磺胺类药物及抗菌增效剂.ppt

第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,药物化学教研室 刘玲,简介,磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径 对药物化学的发展起重要的作用,从副作用发现新药,发现了具有磺胺结构的 利尿药 降血糖药,格列齐特,氢氯噻嗪,磺胺嘧啶 sulfadiazine,SD,结构和化学名 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 （4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide）,磺胺类药物的作用机制,PABA和叶酸 -Folic Acid为微生物生长中必要物质 -构成体内叶酸辅酶的基本原料 -PABA是体内合成叶酸的原料,竞争性拮抗,Bell-Roblin学说 磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 由于结构极为相似 分子大小 电荷分布,磺胺类药物的作用机制,磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 干扰了细菌的酶系统对PABA利用,FAH2合成过程和磺胺类作用机理,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取FAH2 微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH2 （利用PABA） 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,代谢拮抗,与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长,抗代谢物的设计,多采用生物电子等排原理（Bioisosterism） 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中,理化性质,1 酸碱性 2 鉴别反应,磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染,磺胺类药物的构效关系,磺胺分类-作用时间,短效磺胺 磺胺异恶唑 中效磺胺 磺胺嘧啶 长效磺胺 磺胺地托辛,甲氧苄氨嘧啶（ Trimethoprim）,5- （3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 5- 3，4，5- trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamine,作用机制,可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 影响辅酶F的形成 从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,作用机制,增效的机制,与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使对细菌的耐药性减少 复方新诺明 （SMZ：TMP=5：1）,增效的机制,选择性,Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍 人和动物的影响很小 毒性较弱,类似物,四