传染病学教学资料 隐球菌病病.ppt

新型隐球菌病 (Cryptococcosis neoformans ) （7年制）,广西医科大学 传染病学教研室 苏明华 教授 2016.11.25,苏明华 简介,从事教学工作24年 主任医师（教授），硕士研究生导师 中华医学会肝病学会终末期肝病、药肝学组委员 中华医学会广西感染病学分会常委、秘书 广西艾滋病治疗专家组成员 2002、2008、2012年获我校优秀教师称号 获广西科技进步二等奖、三等奖各1项，广西卫生适宜技术 一等奖、二等奖各1项 参与项目：国家“十一五”重大课题慢性乙肝的优化治疗3项 国内外杂志发表论文50余篇,case,患者，男性，38岁，农民 主诉：头痛1月余 患者1月多前开始出现头痛，开始以前额为主，休息后可缓解，过后又出现，不伴发热，恶心，呕吐等不适。未处理，10多天前头痛较前明显，呈持续性，休息后不能缓解，在当地按“上感”处理无好转，头痛加重，伴呕吐、发热，体温38左右。病后体重无减轻，大小便无异常。 过去史：无特殊 个人史：无特殊 家族史：无特殊,一、 SUMMARIZE-1,新型隐球菌病（cryptococcosis neoformans） 是由新型隐球菌引起的一种深部真菌病，可 累及脑膜、肺、皮肤、骨骼系统和血液等器官 和部位,一、 SUMMARIZE-2,隐球菌病（Cryptococcosis） 是在1894-1896年由Busse 和Buschke首先发现，并以此命名。我国在1948年首例报告。,一、 SUMMARIZE-3,临床特点clinical characteristic,多见于艾滋病等免疫力低下人群 新型隐球菌性脑膜炎为最常见的临床类型 肺新型隐球菌病也较多见,一、 SUMMARIZE-4,临床特点clinical characteristic,CNS cryptococcosis 慢性或亚急性起病，剧烈头痛，脑膜刺激征阳性，脑积液压力明显升高，呈浆液性改变。,lung cryptococcosis 慢性咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛(chest pain)、低热、乏力(fatigue)及体重减轻，少数病例呈急性肺炎表现,二、Etiology-1,隐球菌病属(cryptococcus)包括： 新型隐球菌 （人隐球菌病的主要菌） 浅白隐球菌 罗伦特隐球菌,二、Etiology-2,Characteristic of Cryptococcus ：,外观呈圆形或卵圆形，直径512m， 能保留革兰染色；菌体为宽厚的荚膜所包 裹(主要的毒力因子)，不形成菌丝， 以出芽方式生长。,二、Etiology-2,二、Etiology,图示多核巨细胞内隐球菌，大小不等，细胞壁厚薄不一 ，红染。PAS染色 1000X,隐球菌,隐球菌,组织内的隐球菌,隐球菌,二、Etiology-3,serological type ： 根据其荚膜(capsule)抗原性的不同， 新型隐球菌有A、B、C、D及AD五个血清型。 国内以A型居多，次为B型和D型，未见C型。 A、D、AD为新型变种，B、C为盖特变种,二、Etiology-4,Characteristic of Cryptococcus ：,新型隐球菌在37时葡萄糖蛋白胨琼脂培养 基上生长，新型变种几天可生长，盖特变种生 长慢，非致病性均生长不良或不生长,三、Epidemiology,近几年来，由于广谱抗菌素、器官移 植、免疫抑制剂的广泛应用，以及一 些严重疾病如艾滋病等增多，使隐球菌 病的发生率大大提高。,三、Epidemiology,新型隐球菌存在于土壤、腐烂的水果、鸽粪、健康人的皮肤及动物身体中,鸽子是重要传染源,但主要是A、D型（新型变种），热带 及亚热带的土壤中并无B、C型（盖特变种），其传染源待明确。