单药泰索帝治疗PS≥2晚期乳腺癌患者的疗效和安全性.doc

单药泰索帝治疗PS2晚期乳腺癌患者的疗效和安全性 作者：刘芳，冯胜强，徐一石，杨清明，彭朝津 【摘要】 目的： 分析PS2晚期乳腺癌患者单药泰索帝治疗的疗效与安全性. 方法： 33例PS2晚期乳腺癌患者,均可评价疗效. 11例患者接受每3周方案，中位剂量为75 (70.786.1)mg/m2；22例患者接受每周方案,中位剂量为25( 20.428.7)mg/m2. 结果： 总有效率为27.3%, CR 0例,PR 9例,SD 18例,PD 6例，SD达6 mo 2例（均为每周方案患者），临床获益率33.3%. 每周方案及每三周方案有效率分别为22.7%和36.4%，3例患者死亡. 中位TTP时间为3.5（17）mo. KPS基线时均值62.110.8，化疗后均值为69.413.9,两组比较有统计学差异(P=0.002),其中51.5%(17/33)的患者KPS评分增加，39.4%的患者体质量增加. 53.7的化疗周期出现度粒细胞减低. 其中每3周方案中87.5%的周期出现度粒细胞减低，毒性大；而每周方案仅39.5周期度粒细胞毒性，耐受性较好,两组比较有统计学差异（P=0.002）. 结论： 单药泰索帝治疗PS2晚期乳腺癌有一定疗效，每周方案更易耐受. 【关键词】 乳腺肿瘤；PS2； 泰索帝 ；治疗结果；药物安全性 0引言 泰索帝广泛用于晚期乳腺癌的治疗中，单药治疗有效率为33%68%1，在老年乳腺癌患者中也已证实安全、有效2，但对于一般评分状态（PS）差的晚期乳癌患者的临床治疗资料，文献报告较少. 本研究对解放军总医院第一附属医院1998/2006应用单药泰索帝治疗PS2的晚期乳腺癌患者的疗效及安全性进行了分析. 1对象和方法 1.1对象1998/2006解放军总医院第一附属医院病理学证实女性乳腺癌患者33例，其中浸润性癌26例，早期浸润性癌4例，非浸润性癌3例，年龄3876岁. 所有入组患者PS2，KPS基线时均值62.110.8，均具有可测量转移病灶及可评估病灶，既往曾多次应用化疗和内分泌治疗，接受此次化疗前1 mo内未接受任何治疗，无同期发生的其他器官的恶性肿瘤，均有完整的临床资料. 9例患者存在共病状态(伴有冠心病、高血压、糖尿病及胆囊炎等病史，药物控制后，病情平稳，均可进行化疗). 1.2方法 1.2.1用药方案泰索帝（赛诺菲安万特公司）单药应用. 22例患者应用每周方案，连用3 wk休息1 wk，或连用6 wk休息2 wk，剂量范围4060 mg，相当于中位剂量为25(20.428.7)mg/m2，共化疗72周期；11例为3 wk方案,剂量范围120160 mg/3 wk，相当于中位剂量为75(70.786.1)mg/m2，共化疗36个周期. 常规应用预防抗过敏措施. 1.2.2疗效评价评价标准按RECIST标准进行评价. CR：所有目标病灶消失； PR：以基线总和LD为参照，目标病灶LD之和至少缩小30%； PD：治疗开始后达到的最小总和LD为参照，目标病灶的LD之和增大至少20%，或出现 1个或多个新病灶；SD：目标病灶的LD之和未充分缩小达到PR，或以治疗开始后达到的最小总和LD为参照，未增大达到PD. 临床获益：CR, PR和SD6 mo之和. 总有效率以CR+PR计算. 每2周期对目标病灶进行评估. 一般行为状况评价：卡氏评分（KPS）提高10分，至少持续4 wk为改善；增加或减少不足10分者为稳定；减少10分为降低；体质量增多2 kg为改善，减少2 kg为降低，增加或减少不足2 kg为稳定. 毒性反应按抗癌药毒副反应的分度标准（WHO标准）进行评估. 统计学处理： 应用SPSS.11.0软件进行统计,率的比较用Fisher精确检验，化疗前后比较用配对t检验，P<0.05认为差异有统计学意义. 2结果 2.1疗效全组33例患者，均可评价疗效. 3例患者化疗3周期后死亡（2例患者因肿瘤进展死亡，1例患者疗效评价为SD，但因粒细胞极度缺乏，发生感染中毒性休克死亡）. 中位TTP时间为3.5（17）mo. 