【医学课件大全】肿瘤免疫(73p)

第二十二章 肿瘤免疫,掌握 肿瘤抗原的概念分类及意义 肿瘤的免疫逃逸机制 熟悉 机体抗肿瘤免疫效应机制 了解 肿瘤免疫诊断免疫治疗及预防,全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡。 中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。癌症已分别成为城市和农村第一和第三位的死亡原因。,免疫监视的证据,淋巴细胞在肿瘤组织的浸润,细胞恶变导致细胞特征的改变肿瘤抗原 免疫与肿瘤发生发展和转归的相互关系 免疫对肿瘤的免疫应答 肿瘤逃逸免疫应答的机制 利用肿瘤抗原来诊断和治疗,肿瘤免疫学,第一节 肿瘤抗原,肿瘤抗原（tumor antigens）：细胞在癌变的过程中出现的新抗原及过度表达物质的总称。,根据肿瘤抗原特异性分类 肿瘤特异性抗原（TSA） 肿瘤相关抗原（TAA）,肿瘤抗原的分类和特点,根据肿瘤诱发和发生情况分类 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发性肿瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原：甲胎球蛋白(AFP)、 癌胚抗原(CEA)、CT (肿瘤睾丸抗原),化学致癌剂诱导的抗原,病毒诱导的抗原,非特异性免疫 特异性免疫 体液免疫 次要 细胞免疫 主要 免疫应答的强度不仅仅取决于肿瘤的免疫原性强弱，与宿主的免疫功能等有关。,第二节 机体对肿瘤抗原的免疫应答,一、细胞免疫应答,效应T细胞的抗肿瘤作用 CD4+Th细胞 、 CD8+T细胞,CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答,脱落的肿瘤抗原,APC摄取、处理、提呈抗原 + Th1细胞,活化信号1,TCR/肽-MHC-II, CD4-MHC II,Th细胞活化增殖分化成Th1细胞,活化信号2,B7/CD28 协同刺激分子,分泌细胞因子,活化巨噬细胞,静止巨噬细胞,分泌炎性因子,单个核细胞浸润为主的炎症反应,活化APC释放 细胞因子,趋化、激活淋巴细胞,直接作用于肿瘤细胞,CD8+TC细胞介导的细胞免疫应答,可溶性肿瘤或肿瘤抗原 APC摄取处理提呈,CTLpTCR识别抗原肽- MHC-I类分子复合物,APC/CTL粘附分子作用,CD4+Th细胞活化,CTLp活化增殖分化为效应CTL,脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶,FasL/Fas,靶细胞死亡,活化信号,活化信号,2,1,分泌细胞因子,+ 靶细胞,或促进APC表达共刺激分子,二、体液免疫应答,补体激活 ADCC 调理作用 封闭作用 抗体的干扰作用,三、非特异性免疫应答,NK 细胞的抗肿瘤作用 T细胞的抗肿瘤作用 巨噬细胞的抗肿瘤作用,第三节 肿瘤的免疫逃逸机制,与肿瘤细胞有关的因素 抗原缺失和调变 缺乏MHC I分子 肿瘤细胞导致的免疫抑制 缺乏协同刺激分子 可溶性抗原封闭抗体 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞抗凋亡 与宿主免疫系统有关的因素,抗原缺失和调变,缺乏MHC I分子,肿瘤分泌免疫抑制分子,缺乏协同刺激分子,可溶性抗原封闭抗体,一、肿瘤的免疫诊断,检测肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物有助于诊断和预后判断。,第四节 肿瘤免疫诊断和治疗,甲胎球蛋白（AFP）,正常浓度: 1000 肝细胞癌,癌胚抗原（CEA）,辅助诊断：有症状的病人，高于正常5-10 倍（正常值10ng/ml） 分期和预后 监测治疗效果 检测肿瘤复发,单克隆抗体可作为诊断的工具,主动免疫治疗 被动免疫治疗 非特异性免疫治疗,二、肿瘤的免疫治疗,主动免疫治疗,减毒或灭活的瘤苗 抗独特型瘤苗 分子瘤苗,被动免疫治疗,各种类型的抗体 免疫效应细胞 CIK TIL 肿瘤特异性CTL 活化的单核-巨噬细胞,非特异性免疫治疗,免疫调节剂 CK,激活巨噬细胞和NK细胞,IFN-, IFN-, IFN-, IL-2, TNF- ,细胞因子,产生干扰素,吡喃,合成分子,激活巨噬细胞和 NK 细胞,卡介苗, 短小棒状杆菌,胞壁酰二肽,细菌产品,细胞因子用于免疫治疗,思 考 题 通过哪些手段可以解除肿瘤细胞对免疫功能的逃逸？,第二十三章 移植免疫,掌握 同种异基因移植排斥反应的本质，类型及效应机制，防治措施 熟悉 同种异型抗原的直接识别与间接识别的区别 了解 与移植免疫学相关的其他领域,公元4世纪,罗马教堂,概 述,移植是用手术或其他方法将细胞、组织或器官从原部位移植到自体或异体的一定部位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与功能。 