硝酸脂在急性冠脉综合症中应用.ppt

硝酸酯类在急性冠脉综合征 中的临床应用,硝酸酯的应用基础 硝酸酯临床应用与临床试验 硝酸酯临床应用的特殊问题,内 容,1867 Lander Brunton (Edinburgh) Lancet July27,1867 1879 William Murrell GTN Lancet Jan128,1879,硝酸盐药理学及临床实践应用历史,18751950 解除心绞痛 19501970 预防心绞痛发作 1970 心力衰竭，急性心肌梗死 1980 抑制血小板凝集 改善血液粘度 心肌缺血性代谢受损的正常化 1987 分子水平作用机制 EDRF=NO , 有机硝酸盐主要作用为通过 细胞内生物转化,硝 酸 酯 剂 量 血 管 效 应 关 系,静脉 (容量血管),动脉 (传导血管),小动脉 (阻力血管),基线,Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985,Nitrate dose,硝酸酯的血管作用,小剂量： 容量血管（静脉）扩张-（LVEDP） 中剂量： 传输动脉扩张-（心外膜下冠状A扩张） 大剂量： 阻力小动脉扩张 - (BP ),硝酸酯类心血管药理,扩张心脏表面冠脉 扩张100m小动脉,侧枝循环再分布 血流重新分布：心肌外膜内膜 解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管 减轻前、后负荷： 室壁张力、氧耗量,临床应用指征 (Editorials: Abrams AJC 64:931 1989),1.心肌缺血综合征 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 冠状动脉痉挛 无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞 2.充血性心力衰竭 血管扩张剂：前负荷 后负荷 3.控制血压 急症高血压 手术期高血压 老年人收缩期高血压,硝酸酯用于心脏病的治疗,降低氧耗量,1.静脉扩张 前负荷 心室壁张力 氧耗量 2.动脉扩张 后负荷 氧耗量,增加供氧,1.冠状动脉扩张 痉挛 病变血管扩张(偏心性) 侧支开放 血流阻力显著(1/d4) 2.静脉回流 LVEDP 心肌灌注压 (pp=ADPLVEDP),硝酸酯究竟是如何起作用的 - EDRF 内皮依赖性血管舒张因子,内皮细胞:产生 NO,血小板,cGMP,血管平滑肌细胞,NO,NOSC,L-arginine,L-NMMA,-,NOSi,NO,sGC,cGMP GTP,舒张,内皮细胞,硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO,硝酸酯和EDRF的作用,平滑肌细胞,内皮细胞,硝酸酯,EDRF内皮依赖性血管舒张因子,NO,EDRF = NO,Guanylate cyclase,cGMP,Ca2+,舒张,激活,硝酸酯药物的细胞作用机制,血管壁特异受体在血管平滑肌内与SH基结合 EDRF(NO)激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸(cGMP)生成 平滑肌钙离子内流血管平滑肌松弛，血管扩张,硝酸酯通过增加NO舒张血管平滑肌,有机硝酸盐,R-O-NO2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,一氧化氮（内源性）,NO,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,巯基R-SH,平滑肌细胞,刺激,内皮细胞,亚硝基硫醇,血管平滑肌细胞,（外源性）,硝酸酯可能的有益作用,扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90,硝酸酯的应用基础 硝酸酯临床应用与临床试验 硝酸酯临床应用的特殊问题,内 容,硝酸酯类药物,硝酸甘油 NG 二硝酸异山梨醇酯 ISDN(消心痛) 5单硝酸异山梨醇酯 5ISMN 亚硝酸异戊酯，戊四醇酯已基本不用 可用于不同途径 5种用药途径 可形成不同制剂 普通，缓释，控释,5种用药途径 中止发作或预防发作,舌 下NG、ISDN 舌下喷雾NG、ISDN 口 服 ISMN、 NG 、 ISDN 静 脉NG、ISDN 皮 肤NG、ISDN,药代动力学特点小结,硝酸甘油 二硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯 起效时间 1-3 min. s.l. 1-5 min.s.l. 10-15 min oral 15-30 min. oral 消除半衰期 t 2-4 min. 30-40 min 4-5 hrs 生物利用度 55% (t.d.s.) 40-60% s.l. 100% oral 20-30% oral 首过代谢 强 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 舌下/静脉 口服/静脉 口服 贴膜,NG生物剂用度极低，一般制剂很少用于口服 ISDN生物剂用度极低，半衰期仅30 ，峰形作 用(头痛) ISMN是ISDN的代谢物结构，无首过代谢， 生物剂用度几乎100，半衰期长 一般制剂 Bid 缓释制剂 QD,口服制剂的特点,口服：ISMN 优于 ISDN ISDN代谢产物：2-ISMN，5-ISMN ISMN VS ISDN 口服后生物利用度 100% 20-40% 肝脏首过代谢 无 必需 半衰期 4-6hr 40min-2hr 作用时间 长 短,ISMN 与 ISDN,硝酸酯静脉制剂,硝酸甘油 二硝酸异山梨酯 5-单硝酸异山梨酯,静脉注射途径特点,药物立即与组织接触并可精确调节剂量 立即可以达到峰值血药浓度 为达到稳定治疗水平需要短期内附加给药 对治疗水平和中毒水平接近的药物静脉给药有优势 