《川崎病诊治进展》PPT课件.ppt

川 崎 病 研 究 进 展,刘瀚旻,自上世纪60年代日本川崎富作首次报道以来,至今日本已报道川崎病16万病例，亚、欧、美、澳洲及南非世界各地均有报道。在许多国家,川崎病已取代风湿热成为儿童后天性心脏病的主要病因，因此引起儿科医生的普遍重视。,随着对川崎病认识的不断深入，其病因学、诊断学及治疗学方面都有不同程度的进展。美国心脏学会2004年也对川崎病的临床指南重新修订。现就一些热点问题综述如下：,病 因 学,本病病因至今尚未完全明确。大量流行病学及临床观察发现KD 所具有区域性流行、明显季节性、疾病自限性以及高发于婴幼儿而成人罕见的特点，多数学者认为本病与感染有关，高度提示KD 的病原是一种自然环境中普遍存在的微生物。免疫系统高度活化导致的血管炎损害已得到公认。,发病机制假说：超抗原致病学说,虽然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年来许多研究者认为KD是微生物毒素以超抗原介导机制所引起的免疫性血管炎综合征。 超抗原：某些细菌产物可使很高比例的T细胞激活,由于这类物质具有强大的激活能力,故被称为超抗原。 主要包括：葡萄球菌肠毒素 中毒性休克综合征毒素 表皮剥脱性毒素 链球菌致热外毒素 小肠结肠类耶氏菌膜蛋白,该假说最新研究提出：川崎病免疫系统异常活化导致的血管炎性损伤，须经下述两个步骤： 微生物毒素类超抗原引起循环中TCR2V制性的T细胞多克隆激活； 由超抗原活化的T 细胞循环池中的自身反应性T 细胞表达针对靶器官(血管组织) 的归巢受体。这些表达归巢受体的自身反应性T细胞以特殊机制渗透入血管壁，并识别血管组织内的自生抗原，触发细胞与分子炎性反应的级联事件，导致免疫性血管炎的发生 。,发病机制假说：细菌热休克蛋白作用,研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍生物试验有超敏反应性。有学者认为, 川崎病患儿起病前可能有细菌感染过程,这种外源性细菌HSP65与人类同源HSP63具有共同的抗原决定簇。前驱感染后，因交叉抗原刺激,导致免疫自稳机制的错误调节,使针对自身HSP63 的T细胞将血管组织作为靶器官,引起血管的广泛免疫损伤。,日本 5 岁以下发病率为 34.3/10万人.年，93-94 年全国调查高达 95/10人.年，同胞兄弟中再发风险达2。1%，为一般人群的10倍。美国报告则多在 5/万人.年以下，而且以亚裔移民发病率最高。 主要见于 4 岁以下小儿( 占80% ), 其发病高峰在 6-11月( 美国为 152 岁)，男女=1.351.6。少见于3个月以下婴儿，7岁以后亦很少见。,流行病学,发病率有年差异，大致平均 3 年出现一个流行年。发病高峰在 35 月。本病可以复发，日本最近全国调查表明复发率为6.89/千人年，以首次发病后1年内多见。近年大系列的统计表明复发病例首次和第二次发病心血管损害发生率都明显高于无复发的病例。,流行病学,诊断学：川崎病临床和病理分期,KD 的多种临床表现,约 1/4 病人有无菌脑膜炎 ，CSF WBC 25100/mm3, 淋巴为主。 一过性肢体轻度瘫痪者并不少见 感音性耳聋 关节疼痛或关节炎常见( 30)。早期出现的关节炎，关节滑膜液 WBC 1030万/mm3，中性为主；晚期起病者约 5万/mm3，50%为单核。 腹泻、或胆囊肿大、肝酶升高黄疸和假性肠梗阻。 无菌性脓尿在第一周可高达 75。,诊断学,非典型KD (指不具备KD 诊断标准条件者) 的诊断，为近几年儿科医师重视的问题。非典型KD见于以下两种情况： 诊断标准6 项只符合4 项或3 项,但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于 8 岁的年长儿) ，属重症； 诊断标准6 项中只有4 项符合,但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强，提示冠状动脉炎,此型冠状动脉扩张少见。