精神药物的联合应用ppt课件

精神药物的联合应用,首都医科大学附属北京安定医院 王传跃,精神障碍的药物靶症状,精神病性症状（幻觉妄想等） 抗精神病药 情感症状（抑郁或躁狂） 抗抑郁药、抗躁狂药 焦虑症状（神经症性症状） 抗焦虑药 器质性症状（痴呆谵妄等） 促智药等,精神病人的联合用药,治疗并发的其他精神疾病 控制药物副反应 增强另一药物的治疗效应 (尤其难治性患者) 治疗伴发的躯体疾病 (老年病人中更常见),788例住院精神病人 精神药物使用的一日调查 （调查日期1999年11月10日）,张广平 王传跃,76.8%,14.0%,9.2%,788例一日住院病人的诊断构成比,788例一日住院病人的用药情况 （只包括精神药物）,不合理使用示例（mg/d）,女，35岁，SCH 氟哌啶醇 20 东莨菪碱 0.6 安坦 8,卡马西平 200 氯硝西泮 4 心得安 20 异丙嗪 50,不合理使用示例（mg/d）,男，51岁，SCH 氟哌啶醇 22 安坦 4 氯硝西泮 4 艾司唑仑 1 心得安 40 异丙嗪 25,女，44岁，SCH 舒必利 1000 安坦 8 氟西汀 20 氯硝西泮 2 劳拉西泮 1.5 心得安 30,常用精神药物使用频度 （前 5 位）,常用精神药物使用方案 （不包括辅助性精神药物）,氟哌啶醇,利培酮,舒必利,碳酸锂,碳酸锂+氯丙嗪,辅助性精神药物使用频度,苯二氮卓类药物使用情况,不合理使用示例,男，34岁，SCH 氯硝西泮 2 mg/d 艾司唑仑 2 mg/d 劳拉西泮 1 mg/d,女，37岁，MD 氯硝西泮 4 mg/d 阿普唑仑 0.8 mg/d 劳拉西泮 1.5 mg/d,精神分裂症的药物联用,精神分裂症的药物联合治疗,分裂症伴兴奋激越的治疗 难治性分裂症的治疗 阴性分裂症的治疗 分裂症伴抑郁的治疗 分裂症伴强迫的治疗,精神病性激越的表现,运动性不安 对刺激的反应性增高 易激惹 不适当和/或无目的的言语或动作 睡眠减少 症状的波动性,精神病性激越的病理生理学机制,基底节多巴胺功能亢进 NE能的紧张性增强 GABA能的抑制作用减弱,精神病性激越的治疗机制,使用抗精神病药物 抑制多巴胺能功能亢进 抑制NE能紧张性 使用 BDZ 增强 GABA 能的抑制作用,抗精神病药的镇静作用,镇静作用与抗精神病作用的生化机制不同 镇静作用：D2，H1，1，M1 抗精神病作用：D2，5-HT2A,肠道外给药控制激越的常用方法,快速神经阻滞剂化(RN) 快速安定化(RT),快速神经阻滞剂化(RN),传统高效价药物短时间内连续注射 氟哌啶醇 10-20mg肌注 多次重复 10-20 mg肌注 日剂量可高达 60 mg 或以上,快速神经阻滞剂化的评价,是一种过时的治疗方法 高负荷剂量并不比标准剂量更为有效 不良反应多且严重 EPS、急性肌张力障碍常见 静坐不能可加重激越 神经阻滞剂恶性综合征 耐受性差,快速安定化(RT),短半衰期 BDZ 短时间内连续注射 劳拉西泮1-2mg肌注，每隔 15-30分钟1-2mg肌注，连续 1-3 次，无效者4-6次 长半衰期 BDZ 每日规律注射，如氯硝西泮 小剂量氟哌啶醇短时间内连续注射 5 mg肌注，间隔 30-60分钟，连续 1-3次 小剂量氟哌啶醇和BDZ合并或交替肌注 BDZ合并镇静作用弱的抗精神病药如利培酮,Battaglia J et al. Am J Emerg Med. 1997;15:335-340.,前瞻性,双盲, n=98,氟哌啶醇,罗拉西泮或二者合并?,罗拉西泮 2 mg,氟哌啶醇 5 mg,合并使用,50,40,30,20,10,0,P=0.014,ABS评分,小时,快速安定化的评价,控制兴奋的有效性与 RN 相当 耐受性好 不引起 EPS 半衰期短 使患者迅速清醒 利于明确诊断 便于合并其它抗精神病药物 药物交互作用少 利于全病程治疗,美国急诊精神病学会观点,抑制DA能和NE能,以及增强GABA能的药物可以缓解精神病性激越 没有证据表明传统神经阻滞剂在激越控制方面优于BDZ BDZ和非典型药物控制激越的作用优于神经阻滞剂 BDZ+非典型药物可以安全地控制激越，且有利于起始精神分裂症的全病程治疗,美国急诊精神病学会观点,使用非典型药物控制激越时，应迅速将剂量增加至靶剂量 