进入血管的药物不宜移出,对静脉硝酸酯的临床要求,迅速起效并达到稳态 以便于临床调整剂量 不易引起心动过速 以避免心肌氧耗的增加 不易引起低血压 半衰期较短 方便治疗方案的调整 与其它治疗药物（如肝素）不易发生相互作用,硝酸甘油 在静点24小时内产生耐药性,GTN与ISDN静脉滴注血药浓度比较,5单硝口服给药起效快于静脉,5mg/h 连续4h静滴,有效血药浓度区域,Studies on the pharmacokinetics of three nitrate drugs after different routine administration Juncheng etl.,5-单硝:口服与静脉有相同的生物利用度, 静脉 4mg/h起效落后于一次性口服 10mg,2,4,6,8,10,12,14,16,200,100,50,20,Concentration (ng ml-l),Time (h),Infusion,oral,infusion,T. TAYLOR etal. Biopharmaceutics& Drug Disposition VOL.2,255-263 (1981),结 论,口服宜选用ISMN各种制剂 静脉宜选用ISDN制剂,理想的半衰期（20-30分钟），2小时达到稳态血药浓度 起效迅速，3-5分钟后即刻起效 易于调控剂量，无需采用负荷剂量注射 唯一不含丙二醇等助溶剂的硝酸酯静脉制剂,异舒吉针剂特点,渗透压及助溶剂检测,异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较,A：丙二醇 B：异舒吉 C：国产二硝酸异山梨酯注射液 D：国产5单硝异山梨酯注射液,结果 3种硝酸酯注射液的色谱图,静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内,以硝酸甘油为例 硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1 如果硝酸甘油3mg/h iv,连续24小时,进入体内的无水酒精为 3mg245mg/ml=14.4ml,1 中华人民共和国药典 1995,硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制 成供静脉注射用剂型，常需加入一定量丙二醇 作为助溶剂与稳定剂 异舒吉采用先进的专利工艺，在生产过程中无需 使用丙二醇，确保了产品的高质量和高安全性。,丙二醇的作用,丙二醇潜在危害,G Martin在儿科杂志提出液体剂型中的丙二醇具 潜在毒性问题； 1978年K Arulananthan报导了丙二醇的中枢毒性 1985-1988年间Demey及其合作者报导静脉滴注含 有丙二醇的硝酸甘油制剂： 可引起高渗不良反应 溶血 乳酸性酸中毒 中枢神经功能障碍,ISDN 剂量,硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下 为有效作用依据，足量使用 - 血压正常者动脉收缩压降低10mm Hg - 高血压患者动脉收缩压降低30mm Hg - 在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压 90 mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用,摘自 2001年中华心血管病杂志 2001,29(12),静脉硝酸异山梨酯临床应用,不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与 急性心肌梗死急性期 急性左心衰竭，包括肺水肿 急诊介入治疗 冠状动脉旁路移植术的治疗 存活心肌的检测,High-dose nitrate in the immediate management of unstable angina :optimal dosage, route of administration,and therapeutic goals; Cotter G etal(1998): Am J Emerg. Medicine 16,219-224,大剂量ISDN iv 治疗不稳定性心绞痛,试验目的和方法,目的:确定ISDN 在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量 试验设计:,72例 有典型ST段压低的不 稳定性心绞痛病人,A组(n=38) 异舒吉静推 (1mg 每三分钟一次),B组(n=34) 舌下气雾(5mg ISDN 每10分钟一次),连续监测血压,ECG,胸痛分数,下一个ISDN 剂量仅 在合适的情况下才可给予.,剂量调整,ISDN 连续治疗直至 病人疼痛缓解 或 平均动脉压下降5-20% 或 收缩压100mmHg 初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN ,剂 为初始治疗剂量的总和维持,结 果,静脉治疗的病人 舌下治疗的病人 最佳血压 下降 68% 41% 胸痛缓解 97% 56% ST段压低的 57% 27% 改善 控制心肌缺血 7.03.4mg 8.7 3.8mg 最佳剂量,结 论,异舒吉静脉推注对不稳定性心绞痛是安全有效的: 有最佳的血压下降 胸痛缓解 ST 段压低的改善 无低血压危险 对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制 方便及安全操作,对移动急救车亦如此,Cooling Down Unstable Angina by IV ISDN,ISDN iv 高危不稳定性心绞痛,Distante A et al., Eur Heart J 9: (Suppl. A) 155-164; 1988,试验目的,目的：剂量的ISDN静脉给药对高危不稳定心绞痛的作用。 