《拉西地平深圳》PPT课件.ppt

亲脂性钙拮抗剂的药理学 特点及临床意义,广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所 陈鲁原,2005年，以DHP-CCB为主体的联合治疗捷报频传,ASCOT研究 CCB+ACEI vs -Blocker CCB联合组致死性和非致死性卒中、总心血管事件和血管重建、全因死亡均显著降低。 FEVER 利尿剂加CCB与对照组相比 脑卒中的发生率降低28 ，冠脉事件降低32%、全因死亡率下降30%、心血管病死亡率下降32%。 HOTCHINA 以CCB为基础，必要时加上ACE抑制剂或受体阻滞剂 血压达标率(舒张压90 mmHg)为86.97%,钙拮抗剂治疗高血压的长处,钙拮抗剂在东方人群中治疗达标率高 治疗单纯收缩期高血压和老年患者有 较好降压疗效 非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用 对嗜酒患者有显著降压作用 适用于合并外周血管病患者 抗动脉粥样硬化作用,提 要,钙拮抗剂的分类 拉西地平的药理学 拉西地平广州地区降压研究,1960年, Verapamil(维拉帕米，异搏定)由Knoll制药公司合成,Prof. Albrecht Flechenstein,1966年, 德国学者Albrecht Flechenstein 首次提出了 “Calcium antagonist(钙拮抗剂)”的概念 此后钙拮抗剂又被称为 Calcium channel blocker(钙通道阻滞剂) 简称CCBs,钙拮抗剂的历史与发展,钙拮抗剂:根据化学性质分类,二氢吡啶类: 硝苯地平 尼群地平 非洛地平 拉西地平 氨氯地平 非二氢吡啶类: 苯烷基胺 维拉帕米 苯噻氮卓 地尔硫卓,二氢吡啶类的化学结构,N H,C2H5OOC,CH3,CH3,COOC2H5,COOC(CH3)3,CH3OOC,COOC2H5,CI,N H,CH3,CH2 OCH2CH2NH2,N H,CH3OOC,CH3,COOCH3,CH3,NO2,拉西地平,氨氯地平,硝苯地平,basic amino group,charged at physiologic pH,钙拮抗剂的新分类,根据化学性质将化合物分为几个大的亚类 二氢吡啶类 （动脉心脏） 苯二氮卓类 （动脉=心脏） 苯基烷氨类苯并咪唑类：米贝地尔（通道） （动脉心脏） 根据药代动力学及药效学特性的不同，每个亚类又分为：第一代，第二代，第三代,钙拮抗剂的分类,决定第一，二，三代CCB的药物治疗特性,根据药代动力学及药效学特性的不同，每个亚类又分为：第一代，第二代，第三代 化学结构和组织选择性 给药次数作用时间 降压的起效速率 药物反应的可预测性 不良反应的发生及严重性 近几年来，数个国家很快按这种方式上市CCB,第一代CCB的特点,起效快，作用时间短 加重负性传导和负性肌力作用（非DHP类） 副反应明显 Nifedinpine: 头痛，面红，心悸，踝肿 Verapamil : AVB，便秘 治疗依从性差,DHP钙拮抗剂长效制剂的进展,类型 缓释剂型 控释剂型 长作用药物,药物特点 受缓释技术所限制 受缓释技术所限制 药物半衰期长 膜介导作用 （membrane-mediated action),代表药物 硝苯地平缓释片， 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平 拉西地平,药物释放的类型,k,Di,Do,缓释制剂与控释制剂,缓释制剂sustained-release preparations系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。 控释制剂controlled release preparations系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。