其抗结核活性与链霉素相似.ppt

第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents,第二节 抗结核药物(Tuberculostatics),抗结核药物分类 合成抗结核药 抗结核抗生素,一、合成抗结核药物,异烟肼(Isoniazid),4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide),异烟肼的发现,氨硫脲(Thioacetazone),异烟醛缩氨硫脲 (Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone),异烟肼衍生物,异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。 所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid。,异烟腙(Ftivazide ),葡烟腙 (Glyconiazide),丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium Ftivazide),异烟肼作用机理,异烟肼作用机理,异烟肼的代谢,异烟肼的理化性质,异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物,异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等,异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银,异烟肼的合成,盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride,(+)-2,2-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐 (2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol hydrochloride),Ethambutol hydrochloride的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为Ethambutol hydrochloride影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖(arabi- nofuranose and galactose, AG)组成外封的细胞壁，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan，LAM)的构架中，Ethambutol hydrochloride抑制阿拉伯糖基转移酶（Arabinosyl transferase），阿拉伯糖转移酶的作用为催化D-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG（图19-6）, Ethambutol hydrochloride模拟前体- D-阿拉伯呋喃糖基-1-单磷酰基癸异戊二烯醇（-D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenol），导致AG和LAM的合成受阻。Ethambutol hydrochloride的耐药性的机制是由于被embAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达所引起。,乙胺丁醇作用机理,运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200500倍，药用为右旋体。对Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。,其他抗结核药物,对氨基水杨酸类： 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆 菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年 发现对结核杆菌有选择性抑制作用的Sodium Aminosalicylate，曾在临床上 被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和 较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价 值, 已被乙胺丁醇,利福平取代, 目前仅作为 二线抗结核药使用。,其他抗结核药物,当Para-aminosalicylic Acid与另一抗结核药物Isoniazid共服时，能减少Isoniazid乙酰化，这样增加Isoniazid在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将(Para-aminosalicylic Acid与Isoniazid制成复合物。即为帕司烟肼(Pasiniazid)。,Sodium Aminosalicylate,吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰NAD的合成,具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药 物在感染部位被释放；具有一定的亲脂性以 确保穿透结核菌的细胞；具有在作用部位易 水解，而在其他部位作为前体药物不易被水 解的敏感性。 基于Pyrazinamide在pH值5.5或更低时具有 抗结核活性，Pyrazinamide被认为本身可能 为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感 的生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成 为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境 的pH值，使结核杆菌不能生长。,喹诺酮抗结核药物 抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征； C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低。 C-6、C-8位的氟原子取代，C-8位也可为甲氧基取代。 C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。 莫西沙星(Moxifloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)及Ciprofloxacin和Ofloxacin。,乙硫烟胺(Ethionamide)为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。 Ethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺(Prothionamide),两者对结核杆菌都具有较好的活性。