入选标准：口服硝酸酯类药物仍一天至少4次心绞痛事件的高危不稳定心绞痛患者 样本数：15例,剂 量 调 整,初始剂量： 1mg/第一小时 剂量调整： 缺血持续发作，增加剂量0.5mg/h； 缺血发作减少，将剂量调至稍低于有效剂量 如在之后的12小时缺血消失，则再减少剂量 如在剂量减少后缺血发作增加，则再增加剂量到有效剂量。,平均剂量和持续时间,平均剂量：3.5mg/h(1mg-12mg/h) 平均给药持续时间：8.3天（225天）,结 果,随访59个月（296个月），46未再有心绞痛发作,Randomized trial of high-dose isosorbide dinitrate versus high-dose furosemide plus low dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema; Cotter G et al: Lancet 1998；351,389-3933,大剂量ISDN iv 用于急性肺水肿,目的: 研究大剂量ISDN iv+小剂量速尿 v s 小剂量ISDN iv+大剂量速尿 对急性左心衰伴肺水肿病人的治疗作用,ISDN iv 用于急性肺水肿,104例急性肺水肿病人 (速尿40 mg bolus,吗啡,吸氧),A(n=52) 大剂量ISDN+小剂量速尿 异舒吉 静推 3mg /5min,B(n=52) 小剂量ISDN+大剂量速尿 速尿 80mg/15min +ISDN 1mg/h ,increased 1mg/h every 10min,连续检测心率.血压.氧饱和度,试验设计,ISDN iv 用于急性肺水肿,试验设计: 治疗直至 氧饱和度96% 或 平均动脉压下降30% 或 收缩压90mmHg 主要终点:死亡,急性心梗,需要机械通气,ISDN iv 用于急性肺水肿,结 果,104 例患者: 男性 52%; 高血压 49%; 糖尿病40%; 冠脉疾病 65% 机械通气: 7 例在大剂量硝酸酯组 vs. 21例在大剂量速尿组 (13% vs. 40%; p=0.004). 心肌梗死： 9 vs. 19 (17% vs. 37%; p=0.047). 死亡： 1 vs. 3 (p=0.61, NS).,心肌梗死合并急性左衰竭,Haemodynamic advantages of Isosorbide dinitrate over frusemide in acute heart- failure following myocardial infarction Nelson etc. Lancet 1983 pp 730-733,目的和方法,目的 随机对照硝酸异山梨酯和速尿对急性心肌梗死后左心衰的血液动力学对比 方法 组I ：速尿 14例 1mg/kg 组II：异舒吉 14例,剂量调整,初始剂量 50g/kg 剂量调整 每30分钟剂量加倍，直至200g/kg/h 或直至平均动脉压下降10mmHg 维持此剂量 停药后给予口服硝酸酯制剂维持 平均剂量 异舒吉平均累计剂量为13.2mg,58050例 急性心梗 观察终点： 死亡率 事件发生率 1年 Captopril Mononitrate Mg 1月 未能证明 Mononitrate 对预后有影响,ISIS-4 随机、开放（1991）,18995例 急性心梗后 观察终点： 生存率，左室功能 Lisinopril GTN 静脉及贴膜 安慰剂 6 周 随访6月 未能证明GTN对预后有影响,GISSI-3 随机、开放（1992）,硝酸酯长期治疗降低心梗死亡率,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,支持 1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%. GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低,不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计学意义 但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间6周,77000例,评价硝酸酯类药物临床试验的局限性 非双盲研究，影响了对比结果（GISSI-3,ISIS-4) 缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究 用药时间短(4周- 6周) 长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题 M.G. Niemeyer et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000 K.K Teo et al:AHJ 1999,138(3):400.(Editorial),抗心肌缺血治疗硝酸酯,抗心肌缺血治疗硝酸酯,ESC 急性心力衰竭指南 2005年 在ACS导致的急性心衰的治疗中，硝酸 酯优于硝普钠，由于硝普钠会导致冠脉 窃血 ACC/AHA 慢性心力衰竭指南 2005年,硝酸酯的临床应用基础 硝酸酯临床应用与临床试验 硝酸酯临床应用的特殊问题,内 容,硝酸盐使用的特殊问题,Nitrate tolerance Nitrate rebound Nitrate resistance,硝酸盐耐药性机制假说,SH消耗；细胞内胱氨酸释放SH环鸟甘酶NO，但NO氧化SH。不支持：给N半胱氨酸 神经体液：长期血管活性物拮抗 血浆容积扩张：长期容量抵消前负荷降低，但使用利尿剂无效 自由基氧化NO：抗氧化有效 低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体；许多临床支持调高剂量仍然有效,Nitrate rebound,无硝酸盐治疗期间 缺血加重 心绞痛病人发生心肌梗死 心衰症状加重,Nitrate resistance,未使用过硝酸盐，静脉给予硝