,非典型KD 诊断的参考项目,卡介苗(BCG) 接种处再现红斑； 血小板数显著增多； CRP、ESR明显增加； 超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强； 出现心脏杂音(二尖瓣关闭不全或心包摩擦音)； 伴低白蛋白血症、低钠血症。,心血管损害及其评价,KD 心血管损害可以累及血管(全身动脉瘤如腋、髂、肾等，发生率1.7%，全身动脉瘤均伴有CAA )、心肌、心包(心包积液17.1%)、传导系统和瓣膜，其中有的发生率不低，但是但这些损害除 CAA 等冠状动脉损害外多是一过性的，仅少数导致严重后果。例如，彩色Doppler可发现病程中二尖瓣反流的发生率高达47，一般为一过性病变，但遗留严重二尖瓣反流以致需要换瓣者亦偶有报道。心肌炎一般轻微，但偶导致心力衰竭甚至心原性休克。,内皮依赖性舒张功能障碍,测量方法：患儿取仰卧位，右上肢外展15 度，以二维超声显示肱动脉,取肘上215 cm处肱动脉长轴，在心室舒张末期测量肱动脉直径及血流速度。患儿在测试前休息10 min ,测定基础值(D0) 。进行反应性充血试验, 充气加压至260mmHg，持续5min后迅速放开，在放开后10 s 重新测量肱动脉直径(D1) 及血流速度。计算加压前后血管直径和血流速度的变化值占基础测值的百分比(%) 。,内皮依赖性舒张功能障碍,川崎病患儿在不同时期均存在血管内皮依赖性舒张功能障碍，随着时间的推移，内皮功能异常更加显著，且冠状动脉瘤形成者与无冠状动脉损害者血管内皮依赖性舒张功能障碍并无显著性差异。 血管内皮功能的异常可能在川崎病患儿的病情发展过程中起着重要作用。川崎病患儿不同时期血管内皮舒张功能的变化与其病理过程大致相同,提示肱动脉内皮功能异常可能是全身血管炎的结果。,冠状动脉损害,判断川崎病冠脉损伤程度的最准确的方法是冠脉造影。另外,血管内超声能提供血管内壁形态的准确资料,如血管壁结构、血管内膜增厚及钙化程度、管腔内径等,和冠脉造影结合起来应用,对手术或介入治疗方式有非常重要的指导意义。,冠状动脉损害,二维超声心动图(2DE)是诊断和随访CAA的主要工具，其可靠性和诊断价值一直评价甚高，对近段冠状动脉的CAA而言其敏感性达100，特异性9397。Arjuman 等观察316岁小儿，2DE所见左右冠状动脉直径从2mm缓慢增长到5mm，略大于冠状动脉造影所见。国内研究认为，各年龄组小儿冠状动脉直径主动脉内径的0.3倍可认为有冠状动脉扩大。,冠状动脉损害,KD的超声心动图检查可参照下列方案：入院时，第1周末，病程第28天各作一次，如无条件多次检查，则第28天单次检查发现冠状动脉瘤的几率最大。病后2年内，最好能有定期复查。CAA的大小与预后关系极大，一般按Nakano提出的标准划分为： I(小型) II(中型) III(大型) 直径 8mm,冠状动脉损害,冠状动脉瘤多在病后第2周出现，38周发展到最大，半数在1/22年内消散，1/4有所缩小。另一项随访资料表明：直径9mm的CAA最终都发生狭窄；15mm,发生在右冠状动脉者30mm，多数发生狭窄。,治疗,阿司匹林(ASA) :具有抗炎、抗血小板作用,为治疗本病的首选药物。日本学者推荐中等剂量,即口服剂量为3050 mg/ (kgd) ,热退后1030 mg/ (kgd) ,一般持续用药达3 个月。美国心脏病协会(AHA) 提出,大剂量ASA 口服剂量为80100 mg/ (kgd) ,持续服药至病程第14 天,以后35mg/ (kgd) ,至病程68 周。,治疗,退热后和恢复期应使用小剂量阿司比林，因为此时阿司比林治疗的目的变成了抗血栓或对抗血小板激活。阿司比林通过抑制环氧化酶发挥作用，小剂量阿司比林足以阻断TXA2在血小板上的生物合成( TXA2是强大的血小板聚集的激活物 )，而又不致于显著地干扰血管内膜的PGI2的合成( PGI2是强大的抗血小板聚集的物质 )，大剂量阿司比林则使两者的合成均被阻断。,治疗,大剂量静脉丙种球蛋白：1984年起多中心随机对照试验证明与阿司比林联合应用，疗效十分肯定，迅速退热，炎症反应指标恢复加速。用此方案治疗近期冠状动脉瘤发生率仅 8，远期降至 2，远好于单用阿司比林的对照组(分别为23%和11%)，而且已有资料说明IVIG治疗后即使发生CAL，在1-2年内消散的也更多。