Ethionamide的作用机理与Isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶-过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。Ethionamide可与Isoniazid及其衍生物合用，减少其耐药性。,二、抗结核抗生素,抗结核抗生素主要有 氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)及半合成的利福喷丁(Rifapentine)等； 其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。,1. 氨基糖苷类抗生素,Streptomycin作用机理,Streptomycin可抑制蛋白质的合成，但其读错 m-RNA模版和膜损伤也于其抗结核作用共存，Str eptomycin可通过弥散方式跨过结核杆菌的外层， 最终通过电性依赖过程穿透胞质膜。虽然，Stre ptomycin的耐药作用机理被认为是诱使基因密码 读错，但已经发现耐链霉素菌具有两点明显的变化 ；1.S12蛋白在核糖体蛋白43位和88位的赖氨酸被 精氨酸和苏氨酸取代；2 在rRNAde524526区的 GCC碱和在rRNAde504507区的CGG碱的分子 内碱对衍生16SrRNA的伪节(pseudoknot)构象不 稳定。,S12蛋白是保持16rRNA功能的伪节稳定化。已经正实Streptomycin干扰16S蛋白和16SrRNA两者中的之一或两者正常功能。 所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有Streptomycin和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小， 至今还未发现Streptomycin在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。Streptomycin的耐药性与其腺苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷转移酶和磷酸转移酶均可对N-甲基葡萄糖胺部分的3-羟基腺苷化或磷酸化。,对链酶糖部分结构修饰,将醛基还原为羟基得到双氢链霉素(Dihydrostreptomycin)，其抗结核活性与链霉素相似，但耳聋的毒性则非常大。 将醛基氧化为羧基或转换为烯夫碱衍生物，都为失活衍生物， 将链酶糖的甲基氧化为甲烯醇羟基，虽为活性物但与Streptomycin比较无优点可言。 对葡萄糖胺部分的胺甲基进行修饰，无论是去甲基还是用大的烃基取代甲基都降低其活性， 将链酶胍部分的胍基从分子中移去或进行结构修饰都降低抗结核活性。,2. 大环内酰胺类抗生素,大环内酰胺类为由链丝菌(Streptomyces mediterranei)发酵产生的一类抗生素，其中研究较多的为Rifamycin B，O，S，SV和X。 化学结构为27个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质不稳定。,Rifamycins进行结构改造,RifamycinsSV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙，得到其半合成衍生物利福平(Rifampin)，其抗结核活性比Rifamycins高32倍，但其耐药性出现较快。 利福定为Rifampin哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，其的抗菌谱与Rifampin相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。当其用量仅为Rifampin的1/3时，可获得近似于或高于Rifampin的疗效，而且与Rifampin相比口服吸收好，毒性低。Rifapentine为Rifampin哌嗪环上的甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与Rifampin相似，但其抗结核杆菌作用比Rifampin强2-10倍。,（1）作用机制,利福霉素类抗生素能与分支杆菌的依赖(于)DNA的RNA聚合酶 (DNA-dependent RNA polymerase, DDRP)的-亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，阻断RNA合成中的链起始,导致RNA合成的抑制。，利福霉素萘核-键合到DDRP蛋白的芳香氨基酸的芳核上。,（1）作用机制,DDRP是一个含有两个锌原子的金属酶。利福霉 素C-1和C-8上氧原子与酶分子中锌原子螯合， 增加了利福霉素对DDRP的结合力，在利福霉素 分子中的C-21和C-23上的氧和DDRP形成较强 的氢键，也增加了利福霉素对DDRP的结合。这 种结合导致了RNA合成的抑制。细菌对此类抗 生素可迅速产生耐药性， RNA多聚酶-亚单位 rpoB基因发生突变后，利福霉素不能与RNA聚 合酶结合，是产生耐药性的原因。,（2）构效关系,1. 在Rifamycins的1，8，21和23位应存在游离羟基。 2. 这些游离羟基在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用（参见作用机制部分）。 3. Rifamycins的C-21和C-23羟基乙酰化物无活性。 4. 大环上的双键被还原后，其活性降低。,5 .将大环开环也将失去其抗菌活性。双键被还原或大环开环后，利福霉素的构象发生改变，从而影响与DDRP结合，使其活性降低或失去其抗菌活性。 6. 在C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。这与引入取代基后，通透性改变，易于转运透过细菌细胞壁有关。,利福平 Rifampin,理化性质,本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。 Rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa1.7，而哌嗪部分的碱性pKa7.9。Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH46.5范围内。,体内代谢,Rifampin体内主要代谢为C-25的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为Rifampin的18110。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。 Rifampin的另一个代谢物为其水解物3-甲酰基利福霉素 SV。它虽然有抗菌活性，但比Rifampin低。,3. 其它抗结核抗生素,其它抗结核的抗生素为环丝氨酸(Cycloserine)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)。 Cycloserine为从链霉菌(stretomyces orchidaceus)中分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨酸为D-(+)-异构体，它的作用机理为抑制D-丙氨酸消旋酶(D-alanine racemase)和D-