,传染源source of infection,三、Epidemiology,传播途径 Route of transmission 吸入空气中的孢子（主要途径） 创伤性皮肤接种 消化道传播 （ 未证实动物与人或人与人之间传播）,三、 Epidemiology,人群易感性(Susceptible population) 正常人体一般具有抵抗新型隐球菌病的防御能力 免疫功能异常及慢性病者（糖尿病、肾衰、肝硬化、恶性淋巴瘤、SLE、白血病、器官移植） 长期用广谱抗生素、皮质激素治疗、免疫抑制剂的病人 隐球菌感染已成为AIDS患者死亡的首要原因,三、 Epidemiology,流行病学特征(Epidemiologic feature) 呈世界分布，在非艾滋病患者以青壮年多见。男：女 约3:1，高度散发。无明显的种族和职业发病倾向, Pathogenesis （目前仍未阐明）： Cryptococcus lung （T淋巴）机体的防御功能 中性粒细胞 巨噬细胞 （补体，-INF，TNF,IL-8,IL-12）,Pathogenesis,新型隐球菌（毒力因子）免疫抑制作用 肺部侵袭灶 血 中枢神经系统 (缺乏补体、抗隐球菌因子、炎症细胞、儿茶酚胺),Pathogenesis,病理解剖 central nerve system： 脑膜炎(meningitis)，脑膜增厚，以颅底明显 蛛网膜下腔有大量的新型隐球菌的胶胨样物，脑膜脑组织可粘连，可出现血管内膜炎、形成肉芽肿。,pathology,病理解剖 Lung（自限性感染病灶）： forepart(早期)：白黄色胶胨样病灶 afternoon(晚期)：大小不等的肉芽肿 靠近胸膜，中心可坏死液化形成空洞， 内有隐球菌。,pathology,病理解剖 皮肤： 小丘疹、斑疹、形成溃疡 骨骼： 溶骨性病变，冷脓肿,pathology,Clinical manifestations,Latent period：数周至数年不等 （一） CNS cryptococcosis 新型隐球菌脑膜炎最常见 起病缓慢，有头痛(Headache ),（首发85.3%）呕吐(vomit)， 神智改变(Mental status change) ，可有发热(fever)（早期发 热多不规则，以低一中度发热多见），严重病人可有视力减退甚至 失明，累及脑实质可有淡漠，意识障碍，抽搐或偏瘫，出现病理征。 体检：颈强直(Stiff neck) ，视乳头水肿，克氏征阳性,Clinical manifestations,（一）CNS cryptococcosis 艾滋病患者继发中枢神经系统新型隐球菌病，发热和抽搐比无免疫抑制的患者更常见。,（二）lung cryptococcosis（15%） 轻重差别大： 无症状的自限性感染 急性或亚急性肺炎(pneumonia):（咳嗽cough、 咳痰sputum、 胸闷，发热fever）,Clinical manifestations,（二）lung cryptococcosis 艾滋病患者继发肺新型隐球菌病病程进展快，易发生血行播散，或发展为ARDS（adult respire disconcert syndrome ),Clinical manifestations,（三）其他部位的新型隐球菌病,肺原发病灶引起- -CNS、肾、肾上腺、 甲状腺、心、肝、 脾、肌肉、淋巴结、 唾液腺等,骨骼、关节的肿胀、疼痛，或形成冷脓肿（cold abscess)。,痤疮样皮疹、皮疹可破溃形成溃疡或瘘管,皮肤新型隐球菌病,骨骼、关节新型隐球菌病,播散性或全身性新型隐球菌病,Clinical manifestations,血液: WBC N ，中晚期可贫血、ESR AIDS患者白细胞下降，贫血，CD+4T淋巴细胞下降 脑脊液检查（tests of cerebrospinal fluid ）： 压力明显升高，外观清亮或稍混浊，细胞数40-400106/L,蛋白质轻、中度升高，糖和氯化物降低或正常。