总有效率为27.3%（9/33），其中CR 0例,PR 9例,SD 18例,PD 6例，SD达6 mo以上2例（均为每周方案患者），临床获益率（CR+PR+SD6 mo）33.3%（11/33）. 应用每周方案及每三周方案有效率分别为22.7%和36.4%；既往曾用蒽环类药物及未用过蒽环类药物的患者有效率分别为22.7(5/22),36.4(4/11)；既往应用紫杉类药物,有效率为40.0%(4/10)，未用紫杉类药物为21.7%(5/23)；12个转移病灶的患者有效率为35.7%（5/14），3病灶为31.6%（4/19）；存在共病状态有效率为27.3，不存在共病状态的有效率27.3,均无统计学差异. 2.2一般行为状况评价KPS评分增加17例（51.5），稳定11例（33.3），下降5例（15.2）. KPS基线时均值62.110.8，化疗后均值为69.413.9,化疗前后比较有统计学差异(P=0.002). 2.3不良反应54个化疗周期可记录完整的血液学不良反应，主要为粒细胞下降. 53.7的周期出现度粒细胞减低，16.7周期出现度血红蛋白减少，12.9出现度血小板减低. 表1可见,每3周方案中，87.5%周期出现度粒细胞减少，其中75.0%（12/16）的化疗周期需要粒细胞集落刺激因子支持；每周方案中,仅39.5%的化疗周期出现度粒细胞下降，其中仅21.1%（8/38）的化疗周期需要粒细胞集落刺激因子支持,两种方案比较，粒细胞减低方面有统计学差异（P=0.002）. 而血红蛋白及血小板影响较少，每3周方案分别18.8%和12.5的化疗周期出现度血红蛋白和血小板的下降；每周方案15.8%和13.2% 的化疗周期出现度血红蛋白和血小板的下降. 表1每3周方案与每周方案泰索帝血液学毒性 非血液学毒性主要为神经毒性及胃肠道反应等，但多为, 度. 其中，1例3周方案患者在化疗后出现心悸、胸闷、面色苍白. 15例患者疗后出现指尖麻木， 6例出现胫前水肿. 7例接受每周方案的患者在化疗第2周期后出现指甲改变. 3讨论 大量临床试验证实泰索帝单药治疗晚期乳腺癌疗效显著，但其入组标准多限制在PS0-1. 多数学者认为，一般状况评分较差（PS2或 KPS<70）的患者化疗后容易出现严重的毒副反应，生存期较短. 对于这部分患者，泰索帝单药治疗能否获益，尚无定论. PS评分是唯一反映患者肿瘤相关损害的指标，临床上常通过Karnofsky PS (KSP)评分和东部合作肿瘤学研究小组（ECOG）制订的两个量表评估. 由于肿瘤进展迅速，或多次放化疗后体力较差或者存在其他伴发疾病均导致PS分值增高，化疗耐受力差. Sweeney等3在ECOG E1594研究中对64例PS2非小细胞肺癌的患者进行了研究，尽管与PS=0-1组比较，短生存期及级毒副反应发生率高，但未发现有统计学差异，且5例死亡患者中，3例死于肿瘤进展，证实严重化疗副反应及较短的生存期与疾病进展的相关性更大. 因此，正确评估肿瘤进展原因，合理选择药物，不失时机的化疗，积极治疗共病状态，可能会使患者长期带瘤生存，提高患者生活质量. 本研究对33例PS2的晚期乳腺癌患者应用单药泰索帝进行研究，总有效率27.3，中位TTP时间为3.5（17）mo，较国外期临床试验有效率稍低1. 9例共病状态患者经过积极控制原发病，顺利接受化疗. 3例死亡患者中，2例因肿瘤进展. 化疗后患者KPS评分均值显著提高(P=0.002)，39.4%的患者体质量增加，生活状态明显改善，为下一步治疗奠定了基础. 泰索帝为剂量限制性毒性，主要表现为粒细胞减少. Dieras等4应用单药泰索帝75 mg/m2治疗PS=0-1的晚期乳腺癌患者，约53化疗周期出现度粒细胞减低，1.4化疗周期发生粒细胞性减少性发热. 而Sweeney等3对PS2的非小细胞肺癌患者应用泰索帝等加顺铂分组治疗，与PS=0-1的患者相比，每组均有50的患者出现度毒副反应，但与PS0-1的患者比较并没有统计学差异. 本组PS2的患者中，53.7的周期出现度粒细胞减低，1例患者因度粒细胞减低诱发感染中毒性休克死亡，但大部分患者给予粒细胞集落刺激因子支持治疗，耐受性良好. 