的第四代头孢菌素以及碳青霉烯类抗菌药物不同， 舒普深所属的酶抑制剂复合制剂未被列入“特殊用药”的强效抗生素。,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 2008年3月24日,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 革兰阴性杆菌耐药情况 2006-2007年度报告,临床分离细菌的数量,本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中： 革兰阳性菌33278株，占30.8% 革兰阴性菌74859株，占69.2%,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,革兰阴性菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,74859株革兰阴性菌分布,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,细菌来源分布,标明来源的细菌中，列于前六位的细菌来源为：痰、尿、分泌物、引流液、脓和血标本 细菌来源分布表明我国感染性疾病仍然以呼吸道感染为主,标本来源,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,53,2007年卫生部耐药监测报告中 舒普深是唯一所有常见的革兰阴性(G-)菌对其耐药率均低于30%的抗生素,绿色表示耐药率30%,2007院内常见革兰阴性(G-)菌耐药率()排名卫生部1,1.肖永红，王进，赵彩云等，中华医院感染学杂志.2008. 18(8):1051-1056,小结（1）,大肠埃希菌对一、第二代头孢菌素的耐药率在65%左右，肺炎克雷伯菌在45%左右。两种细菌对头孢他啶的耐药率在20%左右，对其他三代头孢菌素的耐药率均在40-60%。肠杆菌科细菌对四代头孢菌素头孢吡肟的耐药率为20%左右。 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对氨苄西林/舒巴坦的耐药率在50%左右，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率分别为8%和15%，而对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率仅为6%和9%。,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,小结（2）,由于临床大量应用广谱抗菌药物，以铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等非发酵革兰阴性条件致病菌已占到临床分离细菌第二位，比例高达38.8%。 铜绿假单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、阿米卡星和环丙沙星的耐药率低于30%，对亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南和左氧沙星的耐药率为30-40%。 鲍曼不动杆菌对抗生素耐药率低于20%的药物只有头孢哌酮/舒巴坦，对亚胺培南为23%，对其他抗菌药物，包括三、四代头孢菌素、氟喹诺酮类等的耐药率均在45%以上。 嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率普遍较高，其中耐药率低于50%的药物有：氟喹诺酮类、SMZ/TMP、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月,医院获得性肺炎,医院获得性肺炎（HAP） hospital acquired pneumonia 亦称医院内肺炎（NP） nosocomial pneumonia 呼吸机相关性肺炎（VAP） Ventilator-associated pneumonia 卫生保健相关性肺炎（HCAP） Healthcare-associated pneumonia,医院获得性肺炎(HAP),HAP:入院时不存在、也不处于潜伏期，于入院48小时后在医院内发生的肺炎。是仅次于尿道感染的第二位常见的院内感染。,HAP的诊断,临床诊断：X线显示新出现或进展性肺部浸润病变合并下列之一者： 发热38度。 近期出现咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现浓痰，伴或不伴胸痛 肺部实变体征 和（或）湿性啰音 WBC10109 /L伴或不伴核左移。 病原学诊断：细菌的定量及半定量培养。,常见的病原体,菌：铜绿、大肠、肺克、不动 +菌：MRSA发病率上升明显，凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌等仅见于免疫抑制者及少数免疫功能正常者 病毒和霉菌：在免疫功能正常者少见。 厌氧菌:可见于因误吸而致的HAP,但在VAP者少见. 多重感染：发病率报告不一，但在ARDS者相对多见.,多重耐药(MDR)病原体的危险因素,之前90天内用过抗生素。 此次住院时间超过五天。 