,治疗,IVIG治疗的机理可能的解释包括： 丙种球蛋白使单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体饱和,阻断免疫激活过程; 中和可能存在的病原和致病物质; 通过负反馈调节抑制抗体生成； 使抗独特型(idiotype)抗体修复(对抗原的特异抗体产生达到一定量时，引起抗Ig分子独特性的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答对稳定平衡)； 抑制血小板源生长因子(PDGF)受体途径的激活。,治疗,IVIG已成为严重KD病例的首选治疗，美国心脏协会建议所有KD病例使用IVIG。但本品价格昂贵，作为生物制品理论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能，并要求在起病710日使用才有肯定疗效。最近有资料提示5天使用 IVIG可能是部分病例耐药的原因。,治疗,IVIG应在起病10日内给予，一般而言若已出现蜕皮、热退已数日的病人不再使用IVIG，因为IVIG不可能预防其CAL的发生。但是，如果10天后仍持续发热，IVIG仍然应当考虑，因为发热本身是CAL的危险因素。新近的美国心脏学会建议指出10天后仍有临床或实验室炎症证据者（SR,CRP）应使用IVIG。,治疗,IVIG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者。目前多采用原田计分法判断: (1) 白细胞数 12 109/ L (2) 血小板数 350 109/ L (3) CRP 强阳性( 40. 0 mg/ L) (4) 红细胞压积 0. 35 (5) 血浆白蛋白 35 g/ L (6) 年龄12 个月 (7) 男性 发病7 d 以内计分,每项为1 分。计分4 分以上者为IVIG 的适应证。,治疗,皮质激素: 1979 年Kato 等单用皮质激素治疗川崎病,结果认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成。90年代后，简瑞祥、Nonaka 等(日本,1990 年) 的研究表明, 泼尼松龙加用ASA 治疗KD 安全、有效,并可减少冠状动脉瘤的发生。由于IVGG价格昂贵,并不能完全有效地预防冠状动脉病变,ASA及泼尼松龙合用治疗KD 值得商榷,尚须开展大规模临床试验和科学研究,以便获得有意义的结论。,治疗：大剂量丙种球蛋白治疗无反应病例的对策,IVIG不反应者是指KD 发病3 9 d 内, 大剂量IVIG治疗KD 后发热( 38 ) 持续48 72 h 和CRP 等检查未改善者。,治疗,判断标准: (1) 发热不退 (2) CRP 不下降 (3) 白细胞数(尤其中性粒细胞) 不下降 (4) 血浆白蛋白降低(尤其 3 g/ dl) (5) 血小板数减少 (6) 血FDP2F/ Ddimer (FDP 是一种纤维蛋白降解产物) 和尿2微球蛋白不下降 (7) 超声心动图(UCG) :冠状动脉壁灰度增强。,治疗,IVIG不反应者的对策: (1) 重复IVIG：重复 1g/kg IVIG (2) 皮质激素治疗 (3) 乌司他丁(蛋白酶抑制药) (4) 抗细胞因子疗法,治疗：皮质激素,适应证以不退热为前提,危险度评分为高危型。 甲基强地松龙冲击疗法( 30mg/kg.d在 23小时内静滴，13日 )， 临床有效后改为泼尼松口服。总疗程不确定。但必须与ASA联用。,治疗,乌司他丁( Uinastatin ) 为蛋白酶抑制剂。有研究指出KD血管炎多形核白细胞激活，释放多形核白细胞-弹性硬蛋白酶(PMN-elastase)，后者可分解血管壁硬蛋白和纤维结合素，导致冠动脉扩张和 CAA形成。Uinastatin和IVIG联用，前者30005000u/kg2次/静注,连用59日。,治疗,抗细胞因子疗法： 血浆置换 5% Albumin置换3日 己酮可可碱(Pentoxifylline) 抑制多种细胞因子(TNF-、IL-1、IL-6等),治疗,冠状动脉旁路移植术( coronary artery bypass rafting ,CABG) 为KD 致缺血性心脏病患者的标准治疗方法,但血管桥的远期通畅率仍存在争议,特别是年幼儿童。