老年激越患者使用传统药物和BDZ的风险较高，而非典型药物具有明显优势,难治性精神分裂症的药物治疗原则,原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗 现用抗精神病药的剂量增加 经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用酚噻嗪类 在现有抗精神病药基础上加用第二种药物，如加辅助治疗 换用非经典抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等,难治性精神分裂症的辅助治疗,碳酸锂 卡马西平、丙戊酸等抗癫痫药 苯二氮卓类 利血平 其他：可乐定、普萘洛尔、维拉帕米、L-多巴,抗精神病药 + 碳酸锂,适用于具有情感色彩、病情易于波动的患者 有报道可以导致30-50%的改善 增加神经毒性的可能，如恶性征候群,抗精神病药 + 抗癫痫药,适用于兴奋、敌意、攻击行为、易于波动、伴有情感色彩、颞叶或非特异性EEG异常者 卡马西平 可以通过诱导酶活性，降低抗精神病药的血药浓度大约50%，如氯氮平、氟哌啶醇 有增加氯氮平发生粒细胞缺乏的可能 丙戊酸目前更受推崇，但肝功能损害较常见,抗精神病药 + 苯二氮卓类,适用于疾病急性期的精神症状、惊恐或显著焦虑、激越或迟滞性运动紊乱 用法：地西泮20-50mg/d或等效剂量的其他药使用2-3周，减量应逐步进行,抗精神病药 + 利血平,适用于经典药物无效、过度兴奋、激越、暴行的患者 初始剂量0.25mg/d，根据镇静、低血压等副作用情况，每周增加0.25mg bid。剂量范围0.5-6.0mg/d。安全性差，应避免采用 用药早期由于DA释放增加，症状可能恶化，随后可有改善,不同抗精神病药的合用,没有证据表明联用比单用一种等效剂量药物的疗效更好,可能的联用如下 氯氮平+舒必利 氯氮平+利培酮 氯氮平+氯丙嗪 氯丙嗪等+三氟拉嗪 急性期合用氟哌啶醇等肌注 短效+长效,传统药物与阴性症状,神经精神副作用越少，阴性症状疗效越好 氟哌啶醇的研究表明, 20mg/d(12ng/ml) 与5-10mg/d (5-12ng/ml)比较，更易出现 严重巴金森氏症 心境恶劣 抑郁 阴性症状疗效不佳或药源性阴性症状,传统和非传统药物的选择,非传统药对阴性症状的疗效优于传统药 传统药对阴性症状的疗效报道不一致，而且常常被巴金森症掩盖 药物对继发性阴性症状的疗效优于原发性 持续、原发性阴性症状又称缺陷综合症 继发性阴性症状来源于阳性症状、抑郁或社会隔离,阴性症状治疗的辅助药物,研究报道对阴性症状有效的辅助药物 抗抑郁药，如米帕明、氟西汀等 具有抗抑郁作用的抗焦虑药：阿普唑仑 阴性症状与分裂症后抑郁交织，混淆了上述药物的辅助治疗作用,分裂症伴抑郁的治疗,分裂症伴发抑郁分为：抑郁症状、分裂症后抑郁、心因性抑郁和药源性抑郁 分裂症后抑郁的改善较为困难，ECT疗效不佳 抗精神病药治疗为主，部分病例可合用抗抑郁药 传统抗精神病药可引起抑郁，第二代抗精神病药可改善抑郁 判明抑郁病因针对治疗,分裂症伴强迫的治疗,伴强迫的患者多起病于青少年，病程迁延进展，往往是难治性 某些5-HT2A阻断作用强的药物，如氯氮平可引起强迫表现 强迫表现与基底节5-HT功能低下有关 治疗上应以抗精神病药为主，剂量充足 部分病例可加用抗强迫症药物，如氯米帕明、SSRI 起效较慢，巩固时间比通常的6个月更长,分裂症药物治疗的局限性,原发性阴性症状仍然缺乏有效药物 大约1/3-1/5的初发病例经抗精神病药系统治疗下仍无法控制 对某些难治性病例疗效的过分追求可能给病人带来严重危害 药物尤其传统药物的区别主要在于不良反应的差异 药物联用往往增加药物的不安全性,抑郁症的药物联用,抗抑郁药的分类,传统抗抑郁药 单胺氧化酶抑制剂（MAOI） 三环抗抑郁药（TCA） 新型抗抑郁药 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI） 其他递质机制的抗抑郁药,抗抑郁药的发展趋势,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非选择性 抗抑郁药 TCA,选择性5-羟色胺 重吸收抑制剂 SSRI,去甲肾上腺素及 5-羟色胺 抗抑郁药 SNRI,单胺氧化酶 抑制剂 MAOI,去甲肾上腺素及特异性 