移植物(graft) 供者(donor) 受者(recipient),移植类型,1.自体移植(autograft) 2.同种同基因移植（syngraft） 3.同种异基因移植（allograft） 4.异种移植（xenograft）,移植的类型,本质T细胞介导的、针对移植抗原的免疫应答,第一节 同种异型排斥反应的识别机制,一、同种异型排斥反应的特点,1. 同种异型排斥反应的应答特点 识别“自己”与“非己” 记忆性 特异性 可经淋巴细胞转移,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,2. 同种异型排斥反应的靶抗原,1.主要组织相容性抗原（MHC分子） 人-HLA 鼠-H-2 2.次要组织相容性抗原,MHC与移植排斥反应,存活率,3. 排斥反应的免疫学基础,CD4+ T细胞介导的迟发性超敏反应 CD8+ T细胞直接杀伤内皮细胞和实质细胞 抗体激活补体损伤血管,二、T 细胞对移植抗原的识别,直接识别：受者T细胞识别移植物APC表面上的完整同种异型MHC分子。 间接识别：受者T细胞识别经过受者APC加工处理的来源于供者MHC分子的多肽。,TCR对同种异型MHC分子的直接识别,CTL,CTL,Th,受者T细胞,供者细胞,交叉识别,机制 受者自身MHC分子和外来抗原肽所形成的表位与供者的同种异型MHC分子和外来抗原肽所形成的表位具有相似性。 受者体内有1%-10%的T细胞能识别同种异型MHC抗原，故同种异基因移植排斥反应非常强烈。,受者APC,移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬,抗原处理与呈递,受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽,CTL,Th,CTL,受者 T 细胞,TCR对同种异型MHC分子的间接识别,Figure 8 同种异基因移植物损伤机制,第二节 同种异型排斥反应的类型及其效应机制,宿主抗移植物反应（HVGR）：受者对供体移植物产生的排斥反应。 移植物抗宿主反应（GVHR）：移植物中的淋巴细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤。,一、宿主抗移植物排斥反应的类型,1 超急性排斥反应 2 急性排斥反应 3 慢性排斥反应,超急性排斥反应,移植术后数分钟至数小时内 机制 受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致出血、水肿和血管内凝血。 预存抗体来自：1）供受者之间ABO 血型不合 2）受者反复多次输血、妊娠或既往曾作过某种移植。,急性排斥反应,移植术后数天至两周左右 机制 细胞性排斥：CD8+CTL的细胞毒作用；CD4+T细胞和巨噬细胞导致间质细胞损害。 体液性排斥：抗体（MHC分子抗体和内皮细胞表面分子抗体）结合抗原，激活补体，导致急性血管炎,慢性排斥反应,手术后数月甚至数年内出现 机制 急性排斥所致细胞坏死的延续和结果；炎症性CD4+T细胞/巨噬细胞介导的慢性炎症；抗体或效应细胞介导的反复多次的内皮细胞损害，致血管壁增厚和间质纤维化,移植物排斥的不同模式,类型,病因,超急性 急性 慢性,数月至数年,慢性炎症、抗体或效应细胞介导的反复损伤,术后数分钟至几小时,数天至数周,受者体内事先存在的天然抗体,活化的T淋巴细胞,二、移植物抗宿主反应（GVHD）,发病机制 移植物中的同种异型反应性T细胞被宿主的同种异型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应细胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对宿主组织器官发动免疫攻击，导致GVHD。 病理特点 皮肤、肝脏、肠道上皮坏死，严重者可致命,急性移植物抗宿主反应手掌红斑,慢性移植物抗宿主反应早期广泛的融合性苔藓样丘疹和膝部中毒性上皮坏死外观,发病条件,宿主与移植物之间的组织相容性不同 移植物中含有足量免疫活性细胞 宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损,第三节 同种异型移植排斥反应的防治,一、 选择合适的供者 1）ABO血型必须符合 2）HLA 配型：HLA-DR，HLA-A，HLA-B,1.药物：CsA、Fk506 机制：阻断T细胞活化过程中IL-2的转录 2.单克隆抗体：抗CD3单抗 1)活化补体溶解T细胞 2)通过结合T细胞易于被巨噬细胞吞噬 3)促进T细胞内吞清除CD3分子 3.血液净化 ：去除已存在的抗体 4.抗炎药,二、免疫抑制药物,三、诱导特异性免疫耐受,1. 给供者输入合成多肽或供者可溶性MHC分子 2阻断协同刺激信号:输入