在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药。 存在免疫抑制性疾病（治疗或未治疗）。 存在HCAP的危险因素： 之前90天内曾住院超过2天 住在疗养院及其他医疗机构 家中输液治疗（包括抗生素） 30天内慢性透析 家庭成员存在MDR病原体,HAP: 早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系： Early-onset HAP 定义为患者患者入院后48小时并5天内发生的HAP 通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起 Late-onset HAP 定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率,US-HAP Guidelines 2005,医院内肺炎病原体,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,HAP的经验性抗生素治疗,如果怀疑HAP、VAP或HCAP （包括各种严重程度）,是否为迟发性（5d）或具有耐多药（MDR）病原菌的危险因素,窄谱抗生素治疗,针对MDR病原菌的广谱抗生素治疗,No,Yes,非发酵菌的主要种类,铜绿假单胞菌 其他假单胞菌 不动杆菌属 产碱杆菌 伯克霍德尔菌 黄杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,特点 引起院内感染 免疫缺陷病人感染 耐药性特别强 多重耐药 临床疗效差 可选择的有效抗生素少,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,非发酵菌耐药形势严峻,舒普深对非发酵菌耐药率最低，是治疗非发酵菌的首选。,1泛耐药鲍曼不动杆菌临床治疗初探。 协和医院 石岩 2006. 2 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416. 3 Jay P Sanford.热病/桑福德抗微生物治疗指南.,治疗,初期经验性抗生素治疗 早发（5天）、无感染MDR病原体的危险因素的患者 晚发（5天)、具有MDR病原菌危险因素、重症患者 初期治疗后疗效的评估及治疗调整 病情缓解 病情恶化和治疗失败,早发、无感染MDR病原体的危险因素,推荐的抗生素,肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金葡菌 抗生素敏感的G(）肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯杆菌 变形菌属 沙雷氏菌属,头孢曲松 或 左氧氟沙星，莫西沙星，环丙沙星 或 氨苄西林/舒巴坦 或 厄他培南 (Ertapenem),可能的病原体,具有MDR病原菌危险因素的患者 初期经验性 抗生素治疗,（1）铜绿假单胞菌感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药。虽然联合用药不一定能够防止耐药，但可以避免治疗不当和无效。 （2）对不动杆菌最具抗菌活性的是舒巴坦、碳青霉烯类、粘菌素和多粘菌素;部分病例对四环素类如米诺环素有效;新药替加环素显示了良好的前景。没有资料显示联合治疗能改善结果。,MDR病原菌抗生素治疗的要点和建议,是指机械通气至少48小时或人工气管拔管48小时以内发生的肺炎，主要是细菌性肺炎。 其发生率是普通病人的6-21倍，为9-24%。每插管1天，发生机率增加1-3%。死亡率比普通病人高2-10倍。,VAP定义,VAP最重要的感染途径是口咽部或胃内菌丛的寄殖并吸入到无菌的肺中。 另外的途径有：败血症经血源播散至肺；雾化液被细菌污染后吸入到肺；胃肠道细菌的移位。,发病机制,诊断标准,目前还没有统一的诊断标准 X线胸片示肺部出现新的或进展性浸润病灶 同时具备以下两项或以上表现： 发热，体温38C或较基础体温升高1C。 外周血WBC10109/L或 4.0109/L。 脓性呼吸道分泌物，培养出呼吸道病原菌 注意与肺不张、心力衰竭和肺水肿、基础疾病肺侵犯、肺栓塞、ARDS等鉴别,病原体 发生率 早发性 肺炎链球菌 515 流感嗜血杆菌 5% 厌氧菌 035 晚发性 需氧G-菌 铜绿假单胞菌、大肠杆菌 肠杆菌属细菌、不动杆菌 4060 肺炎克雷伯杆菌、粘质沙雷菌 金黄色葡萄球菌 2040 军团菌 010,呼吸机相关肺炎常见病原体,临床常用的选药方法可分为两个阶段：病原菌不明确的经验性选药和病原菌明确后的选药。 1、经验性治疗：VAP病原中，革兰氏阴性杆菌占60%，所以选用抗生素主要针对革兰氏阴性杆菌，绿脓杆菌最常见，混合感染占相当比例。 最初的经验性抗生素治疗应覆盖革兰氏阴性杆菌和阳性球菌。首次用药应“猛击”24-72小时后再根据培养结果调窄抗生素。