而在每周方案中仅有39.5%的化疗周期出现度粒细胞毒性，每3周方案中度粒细胞毒性明显增加（P=0.002)，且近75.0%的患者为保证化疗周期的正常进行需要集落刺激因子的支持. 泰索帝的药代动力学显示,AUC可以估测中性粒细胞计数降低的百分比. 当每周方案泰索帝为40 mg/m2时,中位AUC为2.31；而每3周方案60 mg/m2,中位AUC为3.57. 每周方案的AUC较3周方案明显降低5. 因为本研究采用的两组剂量差距更大, 分别为25 mg/m2及75 mg/m2, AUC差异将也更明显，故两组降低中性粒细胞的差距应更加显著. 因此，单药泰索帝每周方案与三周方案相比，毒性更低、耐受性更好,更适宜一般状态差的患者. 多年以前，临床上一直采用“2 mo未达PR,即使维持SD也要停药”的做法. 而对于晚期肿瘤患者，在迁延漫长的多次解救治疗后，身体虚弱，一般状态评分差，过分争取临床缓解率，常导致过度治疗. 而随着社会的进步，越来越多的医生和患者意识到，只有在保证提高生活质量的基础上，提高缓解率才能作为治疗的最终目标. Robertson等6在一组内分泌药物治疗中，证实了全身解救治疗后病变稳定（SD）超过6 mo的患者，其总生存期与有效（CR+PR）患者相似的结论，由此反映了临床获益评价疗效的合理性，使我们不必再过分追求肿瘤的缩小或消失. 对于一般状态极差（PS2）、ER阳性的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗往往使患者更容易临床获益，而ER阴性患者，选用毒副作用小、易于耐受的单药，采取“边走边看”的治疗原则，同样可以使患者临床获益，延长生存，提高生活质量，减轻痛苦. 本组2例采用每周方案的患者，由于毒副作用较少，易于耐受，虽未达到预期的临床有效率，但病情稳定6月余，生活质量明显提高. 总之，对于PS2的乳腺癌患者，治疗仍需要进一步进行探讨. 单药泰索帝具有低毒、高效及良好的耐受性，而每周方案治疗，也为一般状态差的患者提供了更多的试验性治疗机会.【参考文献】 1 Aihara T, Kim Y, Takatsuka Y, et al. Phase II study of weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancerJ. Ann Oncol, 2002,13(2):286-292.2 Massacesi C, Marcucci F, Boccetti T, et al. Low doseintensity docetaxel in the treatment of pretreated elderly patients with metastatic breast cancerJ. J Exp Clin Cancer Res, 2005,24(1):43-48.3 Sweeney CJ, Zhu J, Sandler AB, et al. Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594: A Phase II trial in patients with metastatic nonsmall cell lung carcinoma J. Cancer, 2001,92(10):2639-2647.4 Dieras V, Chevallier B, Keerbrat P, et al. A multicentre phase II study of docetaxel 75 mgm-2 as firstline chemotherapy for patients with advanced breast cancer: Report of the Clinical Screening Group of the EORTC. European Organization for Research and Treatment of CancerJ. Br J Cancer, 1996,74(4):650-656.5 Baselga J, Tabernero JM. Weekly docetaxel in breast cancer: ap