5-羟色胺抗抑郁药,NaSSA,难治性抑郁的联合用药(1),难治性抑郁的联合用药(2),5-HT综合征,病 因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功 能过度亢进，促发5-HT综合征 临床表现：肌阵挛、反射亢进、震颤、谵妄、发热、 寒颤、流泪和腹泻，可致死亡 处 理：对症和支持治疗为主，可选用心得安等,精神病性抑郁的治疗,自杀危险性高，常采用激烈、极端的方式 常用三环类药物或新药(文拉法辛、米氮平)， 剂量应充分 合并抗精神病药治疗，如奋乃静、利培酮等,剂量较大 无法耐受药物合并治疗，可采用ECT,抗抑郁药与抗精神病药受体机制的区别,抗抑郁药 通过提高内源性单胺如5-HT、NE、DA作用于相应受体起作用 2个关键受体是5-HT1A和2受体,抗精神病药 通过阻断相应受体发挥作用 2个关键受体是D2和5-HT2A,TCA与经典抗精神病药,均具有H1、 M1和 1 受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、嗜睡、低血压、体重增加等,伴发抑郁的治疗,老年抑郁常与躯体疾病共患 抗抑郁药可以促进躯体疾病恢复 药物-药物以及药物-疾病间相互作用使耐受性差, 需密切观察药物不良反应、监测血药浓度 哌醋甲酯可用于短期治疗抑郁症状,双相障碍的药物联用,双相情感障碍的治疗,单用锂盐或丙戊酸，或者两者合用 疗效不佳时 增加剂量 躁狂可加用苯二氮卓类或抗精神病药 抑郁可加用拉莫三嗪(利必通)或抗抑郁药或甲状腺素 混合或快速循环型避免使用抗抑郁药 反复发作者锂盐或丙戊酸用于终身预防治疗,躁狂的治疗：锂盐,锂盐治疗应监测血锂浓度 对严重兴奋者可合并罗拉或抗精神病药 老年及体弱患者对锂盐起效慢， 耐受差，易出现谵妄、震颤 传导阻滞在合用洋地黄或阻滞剂时多见 合用噻嗪类利尿剂、非甾体抗炎药或血管紧张素转换酶抑制剂可增高血锂浓度,躁狂的治疗：卡马西平和丙戊酸,对双相障碍也对锂盐难治的患者有效，对快速循环或易激惹更有效 可能的药理作用机制是调节GABA抑制性递质系统 需要监测血象和肝功能 卡马西平可致白细胞减少（2%），还可引起剂量相关的镇静、意识混浊和共济失调 丙戊酸肝损害较常见，白细胞减少与三环类相当（0.4%）,焦虑障碍的药物联用,焦虑性障碍,抗焦虑药的分类,苯二氮卓类（ BZ） 5-HT1A部分激动剂，如丁螺环酮 1-肾上腺能阻滞剂，如普萘洛尔(心得安) 2-肾上腺能激动剂，如可乐定 组胺能阻滞剂，如非那根 吩噻嗪类抗精神病药 三环类和SSRI类等抗抑郁药,焦虑的生物学基础,与焦虑的生物学基础有关的递质系统 GABA-BZ受体复合物 蓝斑核-NE系统 5-HT系统 上述递质系统既中介“正常”焦虑也中介病理焦虑,GABA-BZ受体复合物,焦虑NE活动亢进(2、1),5-HT1A与焦虑和抑郁,强迫症的生化假说,多数强迫症具有5-HT功能低下，40%对SSRI无效 某些强迫症如具有抽动症病史者，同时具有5-HT和DA功能异常 45%-90%的抽动症具有强迫表现,SSRI治疗抑郁、强迫、惊恐的 神经解剖基础,SSRI主要作用于中缝核（所有5-HT投射的指挥中心） 通过对胞体5HT1A自身受体的下调作用，增强所有投射部位5-HT功能 前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关 基底节投射与抗强迫作用有关 海马投射与抗惊恐作用有关,SSRI治疗抑郁、强迫、惊恐的 神经解剖基础,强迫症的联合用药,惊恐发作的联合用药,细胞色素P450酶与药物联用,药物通过P450酶相互作用的意义,治疗指数狭窄的药物，治疗作用容易受到合用影响P450酶的其他药物的干扰 合用抑制P450酶的药物，会升高治疗药物血药浓度导致副反应发生或增加 有计划地使用影响P450酶的药物，以期减少治疗药物剂量、减低浓度差异和改变代谢途径减轻毒副反应,CYP2D6与药物相互作用,帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁抑制 CYP2D6，不宜与以下药物合用： 三环抗抑郁剂 抗精神病药,CYP3A4与药物相互作用,由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏 沙明和氟西汀不应与下述药