药物剂型设计与临床用药.ppt

1,药物剂型设计与临床用药,Dosage Form Design and Clinic Use,2,主要内容,药物剂型设计的原则 药物剂型设计的依据 可能引起安全问题的剂型/工艺因素 剂型设计的一般程序 质量源于设计（QbD）:新概念,3,药物剂型设计的原则,四大基本原则 Safety： 血浓/分布改变，ADME/T Efficacy： 血浓/分布改变，PK/PD Controllability： 可控性（透彻理解） （Stability）： 稳定性/有效期 Compliance： 途径/用法用量/大小形状/色/味/价格 根本目的：安全、有效、质量可控、方便,药物剂型设计与临床用药,4,剂型设计的依据,1. 药物生物学性质 吸收的速度和程度： 药物的治疗窗： 消除速度： GI中不稳定性; 体内分布情况等: 毒性或刺激性等:,药物剂型设计与临床用药,5,剂型设计的依据,1.药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响 包括剂型、给药途径、处方、工艺 药物崩解溶出吸收体内靶点疗效 液体制剂固体制剂 水溶液油溶液 溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型 口崩片胶囊剂片剂(速溶普通包衣)SR/CR ivimpo（BA=？可以口服？其它非注射给药？）,药物剂型设计与临床用药,6,剂型设计的依据,药物的生物学分类系统（BCS） 溶出度好，生物膜透过性好： 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差 溶出度差，生物膜透过性差： *体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收,药物剂型设计与临床用药,7,剂型设计的依据,2.药物的理化性质 物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占70% 溶解度： 溶出速率：难溶性/溶出慢，取决于制剂手段 分子量： pKa：未解离型易吸收；,药物剂型设计与临床用药,8,剂型设计的依据,2.药物的理化性质 分配系数：适当的脂溶性有利于吸收 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型） 挥发性： 微囊化/软胶囊/乳剂型等 粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等 熔 点:,药物剂型设计与临床用药,Yalkowsky-Valvani溶解度方程： logSw =0.5 0.01 (MP25)logKo/w 药物熔点(MP)越高，油水分配系数(K )越大，溶解度越小。,9,剂型设计的依据,2.药物的理化性质：稳定性 对胃肠中酸碱环境不稳定： 首过性代谢问题： 化学稳定性： 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性： 配伍问题(复方、辅料)：,药物剂型设计与临床用药,10,剂型设计的依据,3.临床治疗的需要 全身起效/局部起效 急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释/控释） 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低,药物剂型设计与临床用药,11,剂型设计的依据,3.临床治疗的需要：用药的顺应性 一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多 长期用药每日次数不宜太多 长期用药不宜注射 长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药 不包衣以白色为好 药物的外观； 性价比？,药物剂型设计与临床用药,12,剂型设计的依据,4.其它方面：市场因素等 市场需求，市场容量 开发难度，可行性，创新性 开发成本 主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求,药物剂型设计与临床用药,13,剂型设计的依据,剂型的选择 普通制剂-DDS 给药途径-具体剂型 口服给药（占70%以上）： 溶出度较高： 口服吸收好： 口服吸收不太， 长期用药： 用于胃肠道给药： 使用方便、安全、自然：尽可能首选,药物剂型设计与临床用药,14,剂型设计的依据,剂型的选择 注射给药： 水溶性好/同时？ 口服吸收不好： 在胃肠道中不稳定： 急救（抢救）： 重症（如肿瘤）： 速效（如麻醉）： 不能口服的病人： 长效（如微球）： 特殊情况（如植入剂）：,药物剂型设计与临床用药,15,剂型设计的依据,剂型的选择 皮肤/粘膜给药 用于不同的局部： 作用持久而稳定（如贴剂）： 使用方便、安全： 口服给药首过作用强（舌下、直肠等）： 发挥速效作用（如吸入、舌下）： 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）：,药物剂型设计与临床用药,16,药物剂型设计与临床用药,17,剂型设计的问题举例,头孢类抗生素制成注射液或大输液？ 红霉素可制成普通固体制剂？ 某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？ 