,Laboratory Examinations,病原学检查 直接涂片(CSF stains )：脑脊液、痰、皮肤分泌物墨汁染色 培养(CSF culture)或动物接种： 血清学检查： 抗原的滴度与感染的严重性平行 组织病理检查：,Laboratory Examinations,分子生物学检查 PCR 有很高的特异性和敏感性，可用于早期诊断,Laboratory Examinations,影像学检查 X线：肺部有单个或多个结节阴影，或斑点 状肺炎，侵润性肺结核样阴影或形成 空洞。粟粒性肺结核的影像（血行 播散） CTMRI: 肉芽肿、脑室情况。,Laboratory Examinations,lung cryptococcosis -ARDS (adult respire disconcert syndrome ) CNS cryptococcosis - hydrocephalus(脑水肿)、听力、 视力 降低或丧失， 性格改变和痴呆。 胸椎和腰椎的新型隐球菌病-截瘫,Complications,Epidemiology -与鸟、鸽粪的接触史，有否长期用免疫制剂,基础疾病 Clinical manifestations -肺新型隐球菌：咳嗽、咳痰、胸痛 -中枢神经系统新型隐球菌病：头痛(headache)、呕吐(vomit)、脑膜刺激征阳性，严重有意识障碍，抽搐，病理征，皮肤-，骨骼-,Diagnosis,Laboratory Examinations 找到病原体为确诊依据- CNS隐脑的诊断目前主要依赖于脑脊液墨汁涂片和真菌培养,以病原体的检出为确诊依据 肺部感染：痰液查隐球菌 新型隐球菌荚膜多糖抗原检测,Diagnosis,肺隐球菌病 肺结核，肺恶性肿瘤鉴别 CNS cryptococcosis与结核性脑膜炎(tuberculo-meningitis)、脑肿瘤、脑脓肿鉴别 皮肤隐球菌病 粉刺，基底细胞瘤，类肉瘤 骨骼隐球菌病 骨骼、关节结核，骨肿瘤,DIfferent Diagnosis,Different of Tuberculo-meningitis and CNS cryptococcosis,tuberculo-meningitis CNS ryptococcosis 发热 首发症状 、 在39以下，部分患者无发热 多在39以上 半数以上头痛为首发症状 全身中毒症状 明显 不明显 视神经乳头水肿 发生率低 中、重度水肿 脑疝 发生率较低 高 视力和听力 改变较少见 轻者视物模糊、复视，重者失明 CSF 蛋白质多数 多数轻度升高，或正常范围 明显升高 ，氯化 糖降低常见， 钠下降常见 CSF病原体 结核杆菌 隐球菌,流脑 结脑 乙脑 隐脑 病原学 脑膜炎双球菌 结核杆菌 乙脑病毒 新型隐球菌 起病 急性 多呈亚急性 急性 慢性,可呈亚急性 发热 早期出现 较早出现 早期出现 早期不明显 脑神经受累 多由脑水肿、 视神经乳头水 早期多见椎体 视神经病变及乳 脑疝引起，仅 肿少见，外展 系及锥体外系 头水肿多见 发生在爆发型 神经受累多见,脉 受累,重者多有 络膜上见结核结节 呼吸中枢受累 脑脊液细胞数 明显增加 中度增加 中度增加 轻、中度增加 2000106/L 200-500106/L 200-500106/L 200106/L以下 主要细胞 中性粒细胞 淋巴细胞 淋巴细胞 淋巴细胞 糖 明显降低 多在0.2-0.4g/L 基本正常 明显降低 蛋白质 明显增高 明显增高 轻度增高 轻、中度增高 氯化物 降低 降低 基本正常 降低 涂片查菌 脑膜炎双球菌 结核杆菌 无 新型隐球菌,DIfferent Diagnosis,原发性肺隐球菌病及时治疗可完全治愈 艾滋病继发隐脑复发率高，死亡高 非艾滋病隐脑患者以下情况预后不良： 糖尿病、恶性肿瘤、结缔组织病、器官移植、合并神智改变的，感染细菌数多的。