,药物核心,微囊,片剂,缓释片: 多单元微囊系统,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,释放前,吸水膨胀的推动层,释放过程中,激光打孔,半透膜,药物核心,拜新同激光打孔控释渗透泵技术,血浆浓度（ng/ml）,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后时间(小时),零级释放与一级释放：血药浓度和概念,一级释放,零级释放,药物在一定时间内以一定质量释放， 单位时间释放量恒定,药物在一定时间内以一定比例释放， 单位时间释放量随药物服用时间递减,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后时间(小时),血浆浓度（ng/ml）,常规制剂、缓释制剂与控释制剂的血浓-时间曲线,血药浓度,零级控释制剂,缓释制剂,常规制剂,第二代CCB的特点,二代 a类是第一代CCB的各种新剂型,具有改进的药效学或药动学性能 第二代CCB的不足： 抗高血压作用在24小时内有波动 活性突然减低引起药效突然减小 对交感神经系统的激活 生物利用度问题（ER剂型的总的药物释放并非100%）,第三代钙拮抗剂特点,真正长作用的钙拮抗剂 氨氯地平 t1/2长达4050 h 拉西地平药效 t1/2 清除 t1/2 （高亲脂性，长贮存于膜脂质层） 无血压突降所致交感神经激活 可安全用于伴有心衰的病人 氨氯地平：PRAISE（NEJM 1996） 拉西地平：短期应用的血液动力学数据,拉西地平的药理学特性,拉西地平膜动力学 拉西地平的药效学,药代动力学,肝脏广泛首过代谢，生物利用度为2%-9% 95%药物与蛋白结合 主要通过胆道从粪便排出,肾病患者无需修改剂量。 血浆清除率为1.1L/kg，稳态时终末T1/2为12-15小时 本品为高度脂溶性，在脂质沉积并在清除阶段不断释放到结合部位。这一特点使本品明显不同于其它钙拮抗药.,不同DHP与平滑肌细胞膜的结合系数,拉西地平 340,000 30,000 氨氯地平 21,300 1,200 尼群地平 10,100 500 依拉地平 5,800 400 尼莫地平 5,300 400 数值为均数 SEM,Herbette, 1994,Kp(mem),拉西地平在细胞膜脂质层中的定位 (X-衍射定位),2.00,1.00,0.00,-1.00,-2.00,-2.7 -1.8 -0.9 0.00 0.9 1.8 2.7,拉西地平 的位置,尼群地平 的位置 1.4nm,0.7nm,距膜中心的距离 (nm),高 低,拉西地平浓度,相对电子密度,Herbette et al, 1993,入膜深、结合牢,入膜速率 t1/2 = 30 min t1/2 30 sec 出膜速率 t1/2 = 53 min t1/2 = 5 min,药物 拉西地平 其他DHPs,拉西地平在膜中分布平衡缓慢,脂溶性 vs 亲脂性,拉西地平与细胞膜和钙通道的相互作用,高亲脂性,细胞外,拉西地平 Ca2+,细胞内,解离速度慢,在脂质双层中蓄积,作用持续时间长,氨氯地平 细胞膜结合系数较低,拉西地平 细胞膜结合系数较高,长血浆半衰期 长临床半衰期,组织相控制的 长临床半衰期,都是第三代CCB:血浆动力学与膜动力学的比较,乐息平的作用模式: Membrane Approach,传统的DHP类钙通道阻滞剂,乐息平,肾功能障碍对拉西地平的体内过程无明显影响,拉西地平的药理学特性,拉西地平膜动力学 拉西地平的药效学 拉西地平广州地区降压研究,拉西地平, 氨氯地平和硝苯地平引起兔基底动脉松弛作用,Gaviraghi & Trist, 1995,K+ 60mM,拉西地平 1nM,K+ 60mM,清洗60分钟,K+ 60mM,氨氯地平 10nM,K+ 60mM,清洗 60分钟,硝苯地平 10nM,K+ 60mM,K+ 60mM,清洗30分钟,1min,1min,1min,1g,1g,1g,拉西地平对24小时动态血压和心率的作用,拉西地平,安慰剂,SBP (mmHg),MAP (mmHg),HR (bpm),DBP (mmHg),7 12 18 0 6,7 12 18 0 6,100,200,180,160,140,120,140,120,100,80,60,120,100,80,120,100,80,Zito et al, 1991,小时,小时,推荐剂量拉西地平降压效应的 T:P比值 80%,血压峰值,收缩压 (mmHg),舒张压 (mmHg),55% 84% 99%,0 -5 -10 -15 -20 -25,安慰剂 1mg 2mg 4mg,63% 79% 89%,0 -5 -10 -15 -20 -25,Meredith, 1997,降压效果的比较,4mg/day,10mg/day,DBP90mmHg, L 73% vs A 48%,Lombardo D, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1994,拉西地平长期治疗期间左心室质量（LVM） 和左心室质量指数（LVMI）的变化,Lopriore, 1991,LVM (g),*,* 与氢氯噻嗪相比p 