近年来,一些学者尝试导管介入疗法治疗KD 所致冠脉病变,获得了满意效果。,治疗：冠状动脉内溶栓术,KD 致冠脉病变的患者可出现心肌梗死(简称心梗) 或心源性猝死,可能是冠脉内血栓性栓塞所致。冠脉内血栓形成与冠脉狭窄密切相关,冠脉狭窄达90 %以上者,狭窄部位血液湍流、停滞、血小板聚集,因而易形成血栓。如及早使血栓溶解、冠脉再通,则可减少心梗面积,改善心功能,降低死亡率。,治疗：冠状动脉内溶栓术,Kato等治疗16 例KD 致冠脉阻塞患儿(多为巨大CAA) , 冠脉内滴注尿激酶( urokinase , UK) 或重组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue2type plsminogen activator , rt2PA) , 经2DE、CAG证实溶栓治疗有效。其他溶栓剂还有组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator , tPA;总量5 万IU/ kg ,缓慢注射, 10 min ) 。,治疗：冠状动脉内溶栓术,目前冠脉内溶栓术治疗KD致冠脉阻塞的病例数尚较少，初步的研究表明疗效较好，其治疗的最佳时间、适应证、疗效机制与成人急性心梗时不同，疗效也不能立即获得，需进一步研究以确定KD患者冠脉内溶栓术的适应证、最佳剂量、疗效及预后等。,治疗：经皮腔内冠状动脉成形术,经皮腔内冠状动脉成形术( percutaneous transluminal coronary angioplasty , PTCA) 是通过球囊充盈使病变的血管壁组织伸展,改变血管的几何形状,血管重塑,从而扩张血管腔。此技术已广泛用于成人冠心病患者。1988 年Echigo 首先报道用PTCA 治疗2 例KD。,治疗：经皮腔内冠状动脉成形术,PTCA 治疗KD 患儿的适应证尚未获得一致认同,目前多主张适用于单条冠脉局限性狭窄达75 %以上，且左心室功能良好，无心梗及缺血性表现者。 PTCA 治疗KD 冠脉病变的机制未明，可能为内膜及中层撕裂。影响疗效的主要因素可能为KD 发病至PTCA 术的间隔期,间隔期越短,成功率越高。,治疗：经皮腔内冠状动脉成形术,Akagi 等总结全日本34 例KD 患者PTCA 治疗结果,术后即刻成功率为74 % ,术后再狭窄率为24 % ,新CAA形成3 例(与充盈压过高有关) ,死亡2 例。起病后6 年内行PTCA 者成功率为100 % ,而起病10 年后行PTCA 者成功率降至60 %。,治疗：定向冠状动脉旋切术,定向冠状动脉旋切术( directional coronary ather-ectomy ，DCA) 为一项新兴技术,系通过高速旋转的旋切导管切除、修整斑块或乳化斑块。与PTCA 相比,具有形成的内腔面光滑、无夹层分离、再狭窄发生率低等优点,对钙化、偏心性狭窄较PTCA更为适用。切除的碎片多数被导管回收,少数被磨成可通过毛细血管床的小颗粒,最后被网状内皮系统清除。,治疗：定向冠状动脉旋切术,Akagi 的资料显示,DCA 治疗4 例KD 致冠脉狭窄患者,成功率为100 % ,急性期治疗极佳,术后患者症状缓解,运动耐量明显改善,但术后新CAA 发生率较高(3 例) ,新CAA 形成可能由于旋切所致内膜撕裂所致,认为此疗法不适于KD 患者。有待于大样本的临床观察以确定其治疗价值。,治疗：经皮腔内冠状动脉旋磨术,KD 起病后数年,CAA 及冠脉狭窄处内膜显著增厚,血管壁多发性钙化,血管顺应性降低,PTCA 疗效受限。经皮腔内冠状动脉旋磨术 ( percutaneous transluminal coronary rotational ablation , PTCRA) 粉碎狭窄冠脉的钙化性斑块,成功率较高,急性期疗效极佳,且对冠脉壁不产生高张,不会形成新CAA ,可能是KD 冠脉病变最适宜的介入疗法。,治疗：经皮腔内冠状动脉旋磨术,此项技术的局限性在于送入旋磨钻头(直径1. 752. 5 mm) 要较大的动脉鞘管(910 F) ,因而不能用于年幼儿童。,治疗：冠状动脉内支架术,PTCA 治疗KD 冠脉狭窄的疗效有限,部分患者不适宜PTCA 或PTCA 时危险性较大,术后冠脉再狭窄或闭塞,形成新CA