肝功能调节剂硫普罗宁，有胃刺激性，做成普通片剂？ 喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？ 塞克硝唑口服吸收近100%，做成静脉给药？ 剂量大、味差的药，开发口崩片？ 吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？,药物剂型设计与临床用药,18,可能引起安全问题的剂型因素,辅料的种类（性质）/用量/来源/型号： 药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料） 释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压物质，致孔剂等） 药物的吸收速度与程度（疏水变为亲水辅材料） 透皮吸收（吸收促进剂） 药物的安全性（牛海绵状脑病BSE的动物源辅料，乳糖） 抑菌剂的抑菌效果 制剂的其它特性：可压性，流动性等,药物剂型设计与临床用药,19,可能引起安全问题的剂型因素,其它常见剂型因素 结药途径：局部/口服/全身 剂型的规格，形状，尺寸等：主药/辅料的比例，重量，体积 主药：性状，理化性质，质量标准，产地，储存条件，有效期，生产原料药的溶剂，试剂和中间体及质量标准 包装：包材种类，遮光，防潮功能，容器大小形状，单剂量/多剂量，普通/预填式，安瓿/带塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶/PE瓶/输液袋，干燥剂，封口系统，生产商,药物剂型设计与临床用药,20,可能引起安全问题的工艺因素,制备工艺 灭菌工艺：灭菌方法，条件，步骤，设备，洁净要求， 交叉污染： 制备工艺：制粒方法，干燥方法， 制备设备：类型，型号，操作原理， 生产过程的质控方法,药物剂型设计与临床用药,21,制剂设计的一般程序,Preformulation 1.文献/现状调查 上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、市场、生产成本，等等 临床需求，用药顺应性 检索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS 2.生物学特性测定：BCS？ 对生物膜的通透性（细胞、在体、离体、整体） 在GI中的吸收是否存在部位物异性 在GI中的稳定性，等等,药物剂型设计与临床用药,22,制剂设计的一般程序,2.理化性质的测定 结晶性/显微镜等：结晶、无定形；晶型（针、方、片） 多晶型/熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等 溶解度/平衡溶解度：饱和-过滤-测定 溶出速率/恒定表面法、悬浮法等 分配系数/摇瓶法：水/正辛醇-振摇-分出水相-测定： P=（C-CW）/CW pKa/电位滴定、分光光度法、溶解度法 吸湿性/吸湿曲线、CRH 粉体学/粉体物性测定仪：粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等 稳定性/影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验）,药物剂型设计与临床用药,23,制剂设计的一般程序,4.主药与辅粒与相互作用 一般是针对创新药物 试验方法：HPLC、DSC等 常规试验：药/1种辅料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不同T/光-不同时间-分析 加速试验（高温、高湿）：药/1种辅料一定比例-混合-不同T/RH-不同时间-分析 多种辅粒试验：药/多种辅料-多个处方-（加水20%）-不同T/光-不同时间-分析,药物剂型设计与临床用药,24,试验设计方法,优化设计的方法学 Simplex method Lagrangians method Response surface method Factorial design Central composite design Orthogonal design Uniform design,药物剂型设计与临床用药,25,药物剂型设计的程序,总结：设计程序 根据剂型设计的4大原则 按照剂型设计的主要依据 进行充分的处方前研究 通过科学的试验 确定给药途径、剂型 确定最终的处方、制备工艺,药物剂型设计与临床用药,26,质量源于设计:新概念,GMP cGMP QbD 产品设计 产品生产 产品质量控制 GMP：对药品生产人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料、包材、生产管理、包装、贴签、管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等制定了具体的标准和要求 cGMP：动态/现行GMP,它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证 QbD：产品的质量设计出来的！,药物剂型设计与临床用药,27,质量源于设计:新概念,QbD: Quality by Design 药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化等各个