0.05,20,LVMI (g/m2),67,3,44,*,氢氯噻嗪(25 mg 每日1次),拉西地平 (4 mg每日1次),拉西地平在心衰处理中的作用：初步经验 Vries RJM，et al J Cardiol Pharmcol 1995,随机、双盲、安慰剂平行对照 已服用 ACEIs、Digoxin、利尿剂入选 Lacidiping 4 mg，Qd；Placebo 1#，Qd，疗程8周,拉西地平在心衰中的作用：神经激素变化,HT病人不同DHP治疗24周,血浆去甲肾上腺素水平,心率,平均血压,拉西地平在降压作用 相当时，较少引起 交感激活、心动过速,Fogari R, et al. J Hypertens 2000; 18: 18711875.,钙拮抗剂的选择,第二代CCB 第三代CCB 高血压 希望一天一次给药 真正的长效药物 心力衰竭 DHP有争议 临床研究已证明安全性 NDHP不主张 左室肥大 诱导消退，DHP与 与第二代类似 NDHP孰优无定论 稳定冠心病 无利用数据 有益(COMLOT,ACTION) 糖尿病 中性作用，有认为 有益， NDHP更好 外周As 急性降压可致局部缺血 延缓As发生,CCB的非降压作用,CCB改善血管内皮功能： 增强内皮舒张作用 拮抗内皮收缩作用（干扰ET-1和环氧合酶产生的收缩作用） 第三代CCB突出的抗A s作用 作用持久 氨氯地平带正电荷的分子结构 拉息地平突出的抗氧化作用,小结,亲脂性DHP：入膜深、结合牢 降压起效缓慢：反射效应弱、ADR少 作用持久：一次/日平稳降压 突出的抗氧化活性：与VE相当，与CCB无关,提 要,钙拮抗剂的分类 拉西地平的药理学 拉西地平广州地区降压研究,拉西地平治疗原发性高血压的 疗效及其耐受性,林曙光，陈鲁原，张端伟，董太明 广东省心血管病研究所,背景和目的,拉西地平是一种亲脂性强的新型双氢吡啶类钙拮抗剂，对血管平滑肌具有高度选择性，降压作用稳定而持久 1991 年该药在国外上市 我们于1994 年初，试用拉西地平每日一次治疗高血压，旨在评价该药对轻、中度原发性高血压中国病人的疗效和安全性,入选条件,选自门诊高血压病30-70岁的男、女患者 收缩压( SBP ) 160-200mmHg 和/或舒张压(DBP) 95-115mmHg 不伴有严重靶器官损害,排除条件,继发性、恶性、进行性高血压 肝肾功能不全 需要治疗的高脂血症和糖尿病 6 个月内新发生过心肌梗塞或脑卒中 正在接受阻滞剂治疗的病人 眼底动脉3 或4 级 于前4 周内服用任何新的研究药物以及严重烟酒 嗜好,两组病人的特点比较,给药方法及剂量,研究治疗期中拉西地平组始服拉西地平4mg，每日l 次，2 周后血压下降达显效水平则以原剂量继续治疗4 周，未达显效者则增至6mg ，每日l 次，全疗程6 周 安慰剂组用药方法及时间同治疗组，,试验完成情况,安慰剂组2 例于治疗期第2 组未复查后失访，3 例于治疗期中因DBP 115mmHg 或SBP 200mmHg 退出试验，其余61 例完成全程试验，故可供疗效分析者64 例，列入副反应统计者亦为64例。 拉西地平组l 例于治疗期间失访，2 例因药物副反应不能耐受而退出，完成全程试验的64 例中有4 例在安慰剂洗脱期结束时血压低于入选标准，故可供疗效分析者60 例，列入副反应统计者66 例,拉西地平和安慰剂治疗后血压（mmHg）和心率改变,降压程度,6周治疗后，拉西地平组DBP 和SBP 分别较治疗前平均降低11.3%和13.6%，差异均非常显著（p 0.05 )，其中21.9%的患者（14例) DBP 90mmHg,两组在基线给药2周及6周后收缩压和舒张压比较,剂量与疗效的关系,对照试验中，拉西地平组每日服用4mg 及6mg 至疗程结束分别有27 例和33 例，其中有效者分别26 例和20 例，总有效病例最后剂量平均为4.9mg/天 安慰剂组每日服用l 片和2 片至疗程结束分别有40 例和18 例，有效者依次为10 例和5 例,生活质量的改善,治疗6 周后，拉西地平组在一般健康状况、焦虑、抑郁和涣散四项的得分均有减少，均具有非常显著的统计学差异（P 0.01) 安慰剂组各项得分基本无改变 表明拉西地平治疗后患者的生活质量得到了一定的改善,在基线和治疗期的生活质量比较,拉丁美洲拉西地平高血压研究,评价降血压治疗中的生活质量和每日运动(120人服用拉西地平，128人服用硝苯地平GITS ）， 拉西地平组的8种副作用发生率降低，而硝苯地平组仅有3种副作用（记忆障碍、恶梦和呼吸困难）发生率降低。 拉西地平组患者的生活质量得到显著改善，硝苯地平组没有明显变