,治疗,目前常用的经验性治疗药物： 1、泰能（依米配能/西司他丁）0.5g q8h 2、头孢哌酮/舒巴坦 3g/q8(1.5g/支） 3、头孢吡肟 4g/d 4、头孢他定 4-6g/d 5、哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h 6、氨基糖苷类 联合用药 7、喹诺酮类,治疗,抗生素疗程（14天）,14天适当的经验性治疗，肺浸润应明显改善 无改善者表明肺浸润是非感染性，或不是由于细菌引起，应考虑其它病原体 考虑经支气管、经皮或开胸肺活检，寻找未吸收浸润的原因,G+菌的耐药性问题和治疗问题,一、 G+球菌的耐药问题 （一）临床G+球菌感染率增加,美国50家医院血培养监测结果,革兰阳性菌65%,革兰阴性菌26%,真菌9%,N=23655,1995-2001年,Marshall SA, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 1998;30:205-214,美国sepsis中G+菌已经超过G-,N Eng J Med, 2003, 348:1546-1554,（二）MRSA,葡萄球菌中最主要的问题是MRSA，耐药性高，致病力强，引起全身感染病死率可高达50！ 上海某院2007年MRSA和MRSCN的检出率分别高达73.4和61.9！ MRSA应报告对所有-内酰胺类抗菌药物耐药，常表现出同时对如氨基糖甙类、喹诺酮类及大环内酯类等多种抗菌药物耐药，糖肽类抗菌药物（如万古霉素）在大量应用的选择压力下出现对万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌（VISA,VRSA）。,全球MRSA菌血症的比例不断增高,Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32.,意大利: 50% 希腊: 34% 英国: 27% 法国: 21% 西班牙: 19%,香港: 74% 日本: 72% 新加坡: 62% 台湾: 61%,澳大利亚: 24%,南非: 42%,美国: 34%,阿根廷: 43% 智力: 45% 巴西: 34% 墨西哥: 11%,MRSA感染主要涉及皮肤/皮肤软组织感染、骨感染、肺炎和血流感染1,我国？,2006-2007年度卫生部Mohnarin监测,2006-2007年度中国各城市MRSA的发生率,2007年CHINET监测网各医院葡萄球菌属MR菌株检出率,上海地区MRSA/MRCNS监测结果,朱德妹等。中华传染病杂志，2004;22(3):154-159。,MRSE,methicillin-resistant staphylococcus epidermidis MRCNS, methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci,80年代前,临床分离率(%),85-86年,2000年,2002年,90年代,MRSA,2005年,CLSI(抗微生物药物敏感性试验)警告,MRS对所有的青霉素类、头孢类和其他-内酰胺类，如加酶抑制剂的复合抗生素和亚胺培南可能出现体外药敏试验敏感而临床上无效，因此都不能报告为敏感，并提示对氨基糖苷类、大环内酯类、克林霉素和四环素等抗生素多重耐药。,MRSA感染是导致肺部感染患者死亡的 最主要原因之一,MRSA感染死亡率(%),MRSA导致肺部感染患者死亡率达40左右,7,8,7。吴本权等.中国结核和呼吸杂志.2000.23(7):413-416 8。Wahara T et al. Chest 1994;105:826831,28/64,12/32,2008-8-3,（四）万古霉素中介金黄色葡萄球菌VISA 和hVISA,Decreased Susceptibility to Glycopeptides among Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌对糖肽类抗菌药物的敏感性下降,1997 年，日本报道了首例临床分离的金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC=8（Mu50） VISA（万古中敏金葡）/GISA （耐糖肽金葡）,/ncidod/hip/Lab/Factsheet/gisa.htm Hiramatsu et. al. J Antimicrob Chemother. 1997 Jul;40(1):135-6. MMWR July 5,2002:51(26):565-7 and MMWR October 11,2002:51(40):902.,Multiple colonial morphologies observed from Michigan VISA strain. Both colonies showed VA MIC= 8 with same PFGE profiles 密西根VISA菌株形态呈现多样性。用PFGE检测，万古霉素MIC8,（五）VRE,耐万古霉素肠球菌（VRE）在欧美国家大量流行。,2006-2007肠球菌 对糖肽类的耐药率%,二、G+球菌的治疗问题,针对革兰阳性球菌经验治疗失败 可能的原因,病原菌方面 合并革兰阴性菌、真菌或其他病原体 病原菌耐药，包括开始敏感，在治疗过程中发生耐药（hVISA） 药敏试验结果有误？ 药物方面 用药方案不当，剂量、疗程不够 合并其他药物，药物相互作用影响疗效，配伍禁忌 假药？失效？ 