《阿司匹林的制备》PPT课件.ppt

司马焱枫,同学们，大家好！,医用阿司匹林的制备,一、信息收集,1、所用药品原料及产品阿司匹林的物理性质、化学性质、 用途。 2、合成或提取阿司匹林的传统规模生产（或分离提纯）的工艺有哪些，目前国内外先进的工艺是什么？在实训室进行小试生产有哪些方法？（重点） 3 、阿司匹林如何合成反应的基本原理是什么？常用酰基试剂的活性顺序是？阿司匹林的制备方法有哪些? 4、收集固液混合物的分离技术，本实训采用何种分离方法,为什么？ 5、重结晶纯化固体有机物的操作技术原理及方法。 6、查阅鉴定产品纯度的方法，熔点仪的基本构造和使用方法。,阿司匹林基本信息,中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药) 中文俗名：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等 英文名称：Aspirin (中文)普通命名法：乙酰水杨酸，邻乙酰水杨酸 (中文)系统命名法：2-(乙酰氧基)苯甲酸 (英文)普通命名法：acetylsalicylic acid (英文)IUPAC命名法：2-ethanoylhydroxybenzoic acid 分子式：C9H8O4 相对分子质量：180.16,阿司匹林的药品原料,原料水杨酸（邻乙酰苯酚）+乙酸酐，浓硫酸催化，75-80摄氏度加热，发生酰基化反应,化学反应式：,阿司匹林的物理性质和化学性质,白色针状或板状结晶或粉末。熔点135。无气味，微带酸味。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸而略带酸臭味，故贮藏时应置于密闭，干燥处，以防分解。能溶于乙醇，乙醚和氯仿，微溶于水，在氢氧化碱溶液或碳酸碱溶液中能溶解，但同时分解。该品1g能溶于300ml水5ml醇10-15ml醚或17ml氯仿。具有酸的通性，能够发生酯化反应,阿司匹林的用途,（体内过程）本品口服后易吸收，在体内迅速分解为游离型水杨酸，并分布全身组织。其血浆有效抗炎浓度为每毫升150300微克，而中毒浓度在每毫升200微克以上，因此要防止蓄积中毒。 本品主要在肝脏代谢，由肾脏排泄，当与碳酸氢钠同服时，游离型药物排泄增加，血浆药物浓度降低，则药物作用时间缩短。 （药物作用）本品解热镇痛作用较强，能降低发热者的体温，对正常体温几乎无影响，且只能缓解症状，不能治疗病因。本品尚可减少炎症部位具有痛觉增敏作用的物质前列腺素的生成，故有明显的镇痛作用，对慢性疼痛效果较好，对锐痛或一过性刺痛无效。 本品抗炎抗风湿作用也较强，急性风湿热用药后2448小时即可退热，关节红肿疼痛症状明显减轻。 本品还具有抗血小板聚集作用，延长出血时间，防止血栓形成。 （适应症状）广泛用于各种原因引起的发热，头痛，以及牙痛，肌肉痛，关节痛，腰痛，月经痛，术后小伤口痛。 对已确诊为风湿热，活动性类风湿性关节炎，幼年性关节炎，骨关节炎等病者，本品可用于维持治疗。 小剂量药（每日4050毫克）用于预防暂时性脑缺血发作，心肌梗死或其他手术后的血栓形成。,合成或提取阿司匹林的传统规模生产（或分离提纯）的工艺，在实训室进行小试生产方法,方法一 1.采用乙酸酐为乙酰化剂的工艺路线 2.制备工艺 混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温150160，反应约 3小时，于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸，其蒸出物重约16份，余品重为31份。再用2倍重量的苯重结晶，可得18份纯品。若将余液浓度增高，还可收得10份纯品。 方法二 1.用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺 2.制备工艺 将酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变为浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热10分钟，倾于上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎水洗并于6070下干燥得粗制品约13份，在苯中重结晶可得纯品。,目前国内外先进的工艺，在实训室进行小试生产方法,美国在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合物。此反应十分快速,属于放热反应,也是一锅反应,且无污染物,不需要排放残渣酸,也不需要任何有机溶剂,产物不需要再结晶。因产物是固体,合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片,成阿司匹林片。 水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠为催化剂,反应时间约40分钟,反应温度8090C,收率约为86.7%。硫酸氢钠为一价廉易得,使用安全的物质,其催化合成阿司匹林效果较好,因其难溶于有机溶剂,易于分离回收重用。 