,PROGNOSIS,Treatment,（一）非艾滋病患者新型隐球病的治疗： 1、 Treatment of CNS cryptococcosis 抗真菌治疗(Antifungal therapy)： 临床用于隐脑抗真菌治疗的药物主要有3类: 1、多烯类抗生素,包括两性霉素B (amphotericin B )、两性霉素脂质制剂及制霉菌素 2、咪唑类及其衍生物;氟康唑(fluconazole) 、伊 曲康唑 3、丙烯胺类：氟胞嘧啶（5-FC）,目前用二性霉素B和氟胞嘧啶联合为首选 二性霉素B (amphotericin B )（或两性霉素B脂质制剂） 剂量和用法 ： 起初0.5-1mg摇匀、避光滴6-8 h（光热可令其 降解），后视病人反应逐渐增加每日剂量、维持 量为0.5-0.7mg/kg/d，最高不超过1.0mg/kg/d，,Treatment,目前用二性霉素B和氟胞嘧啶联合为首选 二性霉素B（或两性霉素B脂质制剂） 两性霉素B脂质制剂剂量和用法 ： 0.3mg/kg-50mg-100mg-150mg(维持量) 50mg/瓶，,Treatment,目前用二性霉素B和氟胞嘧啶联合为首选 氟胞嘧啶剂量和用法 ： 100-150mg/kg/d 6-8W 单用易产生耐药，一般 不单用。 副作用：皮疹、消化道症状、骨髓抑制、肝损害。,Treatment,目前用二性霉素B和氟胞嘧啶联合为首选 二性霉素B的副作用 (1) 血钾降低(100%):引起肾小管酸中毒,促进血钾的排泄. (2) 血栓性静脉炎:与V内皮细胞直接作用而致. （3）寒战、发热、头痛、全身酸痛、疲乏、呕吐、腹泻: (4) 贫血: （5) 肾毒性： 5g 80%患者发生永久性肾损害，低K血症、氮质血症常见 （6）神经毒性： (7）心脏毒性：,Treatment,目前用二性霉素B和氟胞嘧啶联合为首选 二性霉素B的疗程 疗程总剂量尚无定论。一般认为不少于3g或csf 中隐球菌转阴 后，再用1-2g ，以减少复发的可能性， 效果不佳可予以鞘内用药每次0.1-1.0mg，并加地米松1-2 mg iv慢至15mg。（目前不常用） CSF中隐球菌转阴时间：平均为90天（28270天）,Treatment,目前用二性霉素B和氟胞嘧啶联合为首选 二性霉素B+氟胞嘧啶 6周-二性霉素B10周-,Treatment,氟康唑(fluconazole) ： 成人200-400mg/d 至少6-8W，首剂加倍 或CSF培养阴性后继续用10-12W 副作用： 胃肠道反应、肝功能损害、内分泌和 代谢异常，极少发生皮疹和搔痒等过敏反 应，有发生剥脱性皮炎的报道，亦有引起 PLT减少报道。,Treatment,Treatment,（一）非艾滋病患者新型隐球病的治疗： 2、 lung cryptococcosis 用二性霉素B联合氟胞嘧啶，二性霉素B用1-2g, 氟康唑： 400mg/d 6-12月,Treatment,（一）非艾滋病患者新型隐球病的治疗： 2、 lung cryptococcosis 以下情况不需治疗： 没有肺外感染证据 脑脊液、骨髓、尿和前列腺分泌物找不到新型隐球菌 脑脊液和血清中检测不到隐球菌抗原 肺内病灶较小、稳定、处于消退期,Treatment,（一）非艾滋病患者新型隐球病的治疗： 3、皮肤 二性霉素B /+5-FC 氟康唑 4、骨骼 二性霉素B 清创,Treatment,（二）艾滋病患者新型隐球病的治疗： AIDS (acquire immunodeficiency syndrome)继发新型隐球菌病有高度的难治性，停止治疗复发率达50%。 初步治疗 诱导治疗阶段：二性B 0.7mg/kg/d+氟胞嘧啶 100mg/kg/d 用2周 巩固治疗阶段： 氟康唑400mg/d 8W,Treatment,（二）艾滋病患者新型隐球病的治疗： AIDS继发新型隐球菌病有高度的难治性，停止治疗复发率达50%。 维持治疗 初步治疗后CSF新型隐球菌培养阴性进入维持治疗 氟康唑 200mg/d PO,2010年IDSA(美国感染病学会) 隐球菌病治疗临床实践指南,艾滋病患者新型隐球病的治疗推荐,2010年IDSA(美国感染病学会) 隐球菌病治疗临床实践指南,器官移植受者新型隐球病