病人方面 特殊部位感染，如脑脊液、前列腺，药物浓度达不到 免疫功能缺陷，抗感染能力低下 个体特殊的病理特征，如怀孕，过度肥胖，血液透析，糖尿病坏疽等，影响感染部位的药物浓度 其他,VISA和VRSA的出现,1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6,导致院内MRSA感染升高的危险因素,既往使用过抗生素，特别是： 氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类 长期住院 ICU患者 严重基础疾病 皮炎,如湿疹 烧伤病房患者 胰岛素依赖型糖尿病 长期腹膜透析/血液透析 静脉注射毒品,目前临床治疗中存在的问题,传统药物的耐药率已经达到了较高水平，而且呈逐年上升趋势 除糖肽类外，多数药物单独应用的疗效并不确切 多数药物有比较严重的不良反应 糖肽类药物：耳肾毒性 叶酸拮抗药物：肝肾毒性 阿米卡星：肾毒性 利福平:肝毒性 Chloramphenicol氯霉素：骨髓抑制和灰婴综合征,糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在局限性,潜在的毒副作用1 须胃肠外给药(无口服剂型)1 新近出现了万古霉素耐药金葡菌 (VRSA)2,3,1. Khare M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:165-77. 2. Hiramatsu K. Lancet Infect Dis. 2001;1:147-55. 3. Pfeltz RF, et al. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:273-94. 4. Nathwani D, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4.,治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类4,治疗MRSA感染的新药物,Oxazolidinone:Linezolid(利奈唑胺) Lipopeptides：Daptomycin（达托霉素） New glycopeptides Oritavancin Dalbavancin Telavancin New anti-MRSA cephalosporins：Ceftobiprole（头孢比普酯） New quinolones Garenoxacin sitafloxacin Glycylcyclines：Tigecycline（替加环素） Peptidyl deformylase inhibitors,抗阳性菌药物组织穿透率比较,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,下列情况无需调整剂量1,2: 老年患者(65岁) 性别不同的患者 肾功能不全患者* 肝功能不全患者 ICU患者、口服给药、肥胖患者(超过理想体重30%) 儿童患者1: 按mg/kg计算给药剂量，除新生儿清除率较快外，其药代动力学特点相似 12岁患儿给药剂量应为10mg/kg q8h,* 血液透析将清除给药剂量的30药物，血透结束后给药 轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究,良好的安全性,1. 斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005. 2. Meagher AK, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:548-53.,近年全球MRSA广泛流行，我国MRSA的发病率也呈明显上升趋势 糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在一定的局限性 临床需要全新药物以替代糖肽类或作为补充 斯沃(利奈唑胺)是一种全新类别的噁唑烷酮类可用于治疗严重MRSA感染的抗菌药物 对MRSA有很强的体外抗菌活性 独特的抗菌作用机制与糖肽类不产生交叉耐药 口服生物利用度100，静脉-口服给药无需调整剂量 强大的组织/体液穿透能力 轻-中度肝功能不全/肾功能不全患者无需调整剂量,抗阳性菌治疗小结,103,肺真菌感染的诊断与治疗策略,104,致病性真菌和条件致病性真菌 致病性真菌：原发性病原菌，导致免疫功能正常者的原发性外源性感染，组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等 条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵袭性真菌感染，念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等,2019/5/13,105,一个简单问题,您认为下列哪种真菌是肺部真菌感染最主要病原菌？ A 念珠菌 B 隐球菌 C 曲霉菌 D 毛霉菌 E 其他,2019/5/13,106,国内文献的答案,地区 时间 人群 诊断标准 病原谱 念珠菌 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌 重庆一院 00.103.6 COPD 3次痰 95.45% 2.3% 0 2.3% 重庆中山 00.1-04.12 住院 2次痰 97% 3% 0 0 PUMCH 86-96 住院 *3次痰/血/肺 79.5% 11.8% 0.78% 3.9% 长春 01.1-04.6 脑卒中 3次痰 90.7% 3.11% 6.13% 0 郑州 98.203.2 住院 3次痰 86.3% 6.8% 0 6.8% 湖北 96.10-00.12 肺癌 3次痰 100% 海口 02.8-03.8 住院 3次痰 97.5% 2.5%,*符合上述条件者共127 例(血培养阳性3 例,肺部组织学检查阳性6 例,BALF 阳性1 例,痰菌丝孢子阳性者42 例次,痰培养3 次阳性者94例次),2019/5/13,107,国内文献解读,多以3次痰培养阳性作为肺部真菌感染的判定标准。 按照这样标准，念珠菌第一位，其次是曲霉菌。 但是，如果把血培养/肺组织作为诊断标准的补充（PUMCH），念珠菌比例下降（100%-78.9%) ，曲霉菌比例上升（011.8%）。,2019/5/13,108,国外文献的答案,1988年1997年，回顾性研究 肺部真菌感染（140例） 诊断标准：胸部影像学下列任一条 1.肺组织病理或培养阳性 2.胸水或血培养阳性，无肺外感染证据 肺部真菌感染种类： 曲霉菌57%，隐球菌21%，念珠菌14%。,Chen，et al. Chest 2001，120,2019/5/13,109,国外国外文献的差异在哪儿？,采用的肺部真菌感染诊断标准不同 国内：痰培养（3次） 国外：肺组织病理或培养阳性,2019/5/13,110,国内有病理证据的文献结果,北京协和医院：1953年1993年3447例尸检 85例深部真菌感染，其中70%（60/85）为肺部真菌感染， 霉菌（毛霉菌曲霉菌）占85%，类酵母菌（念珠菌隐球菌）占15。 中国人民解放军总医院：1954年1991年2780例尸检 深部真菌感染75例 曲霉菌感染率最高53.49，其次是念珠菌33.27%，新型隐球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。,杜斌等。中华医学杂志 1996，76(5)：352-354； 曾木英等。北京医学 1994，16(1)：47-48,2019/5/13,111,152例肺部真菌感染确诊38例,病原菌 例数 百分比 曲霉菌 15 39.5% 曲霉菌球 6 APACNPA 9 隐球菌 13 34.2% 毛霉菌 4 10.5% *其他霉菌 4 10.5% 念珠菌 2 5.3%,*枝顶孢霉、尖端赛多孢、皮炎芽生菌、毛孢子菌各一例,曹彬，等，中华结核和呼吸杂志。 2007年4月,2019/5/13,112,痰培养能否作为念珠菌肺炎的诊断标准？,人类口腔正常定植菌，正常人2055痰中可以分离出念珠菌属 念珠菌肺炎少见 发病率大约0.234.5 25例ICU患者的尸体解剖研究： 10例（40）念珠菌培养阳性， 只有2例（8）是真正的念珠菌肺炎,El-Ebiary M. Am J Respir Crit Care Med 1997, 156: 583-590,2019/5/13,113,总结,不同真菌引起的临床类型不同 曲霉菌：肺部真菌感染 念珠菌：念珠菌菌血症 肺部真菌感染 曲霉菌占首位 其次：隐球菌和毛霉菌 念珠菌肺炎、念珠菌支气管炎？,114,侵袭性肺真菌感染的检查方法 确诊依据： 肺组织活检病理见真菌侵袭、相应炎症反应和肺组织损害 无菌腔液（血、胸液、肺穿刺抽吸液）真菌培养阳性，肺活检组织培养阳性 临床参考： 痰真菌培养不能区分污染、定植和感染，免疫正常者保护性毛刷采样也难区分，尤其是念珠菌；多次培养为同一种菌有参考意义 BALF、合格痰涂片镜检或培养出新生隐球菌，或镜检发现肺孢子菌包囊、滋养体有临床意义,115,血标本等真菌抗原检测（1） 1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）：存在于念珠菌、曲霉菌等真菌的胞壁中（接合菌除外），酵母菌类含量最高，能特异性激活从鲎变形细胞溶解产物提取的G因子，采用Fungitec-G法，阈值20ng/L； Glucatell法，阈值60ng/L,116,血标本等真菌抗原检测（2） 半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）：曲霉胞壁多糖抗原，曲霉侵袭组织时释放入血，用双夹心酶联免疫吸附法检测，阈值有争议，从0.5g/L至1.5g/L 以上两试验的敏感性和特异性均80% 支气管肺泡灌洗液、尿液、脑脊液GM试验 血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原检测,117,胸部放射学征象（1） 一般无特异性：或呈单发或多发斑片影，云雾状模糊影，实变或弥漫性小结节影，空洞形成，肺纹增粗，胸腔积液；呈多样性，渗出为主,118,胸部放射学征象（2） 曲霉感染有典型改变：肺结节、团块或实变灶，位于外周胸膜下，单发或多发（小血管阻塞后出血性肺梗死），病灶周围出血形成晕轮征，10-15天后液化坏死，形成空洞或新月征,119,120,121,122,肺真菌感染发病的危险因素 白细胞减少，0.5109，粒缺，持续10天 体温38或3周 有侵袭性肺真菌感染史 AIDS患者，或存在移植物抗宿主病 有慢性基础病、创伤或大手术后，或长期住ICU，长期MV，或留置导管，全胃肠外营养，或长期用广谱抗生素,123,侵