以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中,反应时间为30分钟,回流温度为85C,产率为72.6%,该催化剂效果好,不污染环境。且该方法简单,快速无污染,产品质量好。,阿司匹林如何合成反应的基本原理,基本原理 乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰酐，在少量浓硫酸催化下，脱水而制得的,常用酰基试剂的活性顺序,酰氯酰溴酸酐羧酸酯类酰胺腈,阿司匹林的制备方法,以水杨酸和乙酸酐为原料,采用无水碳酸钠作为催化剂经O-酰化反应合成了阿司匹林。比较了微波合成法与传统浓硫酸催化方法对目标化合物合成的影响,探讨了催化剂的结构特征及反应条件对合成产物的影响。结果表明,微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、适合绿色化学合成的要求等优点。,收集固液混合物的分离技术,本试验采用重结晶沉降技术、过滤分离技术、离心分离法 、重结晶技术,重结晶纯化固体有机物的操作技术原理,重结晶是纯化固体有机化合物的重要方法之一。它是用适当的溶剂把含有杂质的晶体物质溶解，配制成接近沸腾的浓热溶液，趁热滤去不溶性杂质，使滤液冷却析出结晶，滤集晶体并作干燥处理的联合操作过程。 一般固体有机物在溶剂中的溶解度随温度的变化而改变。温度升高溶解度增大，反之则溶解度降低。热的饱和溶液，降低温度，溶解度下降，溶液变成过饱和而析出结晶。利用溶剂对被提纯化合物及杂质的溶解度的不同，以达到分离纯化的目的。,熔点仪的使用方法,开启电源开关，稳定20分钟，此时，保温灯、初熔灯亮、电表偏向右方，初始温度为50左右。 通过拨盘设定起始温度，通过起始温度按钮，输入此温度，此时预置灯亮。 选择升温速率，将波段开关调至需要位置。 预置灯熄灭时，起始温度设定完毕，可插入样品毛细管。此时电表基本指零，初熔灯熄灭。 调零，使电表完全指零。 按下升温钮，升温指示灯亮（注意！忘记插入带有样品的毛细管按升温钮，读数屏将出现随机数提示您纠正操作）。 数分钟后，初熔灯先闪亮，然后出现终熔读数显示，欲知初熔读数，按初熔钮即得。 只要电源未切断，上述读数值将一直保留至测下一个样品。,方案实施,药品：水杨酸 浓硫酸(98%) 乙酸乙酯 饱和碳酸氢钠 1%饱和三氯化铁溶液 浓盐酸,仪器：锥形瓶（100ml)、温度计(100%)、水浴器、 铁架台及附件、玻璃棒、吸滤瓶（布氏漏斗）,漏斗滤纸、 烧杯(200ml,100ml)、天平及砝码 结晶皿、 量筒(10ml,25ml),药品的规格、浓度、用量及相关物理常数,实训过程流程图,1、粗产品的制备,加入水杨酸、乙 酸酐和浓硫酸,继续摇动至有大量白色固 体析出，加水抽滤、洗涤 得粗产品,摇动至水杨酸完 全溶解,2、粗产品的纯化,粗产品,加碳酸氢钠和水,搅拌至无气泡,抽滤得滤液,加盐酸析出晶体,抽滤,洗涤、干燥、称量,计算产率,实际产量 产品收得率= -100% 理论产量,3、鉴定产品纯度的方法,水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂 呈现颜色反应，此性质可作为阿司匹林 的纯度检验,具体步骤： 1.在100ml锥形瓶中放置干燥的水杨酸6.5g及乙酸酐10ml，充分摇动后，滴加10滴浓硫酸（足量）。（注意：如不充分振摇，水杨酸在浓硫酸的作用下，将生成付产物水杨酸水杨酯。） 2.水浴上加热，水杨酸立即溶解。如不全溶解，则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在70左右。（注意：用水浴温度控制反应温度。水浴温度控制在8085即可。）维持反应20分钟。 3.稍微冷却后，在不断搅拌下将其倒入100ml 冷水中。冷却析出结晶（只要瓶内温度和冷却水温度一致即可，不一定需要15分钟）。抽滤粗品，每次用10ml水洗涤两次，其作用是洗去反应生成的乙酸及反应中的硫酸。,4.粗品重结晶纯化，用95%乙醇和水1:1的混合液约25ml左右，加冷凝管 加热回流，以免乙醇挥发和着火，固体溶解即可。（重结晶时无须加活性 炭，加活性炭的作用是除去有色杂质，因粗产品没有颜色，加热煮沸即可） 5.趁热过滤，冷却，抽滤，干燥，称重。,抽滤操作,在干燥有机相时，可以准备 抽滤装置。选择合适的抽滤 瓶和布氏漏斗，剪好两张和 布氏漏斗一样大小的干净滤 纸（一般垫两张，防止抽破 滤纸一般比漏斗口径稍微小 一点为最好）。用叠好的滤 纸和布氏漏斗将溶液抽滤到 抽滤瓶中（注意布氏漏斗抽 滤口朝向以及倒吸等情况）。,七、存在的问题与注意事项,1、热过滤时，应该避免明火，以防着火。 2、为了促使反应向右进行，通常采用增加酸或醇的浓度， 或连续的移去产物酯和水（通常是借形成共沸混合物来进行）的方式来达到。至于是否醇过量和酸过量，则取决于原料来源的难易及操作上是否方便等因素。在实验过程中，常常是两者兼用来提高 3、由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键，反应必须加热到150160。不过，加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键，反应温